（农药学专业论文）3（2H）哒嗪酮衍生物的设计、合成与生物活性研究.pdf

摘要 随着人们环境保护意识的日渐加强和传统杀虫剂显示出的弊端，昆虫生长调节剂( i n s e c t g r o w t hr e g u l a l o r s ，简称i g r s ) 以其独特的作用机制，良蚶的防治效果，对人类、天敌及环境安全 时备受瞩目，被誉为“理想的环境安全化合物”、“2 1 世纪的农药”和“特异性昆虫调控剂”，在 害虫综合防泳中发挥着越来越重要的作用。 本论文在总结前人研究舍哒唼酮环类似物的基础上，采用活性艇结构连接法。将拟除虫菊酸 部分以及新划碱类杀虫剂的活性基团与哒嗪酮相连接，设计出两类具有全新骨架的化合物( 见下 幽l 和i i ) ；并以二氯代r 烯醛酸为起始原料经5 6 步反应共合成出1 9 个化合物，所有化合物均 通过h n m r 、i r 和元素分析确证。并对它们的光谱性质也进行了分析。本论文还通过反应温度、 溶制剐其他反庸试剂对制备重要中间体5 ( 2 溴乙氧基) 一2 一叔丁基一4 氯一3 ( 2 t ) 一哒嗪酮和5 ( 2 羟基 乙氧基) 一2 敏j 基，4 氯3 ( 2 功一哒嗪酮的影响进行了研究，确定了优化的实验方案。本论文还探讨 了不同杂环与5 取代哒嚷酮反应的活性。 o o 手i 盘二h ：塑沁 【| r l n 7 i j 从 i i x 为s 、n f l 、n c h 】、n g b 。z 为0 初步生测试验结果表明，部分目标化合物在5 0 0 m g l 浓度下对家蝇( m u s e ad o m e s t i c a l i n n a e u s ) 、赤拟谷j ； if t r i b o l i w nc a s t a n e u mh e r b s 0 、棉铃虫f h e l i c o v e r p aa r m i g e r ah u b n e r ) 和东亚 蝗( l o c u s mm i g r a t o r i am a n i l e n s 扫l i n n e ) 的幼虫有一定的杀虫活性，其中化合物y 3 l 、y 3 ，3 、 y 3 1 2 、y 3 1 4 、y 3 1 5 对家蝇2 龄幼虫的生长有明显抑制，具有典型的昆虫生长调节剂的活性， 其死亡率分别为6 5 o 、7 0 o 、7 7 5 、6 2 5 、6 2 。5 纵对照药剂米螨的死亡率为7 2 5 ) 。i i 系 列部分化合物对3 龄蝗蝻有较好的生物活性和抑制蝗蝻蜕皮的作用，如目标化合物y 3 4 、y 3 6 、 y 3 8 、y 3 9 在1 2 0 小时对蝗蝻的死亡率( 生长抑制率) 分别为7 5o ( 9 00 ) 、7 5 o ( 9 5 o ) 、 7 5 o ( 8 0 0 ) 、7 5 0 ( 9 5 o ) ，对照药剂卡死克的1 2 0 小时的蝗蝻死亡率( 生长抑制率) 为 8 5 0 ( 9 00 ) 。 关键词：昆虫生长调节剂，3 ( 2 4 ) 一哒囔酮衍生物，合成，生物活性 儿吲 hc 2 h c c o 芒_州为 r 僦叫卟c 为 ，汀c勾 肿瓤为 a b s t r a c t a l o n g w i t hh u m a n p a y i n g m o r ea t t e n t i o nt oe n v i r o n m e n t s p r o t e c t i o n a n d s h o w i n g t h e d i s a d v a n t a g eo ft h et r a d i t i o n a li n s e c t i c i d e s ，i n s e c tg r o w t hr e g u l a t o r s ( i g r s ) w i t hh i g hp o t e n c y , g o o d s e l e c t i v i t ya n dp l e a s a n ts a f e t y t oe n v i r o n m e n ta n dn o n - t a r g e to r g a n i s m ，a r er e g a r d e da s t h ep e r f e c t c o m p o u n d sf r i e n d l yt oe n v i r o n m e n t t h ei d e a lp e s t i c i d e si n2 1 “c e n t u r y a n d n o v e li n s e c tr e g u l a t o r s b e c a u s eo fp l a y i n ga ni m p o r t a n tr o l eo fi g r si ni n t e g r a t e dp e s tm a n a g e m e n ts y s t e m ，i tb e c o m e s n e c e s s a r yt od e v e l o p n e wi g r st om e e tt h en e e d so f c o n t r o l l i n gp e s t si ns u s t a i n a b l ea g r i c u l t u r e i nt h i st h e s i s ，t w ot y p e so f3 ( 2 ) p y r i d a z i n o n ed e r i v a t e sw e r ed e s i g n e db yt h em e t h o do fl i n k i n g a c t i v es u b s t r u c t u r e so f c h r y s a n t h e m a t e e s t e ro rn o v e ln i c o t i n i c h e t e r o c y c l eg r o u p s w i t h 3 ( 2 h ) - p y r i d a z i n o n e ，n i n e t e e nn e wc o m p o u n d s w e r es y n t h e s i z e di n5 - 6s t e p sw i t ht h es t a r t i n gm a t e r i a l o f2 , 3 d i c h l o r o 一4 一o x o b u t 2 - e n o i ca c i d t h e i rs y n t h e t i cm e t h o d sw e r em a i n l ys t u d i e di n t h i sp a p e r t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y1 h - n m r ，1 ra n de l e m e n t a la n a l y s i s ，a n dt h e i rs p e c t r aw e r ea l s o a n a l y s i z e d t h es y n t h e s i sm e t h o d so f t w op y r i d a z i n o n ei n t e r m e d i a t e s 5 - ( 2 b r o m o e t h o x y ) 2 t e r t - b u t y l - 4 - c h l o r o 一2 h - p y r i d a z i n 一3 一o n e a n d 5 - ( 2 - h y d r o x y e t h o x y ) - 2 - t e r t - b u t y l - 4 一c h l o r o - 2 h - p y r i d a z i n - 3 - o n e w e r ed i s s c u s s e d t h er e a c t i o n a c t i v i t y o fd i f f e r e n t h e t e r o c y c l e s a n d 5 - ( 2 - b r o m o - e t h o x y ) - 4 - c h l o r o - 2 h p y r i d a z i n 一3 一o n ew e r e a l s os t u d i e d o ，- n n 妙。c 。ih ：。丛 r ro n l n i i r = c i 、b r 、c r ，r = t - c 4 h 9 ，p h c h 2 ，p h c o c h 2 y = s 、n c n 、n n 0 2 ，x = s 、n h 、n c h 3 、n c 2 h s z = o ，n = 0 ，1 。 i nt h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a yt e s t ，m o s tc o m p o u n d sh a v eb e e ns h o w e dg r o w t hi n h i b i t i o na g a i n s t h o u s e f l i e s ( m u s e ad o m e s t i c al i n n a e u s ) ，c o t t o nb o l lw o r m ( h e l i c o v e r p aa r m i g e r ah u b n e r ) ，r e df l o u r b e e t l e s ( t r i b o f i u mc a s t a n e u mh e r b s t ) a n da s i a t i cl o c u s t ( l o c u m am i g r a t o r i am a n i t e n s i sl i n n e ) i nt h e c o n c e n t r a t i o no f5 0 0 m g l t h ec o m p o u n d so fy 3 1 ，y 3 3 ，y 3 1 2 ，y 3 - 1 4a n dy 3 - 1 5i n h i b i t e dt h e g r o w t ho fh o u s e f l ys e c o n dl a r v a l ，t h em o r t a l i t yr a t e sw e r e6 5 0 ，7 0o ，7 7 ，5 ，6 2 5 a n d6 2 5 ， r e s p e c t i v e l y t h em o r t a l i t yo ft e b u f e n o z i d ew a s7 2 5 s o m ec o m p o u n d so ft y p e i is h o w e dg o o d b i o l o g i c a la c t i v i t y , i n h i b i t e dg r o w t ho fl o c u s tt h i r dl a r v a l t h em o r t a l i t yr a t e s ( g r o w t hi n h i b i t i o nr a t e s ) o fy 3 _ 4 ，y 3 6 ，y 3 - 8 ，y 3 - 9a n df l u f e n o x u r o nw e r e7 5 0 ( 9 0 0 柳，7 5 0 0 , ( 9 5 o 哟，7 5 0 ( 8 0 0 呦， 7 5 0 ( 9 5 0 ) 8 5 0 ( 9 0 0 ) a f t e r1 2 0h o u l k e y w o r d s ：i n s e c tg r o w t hr e g u l a t o r s ，3 ( 2 h ) 一p y r i d a z i n o n e sd e r i v a t e s ，s y n t h e s i s , b i o l o g i c a la c t i v i t y 独创性声明 弋r 6 59 6n 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过 的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。 研究生签名： 赢勉袭 时间：2 卯乒年多月d 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送 交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学 位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名 导师签名 裔躲 彩 时间：沙驴年f 月如n 时间：竹6 月臼 ：l 臣銮錾厶主鎏占主丝鲨苫 釜= 耋：；耋；螫笙垄 第一章：文献综述 随着人类环境保护意识的日渐加强，人类对赖以生存的环境质量要求也愈来愈高，与之相 应的关下害虫防治的观念也发生r 很大变化由传统的最大限度地杀灭有害生物转向合理地调 控，将害虫危害控制在允许的经济闽值之内。在当前众多的杀虫剂类型中，昆虫生长调节剂 ( i n s e c tg r o w t hr e g u l a t o r s ，简称i g r s ) 以其独特的作用机制，良好的防治效果，对人类、天敌 及环境安全而备受瞩目，被誉为“理想的环境安全化合物”、“2 1 世纪的农药”和“特异性昆虫 调控剂”，在2 1 世纪害虫综合防治中正发挥着重要作用。目前，i g r s 已成为杀虫剂研究中一个 非常活跃的领域。 i g r s 通过干扰昆虫表皮的形成，包括几丁质的形成、蜕皮过程和变态过程，使昆虫不能正 常生妖承】发育，通常导致昆虫幼虫不完全变态或死亡。通常将1 g r s 划分为四类： 1 ) j l 一质合成抑制剂 以苯甲酰脲类为代表还有噻二嗪类和三嗪( 嘧啶) 胺类。 2 ) 蜕皮激素类似物( m h a ) 以罗姆一哈斯公司开发的双酰肼类化合物为代表主要有抑食肼( r h 5 8 4 9 ) 、虫酰肼 ( r h - 5 9 9 2 ) 、r h 一0 3 4 5 和r h 2 4 8 5 。日本n i p p o nk a y a k uc o l t da n ds a n k y oc o ，l i d 也开发出 了环虫酰肼。我国国家南方农药创制中心江苏基地也通过对r h 5 8 4 9 分子结构的修饰，发现了 具有较高活性的新化合物j s l l 8 。 3 ) 保幼激素类似物( j h a ) 早期开发的化舍物有烯虫酯( m e t h o p r e n e ) 、烯虫硫酯( t r i p r e n e ) 、烯虫乙酯( h y d r o p r e n e ) 等，但田间稳定性低，有很强挥发性，用于防治仓储害虫和卫生害虫。现在已开发有良好生物 活+ i 生$ i l 田间稳定性的商品化j h a ，主要有双氧威( f e n o x y c a r b ) ，蚊蝇醚( p y r i p r o x y f e n ) ，以及 由日本日产化学公司开发的3 ( 2 - ) - 哒嗪酮类的哒幼酮( n c 1 7 0 ) 、n c 1 8 4 、n c 1 9 4 和n c 一1 9 6 。 4 ) 其它具有新作用机制的潜在的i g r s 。 1 1 非甾族蜕皮激素类似物概述 作用丁_ 蜕皮激素受体的非甾族双酰肼类蜕皮激素类似物，由于结构简单，作用效果优异， 且对环境安全而十分引人注目。近年来相继有多个品种问世。下面主要对非甾族的酰肼类蜕皮 激素类似物的研究进展作简要评述。 众所周知，昆虫的生长发育是由蜕皮激素和保幼激素共同调控的。应用外源激素或类似物 能干扰昆虫体内的蜕皮激素原有的平衡，最终导致昆虫生长发育异常，提前蜕皮或死亡( “。其 中由2 0 单氧酶催化水解蜕皮激素得到的2 0 e 控制着昆虫生长发育的关键阶段。大量研究证 土雪盔些盔主j 奎土鲨鲨i j ；墨= 耋；墨罄笙誊 明：2 0 e 的靶标由两种蛋白组成，即蜕皮甾酮受体( e c d y s t e r o i dr e c e p t o r , e c r ) 和超螺旋基因 u l t r a s p i r a c l e 产物( u s p ) 绢成，它们均属于类圈醇激素受体超级家族。现在由昆虫体内分离鉴 定的蜕皮激素类似物已多达1 5 种以上，但是天然的蜕皮激素提取困难，其结构复杂，合成成本 高，因此蜕皮激素类似物的研究进展缓慢。2 0 世纪8 0 年代罗姆哈斯公司首先发现双酰肼类化 合物具有昆虫蜕皮激素的功能，1 9 8 3 年发现了第一个非甾族的蜕皮激素类似物一抑食肼 ( r h 5 8 4 9 ) 。抑食肼对部分鳞翅目、鞘翅目和般翅目害虫的幼虫有效。该化合物通过阻止昆虫 进食或过早蜕皮而阻碍其生长繁殖达到杀虫目的，被作物吸收后呈现内吸性，不仅杀虫效果好， 而且用药次数较一般杀虫剂少，该药用于防治水稻鳞翅目和鞘翅目害虫，对人畜及环境安全。 对此类化合物进行了构效关系研究后，获得了虫酰肼( r h 5 9 9 2 ，t e b u f e n o z i d e ) 。虫酰肼是 抑食肼的替代产品，商品名为m i m i c 、c o n f i r m 和r o m d a n 。与抑食肼相比，虫酰肼对鳞 翅目幼虫有更高的毒杀活力，对非鳞翅目例如鞘翅目昆虫安全。虫酰肼可干扰昆虫的正常生长 发育。对环境十分安全，可用于蔬菜、浆果、坚果、森林防护等使用剂量为5 0 2 5 0 9 a i h m 2 。 r h 0 3 4 5 ( h a l o f e n o z i d e ) 也是抑食肼的类似物，其不仅对鳞翅目害虫有活性，而且对其它目害虫 亦有活性，活性谱比抑食胼和虫酰肼均宽，对环境十分安全。虽然r h 一0 3 4 5 对鳞翅目害虫的活 性不如前两者，但对甲虫的活性更高，适于草地防治甲虫的幼虫和鳞翅目害虫。r h - 2 4 8 5 ( m e t h o x y f e n o z i d e ) 是罗姆哈斯公司继虫酰肼、r h 0 3 4 5 之后的义一个新型昆虫生长调节剂， 它具有更好的选择及更高的安全性，其括性优于虫酰肼、r h 0 3 4 5 ，其活性是虫酰肼的3 1 0 倍，并且杀虫谱更j “。 环虫酰胼( c h r o m a f e n o z i d e ) 是由n i p p o nk a y a k u c o l t da n ds a n k y oc o l t d 合作开发的一 种新型双酰肼类杀虫剂。环虫酰肼商品名称为m a t r i c 。经过温室与田间的药效试验结果显示该 化合物对鳞翅目幼虫具有优异的防效主要应用于蔬菜、茶叶、果树、稻田、其它作物及观赏 性植物上，使用剂量为5 2 0 0 9a i h m 2 。环虫酰肼不仅对哺乳动物、鸟类、水生物低毒，而且 对节肢动物类、捕食性蜱螨、蜘蛛、半翅目、鞘翅且、寄生生物安全，对环境和生态没有不良 影响【“。 总之作为非甾族蜕皮激素类似物的双酰肼类化合物，不仅对环境安全，而且是用于有害 生物综合防治的理想药剂之一。 c ，趣黔o c 2 h c h r o m a 忙n o z i d e p 池抒 。：洲 附 e 1 1 1 结构优化研究 罗姆哈斯公司的化学家在合成1 烷基苯酰肼氧化合物( 1 ) 时，首先发现l ，2 - 二酰摹- 1 一烷 基肼具有昆虫蜕皮激素类似地功能口1 。在1 中，a 代表苯基或烷基。 f 1早 a n ，n r l ( 1 ) 1 9 8 3 年罗姆哈斯公司在发现r h 5 8 4 9 对鳞翅目昆虫的幼虫具有类似2 0 一羟基蜕皮激素的作 j j 并能选择性控制鳞翅目害虫的幼虫后，就对二苯酰肼类化合物进行了构效关系的研究，期待 发现活性更高的化台物。随后该公司开发出了虫酰肼、r h - 0 3 4 5 、r h - 2 4 8 5 三个商品化的农药 品种。在罗姆哈斯公司开发二苯酰肼化合物的同时，很多化学工作者也在研究双酰基肼的结构 与杀虫活性的关系，以期发现新的更有开发潜力的化合物。 作者将从不同修饰部位( 见双酰肼的通式2 ) 介绍双酰肼的结构优化研究近况。 o r 2 芝女r 4 r 3 、n 7 c 是t吕 ( 2 ) 11 1 1r 1 和r 2 部分的改造 1 9 9 0 年瑞士c i b a - g e i g y 公司发现了通式( 2 ) 中r 3 和r 4 为芳环，r 1 为叔丁基时，r 2 由氢 替代为烃硫基或亚硫酰基的结构为( 3 ) 的双酰肼化合物。生测结果表明此类化合物不仅对鳞 翅目害虫有效，而且对鞘翅目、双翅目、异翅目、直翅目和同翅目昆虫有效，并且某些化合物 能有效控制螨类。在3 中n 为0 或l ，r 、r 1 都为烃基，a 和b 为取代或未取代的苯环或萘基p 1 。 棚s rr i 1 a c o n n c o - b ( 3 ) 1 9 9 6 年罗姆哈斯公司的专利中表明：通式( 2 ) 中r 2 为氢时，r 1 为c 4 c 6 支链烷基， 尤其是叔丁基或异丙基，杀虫活性最好1 4 1 。 通式中r 3 和r 4 通常为苯环，并且r 1 和r 2 分别为烷基和氢时，对南方粘虫的研究结果表 明：r l 为叔丁基时，化合物的杀虫活性和内吸活性最高。当r 1 的碳链长度增加时，杀虫活性 3 中周农业大学硕j ：学位论文第一章：文献综述 或内吸活性下降；当r 为氰基烷基时，可以保持杀虫活性，但内吸活性消失pj 。通式中当r 1 为叔r 基时，r 2 由氢替换为c n 、s c c l 2 f 、c o o r 时可以得到一些活性较好的化台物，但是 比母体化台物没有明显优势，而且制各步骤长，没有商品化价值9 “。 综上研究表明，通式中r 和r 2 分别为叔丁基和氢时，化合物的杀虫活性和内吸性最好。 从商品化的品种也表明，保持- 叔r 基结构是最佳选择。 在国内的研究中，2 0 0 0 年黄润秋等人的专利中报道了双硫酰肼，即叔丁基肼中的上氢被 s s 取代结构为( 4 ) ，此类化台物适用于控制毁坏植物的、或植物体外寄生昆虫例如鳞翅 口、鞘翅目、异翅目、烈翅目、商翅目以及同翅目类昆虫，尤其是对鳞翅目的粘虫特别有效， 在1 0 m g l 的浓度f 可1 0 0 控制鳞翅目类的幼虫pj 。同年陈卫强和金桂玉报道了通式中r 1 和 r 2 均为氢，r 3 为苯摹或取代苯基和和r 4 为双环磷酸酯基的结构为( 5 ) 的新化台物，生物测定 表明杀虫活性消失但有抑制黄瓜子叶生根的活性【9 1 。2 0 0 1 年杨新玲的专利报道了通式中r 1 和r 2 均为氢。r 3 为苯基或取代苯基和和r 4 为5 取代芳基2 一呋喃基时，结构为( 6 ) ，此类化合 物对蚊幼虫表现出良好活性”。 8 l 8 l 尊电一 i 一豳飞一 i = ： 卜 ( 4 ) 。= k l gr 楚熙洲点增一 ( 5 )( 6 ) 1 1 1 2 苯环的取代基变化 大量研究表明通式( 2 ) 中r 1 和r 2 分别为叔丁基和氢苯环取代基变化会引起化合物杀虫 谱的改变。1 9 9 5 年n i p p o nk a y a s h i k il a i s h a 和s a n k y oc o l t d 发表的专利中，公布了1 7 0 个结 构为( 7 ) 的化合物。其中a 和b 分别为o 、一s 一、( r ) c 承卜、( r ) c ( o r i ) c o 、- c = n o r - 、 ，n r ：n 为0 或1 。环虫酰胼的结构就是属以上专利的范围【“i 。 ( 7 ) r i n i n 一， m o h a m m e d 等人对大量芳酰肼进行了定量构效关系的研究，结果发现对云杉蚜虫( s p r u c e b u d w o r m ，c h o r i s t o n e u r a f u m i f e r a n t 2 ) 的杀虫活性随着苯环取代基的变化而变化，取代基的p 值 4 4 繇 中国农业人学碳土学位论义第一章；文献综述 越高，l 值越小，化合物的生物活性越高i l “。 n a k a g a w a 等人使川了定量构效关系( o s a r ) 研究了苯环取代基位置及取代基性质对杀虫 活性的影响，使用_ 厂水稻二化螟( c h i l os u p p r e s s a l i sw a l k ) 、螟蛾( p y r a l i dm o t h s ) 、贪疽蛾 ( s p o d o p t e r ae x g u a ) 和马铃薯叶甲( c o l o r a d op o t a t ob e e t l e ，l e p t i n o t a r a ad e c e m l i n e a t a ) 4 种试虫， 使用了包括h a n s c h 方程在内的经典2 d q s a r 方法，以及3 d q s a r 中的c o m f a ，分析了二苯 酰肼类化合物取代基在苯环上对杀虫活性的影响。在研究中发现了一些比现有商品化的二苯酰 肼活性高的化合物，并对结果作了详细的分析和解释。在c o m f a 研究中还发现，2 0 e 的烷基 支链侧链在三维空问中可以和二芳酰肼中的一个苯环重叠，其中个苯环所起的作用与2 0 e 的 直链烷基上的c 一1 7 一样，般酰肼的两个羰基与2 0 e 中的2 0 - o h 和2 2 o h 的氧原子相对应，靠 近叔丁基的苯环对保持分子的生物活性有很重要的影响1 1 3 - 2 1 i 。 国家南方农药创制中心江苏基地利用分子等排原理和类同合成的方法，也通过对r h 5 8 4 9 分子结构的修饰，合成了一系列保留双酰肼基本构架的化合物，并进行了人量的生物筛选，发 现了具有较高活性的新化合物j s i1 8 ，结构为( 8 ) 。生物活性研究结果表明：j s l l 8 在田间防治 小菜蛾表现出趄好的抑杀活性，比r h 5 9 9 2 的防效要好，与当地常用的抑太保相比较，两者防 效相近e “。 o 1 1 1 3 苯环变为其他取代基 二二茂铁替代苯环后发现部分化合物对皿热带粘虫和甲虫有良好的生物活性口”。钱旭红等人 用第一菊酸、二氯菊酸、口一甲基丙烯酸、反式丁烯酸替代双酰肼的一个苯环，合成了8 个化合 物，又用对苯甲酰氯使两个二芳酰肼相接得到了两个新结构。生测结果发现，只有烯酸改造的 ：芳酰肼活性稍好，其他活性都很差州。徐环昕等人将昆虫生长调节剂灭幼脲的活性基团和蜕 皮激素模拟物r h - 5 8 4 9 和r h - 5 9 9 2 的活性基团进行拼接，合成了1 2 个结构为( 9 ) 的全新的 2 - 叔r 基1 芳酰基4 芳基氨基脲类化台物。生物测试选取玉米粘虫2 龄幼虫为测试对象，结果 表明该系列化合物有与二苯酰肼相似的昆虫生长调节活性其中当两个苯基的对位取代基为c l 时l c e n = 5 6 4 n m o l l 1 2 ”。 曹松等人用苯氧乙酰基代替二苯酰肼中的一个苯环，台成了( 1 0 ) ，( 1 1 ) 和( 1 z ) 三个系 列n - 叔j 基- n # v 一芳( 芳氧乙) 酰肼一类新双酰肼，所有化合物在测试浓度f 没有显出杀虫效果， 说明不论苯氧乙酰基引入到n - 叔丁基二芳酰肼的哪一侧，都将使之失去活性。而部分目标化合 物表现出一定的植物生长调节活性i ”l 。 8 囝敞址 雹：c 汁- - n n h - - 韭 萨 土雪奎：盗兰鎏苫主生鲨苫釜二耄；銮盥5 釜鎏 “ 删是三! ：= 乜邮 ：o 遗o 电一 金桂玉等人把二苯酰肼中的一个苯环替换为4 - 哒嗪酮，合成了结构为( 1 3 ) 的新化台物， 生测结果发现有抗烟草花叶病毒活性，部分化合物对水稻纹枯病有良好的抑制作用i “2 ”。 ( 1 3 ) l1 1 4 羰基变为亚甲基 n a k a g a w a 将双酰肼的一个羰基或全部替换为亚甲基，合成了4 个此类新化台物。杀虫活性 结果表明，无论皿甲基靠近叔丁基与否新化合物活性不高；将羰基全部替换为亚甲基，活性 更差；此类化台物中苯环靠近叔丁基的化合物比不靠近的活性高。 1 1 15 其他 侯仲轲等人在环虫酰肼的启示f ，使用稠杂环分子内的碳氮双键取代双酰肼中的一个羰基， 合成了( 1 4 ) 和( 1 5 ) 两类共1 2 个_ 苯并噻唑，叔丁基酰肼类化台物，并进行了杀虫、杀菌 和除草的生物测定。结果表明此类化合物对粘虫、蚜虫、叶蝉和红蜘蛛没有预想的杀虫活性， 但在杀菌实验中发现，5 0 0 m g l 浓度下1 2 个化合物对水稻纹枯病、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病 菌和小麦赤霉病菌有抑制作用。在除草实验中，部分化合物在2 2 5 k g h m 2 浓度下，对藜、苘麻， 反枝苋有抑制作用【2 9 1 。 反 抛r 灶一星 ( 1 5 ) r 从以上研究结果中可以得出以下结论： 1 ) 叔r 基胼上的氮氢键的氢被其它基团取代后，少数化合物的活性与母体化合物相似，但 是活性没有母体活性商。肼基上无取代基时，杀虫谱变窄，甚至失去杀虫活性。 2 ) 改造二芳酰基肼的芳环，至少保留肼基一端为芳环。用短链烷基代替其中一个芳环还能 保持活性，反之活性较差。芳环上取代基的物理化学性质、其取代位置和取代数目影响整体分 子的杀虫谱和活性。通常一取代双酰肼活性较好，二取代的部分化台物活性比一取代高，取代 数目越高活性越差。 3 ) 亚甲基替换羰基后双酰肼的生物活性不好，可能是因为双酰肼的两个羰基的作用与2 0 e 中的2 0 o h 和2 2 o h 的氧原子类似。 4 ) 从已开发的商品化二苯酰肼化合物看，过多的吸电子基团不会使分子杀虫活性的提高很 6 c 多，而疏水性的短碳链则与之相反。多取代基团，除了二取代的一些化合物，对二苯酰肼的活 性没有提高。 5 ) 使剧活性拼接法；便具有不同活性的药效基团连接起来所产生的新化台物不一定具有昆 虫生长调节活性或杀虫活性殆失，还有可能具有杀菌或除草的性能，甚至有植物生长调节活性。 例如前文提剑的菊酸代替苯基、哒唼酮代替苯基、苯氧乙酰基代替苯基甲酰基。并且大多数合 成比二苯酰肼类复杂，合成难度高或和合成成本高，不利于生产开发。 6 ) 双酰肼的构效关系的研究虽然大大促进了新化合物的开发，但是人们多数只重视化合物 的结构和生物活性但仍然有很多问题还没有很好的解决。例如二苯酰肼在水或有机溶剂中溶 解性能的问题、具体的靶标位点的结构等。未来开发新农药的过程。可能会将新化合物的结构 与其在环境中的降解、新化合物结构与其在溶剂中的溶解性、新化合物的结构与对非靶标生物 的毒性的研究联系起来研究，成为一门系统性的研究。 1 1 ，2 蜕皮激素类似物发展趋势 队往的社会进步和经济繁荣往往以牺牲环境为前提，而现在人们越来越注重人与自然的和 惜共处，日益强调保护环境农药的开发和使用也备受瞩目。在新的发展趋势中，世界各大农 药公司都致力丁_ 作用机理独特、活性高、选择性好且与环境相容的具有新颖化学结构的农用化 学品的研究与开发。其中，对环境友好的非蜕皮激素类似物已经逐渐成为开发的热点之一。虽 然救酰肼类化合物的开发和应用已经取得很大进展，但对其作用靶标、作用机制和新的非蜕皮 激素类似物的开发和应用研究仍有很多工作需要进行。非蜕皮激素类似物的研究仍将具有j 1 1 阔 的领域值得探索。 1 2 含哒嗪酮环的保幼激素类似物概述 禽哒嗪酮环的衍生物是具有多种良好生物活性的新型化合物，在农药和医药中都有广泛的 应_ 【 ! i ，并且在这一领域中仍然不断有新的发现，人们也期待从哒嚷酮衍生物中发现更有潜力的 按照化学结构哒嗪酮分为3 ( 2 h ) 哒嗪酮和4 ( 哒嗪酮( 如图1 ) 1 3 。 气刍曲 在农药中，哒嗪酮衍生物可作为除草剂、杀菌剂、杀虫剂、昆虫生长调节剂和植物生长调 节剂；作为昆虫生长调节剂，3 ( 2 h ) - 哒嗪酮衍生物具有良好的昆虫保幼激素活性，能选择性抑 制叶蝉和飞虱的变态，而且还具有很强的内吸活性和杀卵活性。4 ( ，) 哒囔酮可作为植物生长 7 1 ，2 1 国内外哒嗪酮昆虫生长调节剂的研究现状 n c 一1 8 4 、n c 1 9 4 、n c 一1 9 6 。n c 一1 7 0 能抑制飞虱和叶蝉的变态，其用量低于i m g ，l 剂量，可抑 虫的l d 5 0 为o 4 2 p g l a r v e 。n c - 18 4 能强烈地抑制水稻褐飞虱；n c 一1 9 6 在7 5 2 5 0 9 1 1 a 可有效防 虫，而且在低浓度f 对其卵具有杀灭作用。n c 一1 8 4 和n c 一1 9 6 在1 0 0 m g l 时混合使用，可完全 羚：z q ak i & 毒。 1 2 2 国外研究进展 n c 1 7 0n c 一1 8 4 o - 3 ：a 一。丫v 最早的哒嗪酮杀虫剂是2 0 世纪7 0 年代末开发的哒嗪硫磷( p y r i d a p h e n t h i o n ) ，它是一种高 效、低毒、低残留的r 谱性有机磷杀虫剂具有胃毒和触杀活性f ”l 。 仃i 唧； 扯5 ：删， 与此同时，日本专利报道了( 1 ) 和8 ) 为母体的化合物具有杀虫活性。这两类化合物都是以取 代苯环为3 ( 2 ) 一哒嗪酮的6 位取代基，而2 位没有进行取代【3 2 l 。 8 ， 。& n n斗 一a 。n 惑妒 尹：圮。： ：盘二- c k 一 之后，日产化学公司对结构( 3 ) 进行了修饰，发现5 位的氧被替换为硫后( 4 ) 活性更蚶【“i 。 1 9 8 9 年，日产化学公司义将亚甲基替换为次甲基，并且把苯环的取代基由卣素、烷烃等替换为 醚、芳醚，结果表明化合物( 5 ) 有一定的杀虫活性1 3 5 】。1 9 8 8 年日本u b ei n d u s t r y 的专利和1 9 9 0 年日产化学的专利中又报道了哑甲基桥被替换为芳氧乙基醚后，通式为( 6 ) 的衍生物1 0 0 0 m g l 对长角血蜱有杀虫活性【3 6 j 【”i 。 i 敛羔。耐 ：c 啪彳飞矿 二一 1 9 8 9 年日产化学公司又对哒嗪酮的2 位进行了改造，结果发现卤代饱和烷烃取代叔j 基后， 通式为( 7 ) 的化合物有一定杀虫效果。n c 1 8 4 由此专利产生。1 9 8 9 年德国h o e c h s t 公司对 3 ( 2 h ) - i 哒嗪酮5 位的醚部分进行了改造，保留了弧甲基桥，用各种直链或支链的烷烃或酰胺或 羧酸弧甲基酯或环烷烃亚甲基替代了苯环通式为( 8 ) ，生测表明只有较长碳链时，此类化合物 有杀虫活性【3 9 】。 一盘i i 二n i 一 ”八x m 、 o c l x r ( 8 ) 在( 8 ) 中r 为各种直链或支链的烷烃或酰胺 1 9 9 0 年日产化学公司发现当3 ( 擅 哒嗪酮的2 位为取代苯环( 9 ) 时有良好的杀虫活性，当b 9 d 卜。扛 ：璺誊些厶兰篮 i 兰生鲨耋 笙：主；銮蓝簦辇 为n 时活性筹。同年，日本o t s u k ak a g a k uk k 公司发表的专利报道了在5 位苯环的取代基 为卤代乙烯基时，化合物( 1 0 ) 有良好的杀虫活性，尤其是取代基在苯环的邻位和对位时，化合 物活性晟佳i 4 ”。 刚醅 ( 9 )( 1o ) 和( 1 0 ) 中r 、r 1 和r ：为h 、甲基y 和y 1 为卤素 日产化学公司丁1 9 9 0 年和1 9 9 4 年的专利中报道了，2 位为苄基，5 位为芳氧乙基醚的3 ( 2 0 哒嗪酮衍生物( 1 1 ) 和2 能为苄基，5 位为2 - 氨基甲酸酯乙基醚3 ( 2 ) * 哒嗪酮衍生物( 1 2 ) 有良好的 生物活性，n c 1 9 6 正是由这项专利产生的【“ 1 4 3 。 8 岔昕：k 删电8 诊昕 0 l a 删舢一毙凡 ( 1 2 ) 1 9 9 2 年德国b a s f 公司的专利中报道了3 ( 2 h ) - 哒嗪酮衍生物( 1 3 ) 和( 1 4 ) ，生测结果表明活 性很好胁1 。同年意人利的m i n i 公司发表了5 位苯环被4 取代基环己烷替代的3 ( 2 ) 哒嗪酮 衍生物( 1 5 ) 的专利【4 6 1 。 o 文：qn 屿尹2 ： 0 3 ) ! 扛三。o 。 o 0 4 ) ( 1 6 ) 1 9 9 4 年日本日本大壕化学株式会社( o u t s u k a k a g a k u ，k k ) 改造y 举环的取代基。发现苯环对 位为取代炔基时( 1 6 ) ，有良好的杀虫活性”1 。 1 9 9 6 年德国b a s f 公司在( 1 3 ) 结构基础上，改造五元杂环及其取代基，发现( 1 7 ) 和( 1 8 ) 杀虫 活性良好【”i 。 0 。彤 v 一 。扛 州 a 一 。复 一e a h。戈 盥些0 莲翟主皇：垒苎 釜= 耋；菡整筮鎏 i 盘二彤女弋几。一：l 丁弋j ( 17 ) 7 n 。盘c i 。：o c 融h 3 1 9 9 6 年和1 9 9 8 年的美国r o h m h a a s 公司公开的专利中报道了，在3 ( 2 ) 哒嗪酮6 位进 行结构改造得到( 1 9 用j ( 2 0 ) 两种有良好生物活性的新衍生物。在( 2 0 ) 中r i 为乙基和正丁基活性最 好【5 0 】。 r o ( 1 9 ) r o c h 0 、n 7 c 0 0 c h 】 ( ) 1 9 9 9 年日本人蟓化学株式会社( o t s u k a c h e m i c a l c o l t d ) 改变了3 ( 2 ) 哒嗪酮地母体，报 道了化台物( 2 1 ) 具有良好的杀虫活性，可有效防治桃蚜5 ”。同年大琢化学株式会社又在其专利 中发现化合物( 2 2 ) 显示出显著的杀虫活性，对环境友好。对非靶标生物安全f ”1 。 c h 一n c h 3 一n c h 3 ( 2 1 ) 3 国i ：9 凡 嶷呛。q d ，、c w r 弋沪。弋。，卜d 2 0 0 0 年乙a ih o ik i o n g 等人发现化合物( 2 3 ) f i 自5 i x j - 螨、螨卵、线虫具有良好的生物活性。 f c h 2 c h 2 ( 2 3 ) 日本三菱化学( m i t s u b i s h ic h e m i c a l sc o r p ) 公司在2 0 0 1 年和2 0 0 2 年的专利中首次报道了 火蓦霪 二：g 鲨些銮喾罂占喾丝鲨i ：i ； 莲：量；銮醛鎏鉴。 3 ( 2 4 ) 一哒唪酮5 位为胺基的哒嗪酮衍生物2 4 ) 和 d n n 、一 ( 2 6 )( 2 7 ) 以上r 。和r 2 代表各种其它取代基。x 为o 或s 。 李洪森和杨新玲在2 0 0 3 年的专利中报道了一类结构新颖的具有良好保幼活性的哒嗪酮衍 生物，( 2 8 ) 在2 0 0 m g l 时对家蝇幼虫有良好豹抑制生长活性。部分化台物对蝗虫幼虫生& 有一 定的抑制作用【5 s ) 。 o o | | c c h ，一n n c i n h r 2 ( 2 8 ) 其中，r 代表卤素、甲基、甲氧基等，r 2 代表甲基、乙基等烷基，或其它基团。 综上所述，具有杀虫活性的3 ( 2 ) - 哒嚷酮衍生物有以下特点： 1 有良好的杀虫活性的同时，还有杀螨活性、杀线虫活性或杀菌活性。甚至还可以作为杀 外寄生虫剂。 2 2 位为饱和烷烃、取代烷烃、取代苯基、苄基，其中以叔丁基为最常见；4 位为卤素或短 的碳链的烷烃，通常为氯；5 位通常为硫醚或醚的结构，少数为胺基：6 位通常为氢，少数为取 代苯基或芳醚。 3 2 位变化较小t 以长度较短的疏水性基团为主。如苯、烷烃：5 位醚部分变化很大，直链 烷烃、取代苯环、取代杂环、氨基甲酸酯结构等在此位置哒嗪酮分子都有良好的活性。 4 部分化合物为活性结构连接的产物，例如n c - 1 9 4 是蚊蝇醚与3 ( 2 ) 哒嗪酮的活性部位 拼接的产物，n c i 9 6 是双氧威与3 ( 2 ) 一哒嗪酮的活性部位拼接的产物，化合物( 2 7 ) 是含嚼二唑 。抽 甜。技 盅璺警些盔兰堡占羞垡鲨銮釜= 耋：苎彗笙誊 的昆虫生长调节剂与3 ( 2 ) 哒嗪酮拼接的产物。 总之3 ( 2 ) 哒嚷酮是有着良好及多重生物活性的化合物母体，有着良好的研究开发前景， 尤其是在昆虫生长调节剂( i g r s ) 领域，3 ( 2 ) - 哒嗪酮备受瞩目，已成为i g r s 领域中非常重要 的一部分。虽然3 ( 2 ) - 哒嗪酮已研究开发出很多i g r s 品种，但仍然有很多待研究的内容，仍 然有很多方面需要探索。鉴于3 ( 2 ) - 哒嗪酮优异的前景，我们相信它会在2 1 世纪害虫综合防治 中r i 有重要的一席。 ：j = 垦奎些厶誊篮土主丝鲨警薹三耋；鲨吝生过主羞 第二章：论文设计方案 2 1 论文设计思想： 国内外研究进展乖i 成果表明3 ( 2 h ) - 哒嗪酮衍生物具有良好的生物活性，