（农药学专业论文）聚乙二醇支撑的氮杂wittig反应与喹唑啉酮衍生物的合成.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 调d 枷 日期： 年月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：鹊j 、物 日期：州年月，日 导师签名：丁以扒 日期：砷年6 月l 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。旦壶监盔鲞这涯翌筮丑j 卫丝e 弋罗兰垒1 e 链 作者签名：怖、场 日期厕年月，1 日 导师签名：一j 、 扒导师签名： 、6 、，p 日期御年占月l 日 硕士学位论丈 m a s t e r s1 h e s i s 摘要 喹唑啉酮衍生物由于具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔的应用前景。 聚7 , - - 醇( p e g ) 作为一种可溶性聚合物支撑体在组合化学和有机化学中得到广泛的 应用，它提供了均相反应条件，并具有便于纯化和容易分析的优点。氮杂w i t t i g 反 应具有条件温和、收率较高等优点，已经发展成为一种新型的含氮杂环化合物的有 效合成方法。本论文研究了用可溶性聚7 , - - 醇( p e g ) 支撑的氮杂w i t t i g 反应合成喹 唑啉酮衍生物和用氮杂w i t t i g 反应合成咪唑并 2 ，1 - b 喹唑啉一2 ，5 一二酮衍生物及 2 氨基4 ( 3 h ) 喹唑啉酮衍生物，并对所合成化合物进行结构表征，对反应条件及规 律进行了研究。具体研究内容如下： 1 、合成了聚7 , - - 醇( p e g ) 支撑的膦亚胺2 ，利用2 先后与异氰酸酯及仲胺反应， 得到1 2 个2 - - - 烷胺基一4 ( 3 h ) 一喹唑啉酮衍生物。探讨了聚乙二醇( p e g ) 与酰氯的反 应条件，聚乙二醇支撑的碳二亚胺与仲胺的成环反应规律。 2 、应用氮杂w i t t i g 反应合成了1 7 个咪唑并 2 ，1 - b 喹唑啉一2 ，5 - - - 酮衍生物， 并培养了其中一个化合物的单晶，通过x 一射线衍射分析确定了分子的结构，为该类 稠杂环的合成提供了一个简捷有效的新方法。研究了膦亚胺6 与异氰酸酯的反应条 件及后续关环反应的规律。 3 、应用氮杂w i t t i g 反应合成了9 个2 氨基4 ( 3 h ) 喹唑啉酮衍生物和3 个卜芳 基一咪唑并 2 ，l - b 喹唑啉一2 ，5 一二酮衍生物，培养了化合物1 3 b 的单晶，通过x 一射 线衍射分析确定了分子的结构，对碳二亚胺l l 与不同氨基酸酯的成环反应的选择 性进行了合理的解释。通过测定由有手性中心的氨基酸酯得到的喹唑啉酮衍生物的 e e 值，证实在该反应条件下手性中心构型保留。 关键词：4 ( 3 h ) 一喹唑啉酮衍生物；咪唑并【2 ，l - b 】喹唑啉2 ，5 - 二酮衍生物；氮杂w i t t i g 反应；聚乙二醇( p e g ) ；碳二亚胺；合成 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t q u i n a z o l i n o n e sh a v eb e e nf o u n dt os h o ww i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t i e ss u c ha s f u n g i c i d e ，h e r b i c i d e ，p e s t i c i d ea n dm e d i c i n e ，a n dh a v et h ea p p l i e df o r e g r o u n de x t e n s i v e l y p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) i su s e da ss o l u b l ep o l y m e rs u p p o r t si n t h ef i e l do f c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r ya n do r g a n i cc h e m i s t r ys i n c et h ea d v a n t a g e o u sf e a t u r e so f h o m o g e n e o u ss o l u t i o nc h e m i s t r y ，h i g hr e a c t i v i t y ，l a c ko fd i f f u s i o np h e n o m e n aa n de a s e o fa n a l y s i sw i t h o u tf o l l o w i n gt h ec l e a v a g e - a n d - c h e c kt e c h n i q u e i nt h i sp a p e r , w es t u d i e d t h es y n t h e s i so f2 - d i a l k y l a m i n o - 4 ( 3 h ) - q u i n a z o l i n o n e sv i a a z a w i t t i gr e a c t i o no np o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) s u p p o r t ，a n dt h es y n t h e s i so fi m i d a z o 2 ，l - b q u i n a z o l i n e 一2 ，5 - d i o n ed e r i v a t i v e sa n d2 - a m i n o 一4 ( 3 h ) - q u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e sb yu t i l i z i n ga z a - w i t t i g r e a c t i o n t h es t r u c t u r eo ft h e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r , 1 hn m r , m s ， e l e m e n t a la n a l y s e da n d x - r a y d i f f r a c t i o n i tm a yb es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 2 - d i a l k y l a m i n o 一4 ( 3 h ) - q u i n a z o l i n o n e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no f p e g - s u p p o r t e dc a r b o d i i m i d e sw i t hs e c o n d a r ya m i n e s t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so f 2 - a z i d o b e n z o y lc h l o r i d ew i t hp e gw e r es t u d i e d 2 i m i d a z o 2 ，1 - b q u i n a z o l i n e - 2 ，5 d i o n ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db ya z a - w i t t i g r e a c t i o na n dt h es t r u c t u r eo ft h i sh e t e r o c y c l e sh a sb e e nv e r i f i e db yx r a yd i f f r a c t i o n ，n l e r e a c t i o n so fi m i n o p h o s p h o r a n ew i t hi s o c y a n a t e sw e r es t u d i e da n dt h es e l e c t i v i t yo f c y c l i z a t i o no fs u b s e q u e n tr e a c t i o nw a sa l s oi n v e s t i g a t e d 3 t h es e l e c t i v i t yo fc a r b o d i i m i d e sw i t h0 6 _ - a m i n oa c i de s t e rh y d r o c h l o r i d ew a ss t u d i e d 西e nrd - i t h er e a c t i o no fc a r b o d i i m i d e sw i t ha - a m i n oa c i de s t e rh y d r o c h l o r i d ep r o d u c e 2 - a m i n o 一4 ( 3 h ) - q u i n a z o l i n o n ed e r i v a t i v e si nt h ep r e s e n c eo ft r i e t h y l a m i n e h o w e v e r , 1 - a r y l 一1h - i m i d a z o 2 ，l - b q u i n a z o l i n - 2 ，5 - d i o n e sw e r ee a s i l yo b t a i n e du n d e rt h es a m e r e a c t i o nc o n d i t i o na sr = h k e y w o r d s ：4 ( 3 h ) - q u i n a z o l i n o n e s ；i m i d a z o 2 ，1 - b q u i n a z o l i n e - 2 ，5 - d i o n ed e r i v a t i v e s ； a z a w i t t i gr e a c t i o n ；p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) ；c a r b o d i i m i d e ； s y n t h e s i s i i 硕士学位论文 m a s t e r s1 h e s i s 目录 摘要i a b s t r a c t i i 第一章文献综述1 1 1 喹唑啉酮类化合物的研究进展1 1 1 1 喹唑啉酮类化合物的应用。1 1 1 2 喹唑啉酮类化合物的合成方法2 1 2 聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究进展6 1 2 1p e g 支撑的底物参与的反应7 1 2 2p e g 支撑的的催化剂和试剂1 4 1 3 课题的提出1 5 第二章可溶性聚z ；- 醇( p e g ) 支撑的氮杂w i t t i g 反应合成2 二烷胺基- 4 ( 3 h ) 喹唑 啉酮衍生物。1 6 2 1 合成路线。1 6 2 2 实验部分1 7 2 2 1 仪器和试剂。1 7 2 2 2 中间体的合成1 7 2 2 3 目标化合物5 的制备1 8 2 32 二烷胺基一4 ( 3 h ) 一喹唑啉酮衍生物的波谱性质1 9 2 4 结果与讨论2 1 2 4 1 反应条件2 l 2 4 2 目标化合物的波谱性质分析2 2 2 4 3 化合物5 c 的x 单晶衍射分析2 4 第三章咪唑并1 2 ，1 - b l 喹唑啉2 ，5 二酮衍生物的合成2 8 3 1 合成路线2 8 3 2 实验部分2 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 仪器和试剂2 9 2 中间体的制备2 9 3 目标化合物9 的制备3 0 3 3 咪唑并 2 ，1 b 】喹哗啉2 ，5 二酮衍生物的波谱性质3 1 3 4 结果与讨论3 5 3 4 1 反应条件3 5 3 4 2 目标化合物的波谱性质分析3 6 3 4 3 化合物9 p 的x 单晶衍射分析3 8 第四章2 氨基4 ( 3 h ) 喹唑啉酮衍生物的合成。4 3 4 1 合成路线。4 3 4 2 实验部分一4 4 4 2 1 仪器和试剂4 4 4 2 2 中间体的制备4 4 4 2 3 目标化合物的制备4 5 4 32 一氨基4 ( 3 h ) - 喹唑啉酮衍生物和1 - 芳基一咪唑并【2 ，l - b 】喹唑啉- 2 ，5 - 二酮衍 生物的波谱性质4 6 4 4 结果与讨论4 9 4 4 2 目标化合物1 3 的波谱性质分析( 化合物1 5 的波谱性质已讨论) 5 0 4 4 3 化合物1 3 b 的x 单晶衍射分析5 3 结 参考文献。5 8 在校期间( 待) 发表的论文 j s 【 谢6 7 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 含氮杂环化合物是一类具有重要应用价值和良好生物活性的化合物，在医药、 农药、色素、感光及导电材料等领域，杂环化合物也起着重要的作用。而大多数杂 环化合物新农药对温血动物毒性很小，尤其对鸟类和鱼类的毒性很低，这为农药开 拓了广阔的发展空间i - 4 一。国内外关于含氮新型杂环的合成及生物活性的研究十分活 跃，已经发现了许多唑类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。同时，关于含氮杂环 化合物的合成新方法的研究也十分活跃，早在6 0 年代，w i t t i g 反应就被应用于含氮 杂环化合物的合成中，而应用氮杂w i t t i g 反应来合成杂环化合物则是8 0 年代后期 才兴起来的，由于该法具有条件温和、收率较高等优点，已经发展成为一种新型的 含氮杂环化合物的有效合成方法。近年来，组合化学广泛地应用于有机合成，已成 为快速合成大量化合物或化合物库的有效方法。其中，聚乙二醇( p e g ) 作为一种可 溶性聚合物支撑体在组合化学和有机化学中得到广泛的应用，它提供了均相反应条 件，并具有便于纯化和容易分析的优点。下面就最近喹唑啉酮衍生物的研究进展和 聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究进展作一综述。 1 1 喹唑啉酮类化合物的研究进展 1 1 1 喹唑啉酮类化合物的应用 喹唑啉酮类杂环在长期的研究发展中已成为广谱、高效的医药、农药，是一类 具有良好生物活性的化合物。在农用杀菌剂方面，如高效杀螨剂f e n a z a q u i n 由 d o w e l a n c 公司开发成功，并推向市场。喹唑啉酮杂环骨架的改造已获得成功，如 2 位骨架碳被硫代替后的灭草松( b e n t a z o n ) 即为优秀的商品化除草剂。由日本农药 公司发现并开发的新型喹唑啉酮类杀虫剂r 7 6 8 川与吡嗪酮主体结构相象、作用方式 类似，对蚜虫的活性与吡虫啉和氯氟氰菊酯相当，对抗性品系蚜虫活性优良，对植 物安全，而且对益虫和非靶标节肢动物，如桑蚕、蜂类及瓢虫等低毒或无毒。它可 用于主要作物上的蚜虫和飞虱防治，推荐用量是5 0 克( 有效成分) 公顷。其合成 路线如下： 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s w - _ ，n 、。 n h 2 + 9 洲。一 c 2 h 5 c o c i p y d d i n eq 人n hh r - 7 明 在医药方面，有些喹唑啉酮类化合物在抗肿瘤n ，、抗病毒1 、抗h p v t ”、抗炎症“”n 及抗菌“”3 ，等方面有优良的活性。一些喹唑啉酮可用作镇静催h 民药和利尿药，如抗高 血压药哌唑嗪( p y r a z o s i n ) ，消炎药丙喹酮，利尿药甲苯喹酮等。典型的镇静药物安 眠酮( m e t h a q u a l o n e ) “”，首次合成早在五十年代初“”，1 9 6 5 年发现它是一类不致瘾的 镇静催眠药“”。近些年来，安眠酮占据镇静药的主导地位，由s a p sf s l 生产的镇 静药大约有6 0 是安眠酮，在1 9 9 9 年期间，大约共有3 9 7 1 种安眠酮类衍生物由 s p a s f s l 合成“”。此外，喹唑啉酮类生物碱如脱氧鸭嘴花碱在癌症化疗及单纯疱疹 治疗中都有很好的应用价值“”。随着医学的发展，最近又发现2 ，3 ，6 取代的喹唑啉酮 可用于减轻哺乳动物中由血管紧张素诱发的高血压及治疗充血性心力衰竭n ，。 1 1 2 喹唑啉酮类化合物的合成方法 从喹唑啉酮类化合物的应用可以看出，寻找和探索这类化合物的合成方法对于 寻找新的农药、医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。文献报道的合成方 法主要有以下几种： ( 1 ) b e r g m a n 等啪1 通过邻氨基苯甲酸的酰化环化制备2 乙烯基取代4 ( 3 h ) 喹唑啉 酮，该方法步骤少，产率6 6 7 7 ，而且所得产物可作为中间体合成其它的2 取 代4 ( 3 h ) 喹唑啉酮。其反应通式为： 醚h 2 髦唆 r = - h - o b ca a = - o 也l n a t s u g a r i 等利用b e r g m a n 法合成了2 甲酰氨基3 芳基4 喹唑啉酮，再利用分 子内亲核性芳香取代反应合成了3 芳基4 喹唑啉酮幢”。其合成路线如下： 2 z z b 昭 之 o 呼 硕士学位论丈 m a s t e r s i h e s i s o c - ( 1 2 e q u l v ， o p y d d i n e ( 1 5e qu i v ) t h f ，0 * c f f - - v u x n h a t t m s c i ( 15 e q u i v ) e 1 3 n ( 。4 6o q u i v ) 弋少n h 盟丛生盟地盟鳢l o k - - c o o e t 显咄 ( 2 ) 利用a z a - w i t t i g 反应制备 a m o l i n a 等用邻叠氮基苯甲酰氨衍生物与三苯基膦作用得到膦亚胺，再与异氰 酸酯、二氧化碳及二硫化碳反应，即可得相应4 ( 3 h ) 喹唑啉酮衍生物。 芘旷一醍： b 我们课题组旧删也曾利用串联a z a w i t t t i g 反应合成了2 取代喹唑啉酮衍生物。 其合成路线如下： q 三一q ：= 一q 焉一q k y - - o r - o a r n h r - n f o r 2 ( 3 ) 聚合反应法取代邻氨基苯甲酸在v i l s m e i e r ( 维尔斯梅尔) 试剂作用下发生 二聚反应可得4 ( 3 h ) 喹唑啉酮类衍生物啪，该方法反应步骤少，产率高( 8 2 8 6 ) ， 操作简便。 3 国 出。 一州堕眈器型咖 p一似商 五日 时 啪o 办q 咚啦 墅 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s ( 4 ) 固相合成法 1 9 9 7 年m a y e r 报道了一种固相合成法，该方法可用于化合物 库的合成，但反应步骤多，原料大大过量。 x q ：h 一詈警 x r 1 k m n 0 4 , a c e t o n e 2 4 h 1 0 0 c 2 4 h 1 h 2 0 0 0 年b i l o k i n m 等报道了用固相a z a - w i t t i g 反应合成4 ( 3 h ) 喹唑啉酮化合物库。 其合成路线如下： r 锻一r 缸o 黧一 一只吣卜r ：凡 r = h f ： r i = p r , p h ； r z x = s c h 2 - c o o m e - p r n h b u n h h 1 1 n h 。p h c h a c h 2 n h 。一o h 睁队i 洲 ( 5 ) 金属有机化合物为催化剂的合成法 a k u n d u 等用铂一铜催化反应合成了( e ) 2 ( 2 芳烯基) 喹唑啉酮- ，收率为6 1 - 6 9 。该方法反应条件温和，原料易得，操作简便。 4 钾 等舞 啪q v o帅。“翳 醚 硕士学位论炙 m a s t e r st h e s i s o 一? 、_ _ 、n h a r l c h + - k r = m e b n ；a t l = p - m e - p h b a k a z o m e 等以铑配合物 r u 3 ( c o ) 1 2 及其它过渡金属配合物为催化剂合成喹唑啉 酮m 1 ，产率7 7 9 4 。该方法直接以c o 反应，原料简单，但催化剂较昂贵。 r 4 + 3 c o 业 o rp t ( p p h 3 ) ( 6 ) k a m a l 等用f e c l 3 n a l 作还原剂，将叠氮基还原为氨基时可得稠合的 2 ，l - b 喹 唑啉酮m ，。该方法反应条件温和，收率高( 8 5 - - 9 7 ) ，操作简便，反应时间短。 其合成路线如下： f e c l 3 n a i m e c n r t r i = h m e ；r 2 = h a ( 7 ) 刘基峰等在微波辐射条件下用一锅法制得2 ，3 二取代喹唑啉4 酮及其它喹唑 啉酮生物碱1 。该方法反应时间短，易控制。 r叙cooh礴争lr，fr2nh2phhpy 吼。州a 垤州m el 扣几於r ，i 岬怕 ( 8 ) a b d c l j a l i l 等用邻氨基苯甲酰胺分别与脂肪族、芳香族或杂芳族醛以c u c l 2 作 催化剂在乙醇中回流得到2 取代4 ( 3 h ) 喹唑啉酮类衍生物啪，。该方法反应温度低， 产率高( 7 9 - 8 8 ) ，反应时间短。 醚筹牵等硪 。r r lm e b “p h p d p h p - o c h r 卧 、 ( 9 ) h a z a r k h a n i 等用2 氨基n 苯并咪唑基苯甲酰胺与原甲酸三乙( 甲) 酯在微波 辐射条件下作用可得3 - ( 2 苯并咪唑基) 2 烷基4 ( 3 h ) 一喹唑啉酮类衍生物。 掣必鉴黝 一一一一 时 卅、 o r 一一一 0 g 一5 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 旦! 里竺! 望! ：l d m a c m w r = h m e ，e 1 p r , b u ；r - - m e e t ( 1 0 ) 邻氨基苯甲酸酯与a p p e l 盐( 4 ，5 - 二氯1 ，2 ，3 二噻唑啉锚盐酸盐) 作用生成席 夫碱，再与胺作用即可得4 ( 3 h ) 喹唑啉酮类衍生物1 1 。 h 2 n v n h 2 t h f r l h 1 2 聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究进展 组合化学广泛地应用于有机合成，已成为快速合成大量化合物或化合物库的有 效方法。组合化学与高通量筛选相结合，在药物化学、农药化学等领域获得了广泛 的应用。它包括固相合成法和液相合成法。直到目前为止，用不溶性高分子聚合物 为支撑体的固相合成方法仍然是实现组合化学的主要手段。然而，固相合成有许多 缺点阻碍了其进一步的发展。液相合成法的出现则在很大程度上克服了其困难和缺 点，它既兼容了固相合成与溶液相合成的优点，又摒弃了它们的缺点，是实现组合 化学的另一条重要途径。 1 9 6 5 年，s h e m y a k i n 等m 首次用m w2 0 0 0 0 的聚苯乙烯作为可溶性聚合物载体， 成功地支载合成t g l y - g l y - l e u g l y ，总产率6 5 ，从而开创了可溶性聚合物在有机 合成中的研究和应用。此后，越来越多的学者在这方面进行了研究。目前可溶性 聚合物支撑的合成研究已经成为国外合成化学的研究热点之一，关于多肽、寡糖及 核苷酸等大分子的研究已有综述报道“，。 目前，中低分子量的聚乙二醇( p e g ) 是液相合成法中使用最广泛的可溶性聚合 物。它在不同的溶剂和温度下有不同的溶解度( 例如：可以溶解在二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、水、甲苯、乙腈和甲醇中，而在乙醚、异丙醇和冷乙醇中可沉淀出来) ， 利用此性质可使聚乙二醇( p e g ) 被支载体发生反应后，用沉淀重结晶法与过量小分 6 鬣瓣 飞 蟛 。如 篓 e c n ms眺西 o s 颞 颡 菡 z 一 垃帆坚帅 旦嗍 ? 受 铲 m ：协叱霸 硕士学位论丈 m a s t e r s r h e s l s 子试剂分离。反应完毕，加入不良溶剂使之沉淀，反复洗涤沉淀，以除去过量的试 剂和杂质，再溶解，再反应，从而可进行多步液相反应。聚乙二醇支撑的液相合 成法除具有固相合成所具有的反应中可加入过量试剂、分离容易等优点外，还具有 经典液相反应的特点如均相反应，反应时间短，可用常规的分析方法如u v 、瓜、1 h n m r 和t l c 等监测反应进程或鉴定产物结构而无需将产物从载体上解脱下来。下 面介绍聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究进展。 1 2 1p e g 支撑的底物参与的反应 1 2 1 1 杂环化合物库的合成 由于杂环化合物富含于天然产物和药物分子中，其合成体现了有机合成的灵活 及巧妙，目前液相合成方法已日益成为合成杂环化合物的有效手段。 ( 1 ) 四元杂环化合物库的合成 m o l t e n i m ，首先合成了一系列修饰化的p e g ，以芳胺为起始物，经3 步反应得到 1 3 种j 良内酰胺。在酸性或碱性条件下用甲醇作切断剂可顺利实现切断，总产率3 0 5 6 ，反、顺式产物比最高达9 8 ：2 。而b e n a g l i a - 等探讨了用三辛胺代替- - - g _ , 胺作 为碱合成伊内酰胺，该方法产品易纯化且纯度相当高。 。n o r 2 m g n h _ 一一x ， ( 2 ) 五元杂环化合物库的合成 m o o r e 等m ，首次报道了液相条件下的l ，3 偶极环加成反应。p e g 支撑的炔与糖类 衍生的伯叠氮化合物可顺利地进行环加成反应，以良好产率得到区域异构的三唑产 物。 oo f n 、n p e 伊o j o 、v 蕊 型! ! ! 坐! ! p e 争o o 、j l 诗r o i i r e f l u x , 1 2 h o i i 在组合化学中探索合成具有可变点的新分子结构是具有挑战性的。吡唑啉3 。5 二酮是一类具有四个潜在可变点的杂环化合物。j a n d a 等1 通过乙基苯基硫醚无痕连 接法将丙二酸酯连接至i p e g 支撑体上，经过烷基化和脱酯化反应得至i j p e g 支撑的丙 二酸中间体，继而与肼作用得到环合产物，再经氧化和钠汞齐还原解离获得目标产 物。 7 h 2 n n b o c r t f a 。c h 2 c 1 2 d c c f i l i p p o n e 5 ”以m e o p e g 5 0 0 0 为支撑体用“一锅法”合成了2 取代噻唑啉4 酮化合 物库。其合成路线如下： o d c m r h n ，n v n n ho 泖h p - m e o - p h , 一彬舯p f 旬。勾 王彦广等m 1 用二羟基p e g 枷。为支撑体通过1 ，3 偶极环加成反应合成了吡唑衍生 物。他们研究发现p e g 支撑的亲炔偶极体- 与p e g 支撑的亲烯偶极体反应选择性不一 样，亲炔偶极体得到两种产物，而亲烯偶极体只得n - - 种产物。 n 衾 一 眈 。r吖op 一 沪 丫。 姒 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a r n h n h 2h c i r c h o t o a t o l u e n e ，r t 。3 1 ：i m l n r b r = n n h a r r = n n h a r h o ，令矽t o a ，。2 4 h o i 令影 j 2 m e o n a m e o h r t 。6 h r 警 n b s 0 3 0 m i n r 冷+ 虮冷r c 、o o m e c o o m e m e o n a m e o h r l6 h r b ，a r c o o m e r 2p h ，, o m o - c s h 4 p - c i - c e h 4 p - m e o - c 6 h 4 ； a r - p f 七6 h 4 p - c 卜c 冶h 4 , p - m o - c e h 4 另外，王彦广等还用二羟基p e g 4 0 0 0 为支撑体通过1 ，3 偶极环加成反应合成了异 嗯唑啉旧，和l ，2 ，4 嗯二唑啉化合物库旧，。 ( 3 ) 六元杂环化合物库的合成 f a r 等忙用m e o p e g 作支撑体合成了4 吡啶酮，总产率4 8 7 9 ，纯度高达 9 1 - - 9 8 ，实验发现只有伯胺生成的烯胺才可进一步反应得到产物而仲胺则不 行。 oo m e o _ p e g - o ，儿k r r n h 2 k c n m e o h on h r m e o - p 睁l 人 r d i n g 等用p e g 3 4 0 0 为支撑体通过氮杂狄尔斯阿德尔反应合成了2 ，3 二氢4 吡 啶酮化合物库。其合成路线如下： 9 硕士学位论文 m a s t e r s i h e s i s 呲+ 删。+ l 令渺。 1 ) 0 5 nn a o h z n ( c 1 0 4 ) 26 h 2 0 m e o h ，r t 1 2 h h 脚。 a m - p h 4 - m e - p h 3 - m e - p h 4 - m e o p h 3 - m e o - p h 。3 - f - p h 。4 - c i p h 3 - c i p h 4 b p p h 3 - b r - p h 。4 - c n - p h 3 ，5 - f 2 - p h 。3 , 5 - c 1 2 - p h ( 4 ) 稠杂环化合物库的合成 2 取代苯并咪唑具有抗癌、抗病毒等活性，快捷制备这类化合物对药物研究意 义重大。y e h 等”7 l 用m e o p e g 作载体与伯胺反应得到1 烷基2 烷基硫代一5 一甲酰基苯 并咪唑，芳环上活化的氟原子与胺之间的s n l a r 亲核取代反应是合成的关键步骤， 产率和纯度分别为7 2 - - 9 0 和6 0 - - - 9 0 。 阼争心套陀。一埘no小2f詈阼c 一饼“ 阼争坶镣坶小詈心“ 些一托投昔一成 r 1 昔胁嫩 r 1 x = e i i 肭1 h 隹c - c h 2 b r c 删2 b r 入i d 町m e o 酰r ， 0 2 n 弋) 、，。o c 饥，c c f - 卧 矿r 卧 陈祖兴等m 1 用p e g 3 枷与喹啉或异喹啉作用分别得蛩j p e g 支撑的喹啉和异喹啉鲶 盐，再与反应活性高的烯或炔发生l ，3 偶极关环反应即可得苯并吲嗪化合物库。其 合成路线如下： 1 0 1 k c n c h 3 0 h r = c o o m e ； r 2 = h c o o m e ； r 3 = c o p h c o m e c o o m e c n o , m - c y d o h e x o n e ； 艮= p h 。p - t o g a p - a n i s y i p - f - p h 。p - o - p h 。p - c n - p h p - n 0 2 - p h 。m - f u r a n h c o o m e ； 1 2 1 2 其它小分子化合物的合成 l a m a t y 等报道，在k 2 c o s 的作用下，p e g 3 4 0 0 支撑的二苯甲酮甘氨酸的s c h i f f 碱可被一系列的亲电试剂进攻，生成烷基取代产物。在此反应中首次报道了p e g 既可充当可溶性支撑体，又可充当相转移催化剂( p t c ) ，使p e g 支撑的反应在无任何 外加p t c 存在的条件下顺利进行。 e h p h - 心n a c 0 2 r 1 r 2 x 。k 2 c 0 3 c h 3 c n p t c 即r 2 p h 人c 0 2 r 1 r 1 2m e p e g 【h 。( o c h 2 c h 2 ) n o h l ：p t c = ( n - c 4 h g ) 4 n + b r m e o - p e g r e g g e l i n 等用m e o - p e g5 0 0 0 支撑的醛进行了不对称a l d o l 反应。通过1 hn m r 分析，产物的光学纯度咎7 ，通过h 2 p d 均相催化反应可将产物顺利地解离下来。 p 一c h o + r 哗u b - o 鼍 硕士学位论丈 m a s r e r st h e s i s c h e n g 等通过4 步反应以极高的纯度( 9 0 ) 合成了亚胺二乙酸衍生物。 l - - c c 。o o b o e - n ：旦b o c - n 篙笋 。 一 9 = = 一 l c 0 0 hl p y n d i n e o o - p e g - o m e 孓 业lr 少o o - b o o - n 距一e b1 ) t f a ，火厂一n 渊h n _ r 1 2 唧) r 2 c p i d o o i e a h 皑h n - r 1 h 觚旧，用m e o p e g 3 撑合成了具有杀菌作用的磺酰氨或胺，碱性条件下水解脲 烷连接体即可得到分析纯的产物，反应定量完成，总产率为9 5 9 7 ，这为各 种磺酰胺的大量制备开辟了一条新的途径。 m 一。o s 叫d i b u t y c l t 喇i n l a u ：r a t e ( c a t ) m 一。- 少钭q 雌- o 而r 丽n h 2 冒m e o p e g - o k 钭屯_ 庐- - s 0 2 n h r菥磊面一、钭飞2 n h r h 2 n 心s o s 0 2 n h r h 2 n 飞纩 帜 j u n g 旧1 通过自由基反应或r a n e yn i 催化氢化脱硫而形成新的c - h 键，比较而言， 用r a n e yn i 催化氢化还原切断更易进行，产率更高。随后，他们又探索用k h s 0 5 将 硫醚氧化为砜，用5 n a - h g 还原切断，不影响双键或羰基1 。 叩舢n d 啪叩岔s j 魁剐 b u 3 s n h a i b n p h h r e f l u xj n 肜洲e h m 驴一纣d 钒 o 弋 二取代的硫脲衍生物有抗惊厥、抗抑郁的作用，在治疗疾病方面有重要的应用 价值。陈祖兴等m ，在液相条件下合成了n 对羟基苯甲酰基硫脲，其合成路线如下： 1 2 嚣 啪 凡 厂n h o ? 兮一c h h o 卜彳今一c h 妒。渊 亳_ 争。9 c 。 c o o h 旦争o c o o 奇c o c l 岽 争。9 c 。臣n c s 篙 令。o c 叫岔耻趾心等 r 1 = 卧4 - m o o - p h 2 - n o - z - p h 4 - c i - p h 4 , - m e - p h ；睁h 卧 b a n e r j e e 报道2 ，5 - 二甲基苯甲酰甲酯是很好的羧酸保护基，因为它在光照条件下 很容易离去。k l a n 发现2 ，5 二甲基苯甲酰甲酯直接光解时得到等量的甲基茚满酮和 相应的羧酸，副反应多。王彦广等旧合成的p e g 支载的2 ，5 二甲基苯甲酰甲酯是很好 的光解离性连接基，用它制备羧酸产率较高，副反应少。 壁垒生璺里旦 川c b c c i 4 r e f l u x 垦里塑坚 c 。2 c 0 3 嗍f 删9 r h v - - - - - - - - - - - - - - 虮嘲 令 a o 少洲 洲卵幢m m f a b m m 。晰虬m 。备帅酬n b p h 翕 人y。 吣 硕士学位论文 m a s t e r s i h e s i s 1 2 2p e g 支撑的催化剂和试剂 不溶性聚合物支撑的催化剂和试剂已得到广泛地应用，但由于反应在异相体系 中进行，动力学和其他反应行为与溶液相中有较大的差异，p e g 支撑的催化剂和试 剂使反应在均相条件下进行，可解决这些问题。 h a r t 等 用p e g 支撑的金鸡纳作配体进行烯烃的不对称催化双羟基化反应。他们 分别用m e r r i f i e l d 和w a n g 树脂、t e n t a g e l 树脂和p e g 支撑的该生物碱作配体对肉桂醛 进行不对称催化双羟基化反应，实验表明，配体金属和反应时间相同时，p e g 支撑 的催化剂的效果最好l u l 。 m e o p e g 一( y o0 f 、 m e o - p e g - o f , 0o 弋么 o d h o d 吣人n 旷山 o d h o d b o l m 等旧1 用金鸡纳哒嗪p e g 作配体，使反应时间缩短，化学和光学产率均有 所提高。 0 。距。0 、r oo h a r r i s 等竹o ，合成了p e g 支撑的亚砜来代替s w e m 氧化剂，它不仅无味而且可以循 环使用，氧化效果与d m s o 相当。 0o 苎v v 州s 、7 no o w i p f 等n “制备- j p e g 支撑的b u r g e s s 试剂，用它合成嗯唑啉和噻唑啉的产率是使 用标准b u r g e s s 试剂的2 倍3 倍，且副反应少。 曰曰i +i it 阼争。沙。八虺售v 眶b j a n d a 等m 制备t p e g 支撑的三芳基膦试剂，发现对于s t a u d i n g e r 反应和m i t s u n o b u 反应来说，其还原效果比m e r r i f i l e d 树脂支撑的类似试剂好得多。 1 4 硕士学位论丈 m a s t e r s