内分泌及代谢系统疾病的药物治疗.ppt

第十六章内分泌及代谢系统疾病的药物治疗,甲状腺功能亢进症,Hyperthyroidism,概述,甲亢(hyperthyroidism)广义上是指多种原因引起甲状腺合成和/或释放过多的甲状腺激素（thyroidhormone,TH）,而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征，其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进、即Graves病（GD)最为常见,正常甲状腺解剖示意图,甲状腺,气管,甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面,甲状软骨,甲状腺毒症(thyrotoxicosis):组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征机制：甲状腺合成、分泌的甲状腺激素过多(甲亢),或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多(甲状腺炎)或其他原因(如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等)甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism):狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,产生甲状腺毒症,甲状腺毒症,病因,一、甲状腺性甲亢1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxicdiffusegoiter,Gravesdisease,Basedowdisease）2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)3.新生儿甲亢(neonatalhyperthyroidism)4.多结节性毒性甲状腺肿(toxicmultinodulargoiter)5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummerdisease,toxicadenoma）6.滤泡状甲状腺癌(Follicularthyroidcancer)7.碘甲亢（IIH）8.HCG相关甲亢(绒毛膜癌、葡萄胎)9.垂体性甲亢(腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）,二、非甲状腺功能亢进型1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症4.产后甲状腺炎5.外源甲状腺激素替代6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,吸碘率降低）在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Gravesdisease）最常见。占甲亢的80%95%,病因,Graves病(GD)的发病机制,Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病临床表现有：1.甲状腺毒症2.弥漫性甲状腺肿（toxicdiffusegoiter）3.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)4.胫前黏液性水肿（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy),（一）自身免疫甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）TRAb有3种(classificationbybiologiceffects)1)TSAb:thyroid-stimulatingantibody2)TSBAb:TSH-stimulatingblockingantibody3)TGI:thyroidgrowthimmunoglobulin,Graves病(GD)的发病机制,GD免疫异常发生机制：1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应,Graves病(GD)的发病机制,Graves眼病(GO)的发病机制,眼眶后脂肪细胞表达TSHR,T淋巴细胞,识别,浸润眼眶,细胞因子,球后软组织炎症,成纤维细胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水肿,脂肪细胞,球后脂肪浸润,分泌,释放,刺激,转化,（二）环境因素（1）感染：Yersiniaenterocolitica（2）应急:诱发自身免疫反应（3）性激素:女性多见,Graves病(GD)的发病机制,（三）遗传倾向是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关单卵双生子的共显率30%76%,Graves病(GD)的发病机制,临床表现,（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多)1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加速2.神经精神系统兴奋表现3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，脉压增大，心脏病4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松6.其他(生殖、血液）（二）甲状腺肿：弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音,（三）突眼（25%50%）包括：1.非浸润性（单纯性、良性突眼）（1）上睑挛缩（2）上睑迟滞（vonGraefer征）（3）瞬目减少（Stellwag征）（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）（5）辐辏不良（Mobius征）（6）一般突眼度18mm,临床表现,单纯性突眼（1）,甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩,甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大,单纯性突眼（2）,2.浸润性(恶性突眼):*是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现*可单侧突眼*和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病*眼局部症状和体征明显*需要免疫抑制治疗,临床表现,浸润性突眼（1）,眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀,球结膜充血水肿，角膜溃疡,浸润性突眼（2）,（四）其他表现1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿）见于Graves病，病因不明好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝局部皮肤增厚，突出表面无压痛，淡红色或淡紫色毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹2.指端粗厚,临床表现,胫前黏液性水肿(1),胫前黏液性水肿(2),胫前黏液性水肿(3),杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,特殊的临床表现和类型,1.甲状腺危象(thyroidcrisis)是甲状腺毒症急性加重的一个综合征机制（1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高（2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因感染,手术,创伤,放射性碘治疗等,临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿,2.甲状腺功能亢进性心脏病由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症,特点为:（1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤（2）心脏扩大：心房和心室均可扩大（3）心力衰竭：右心衰或者全心衰（4）甲亢治疗后心衰可明显好转,3.淡漠型甲亢,（1）多见于老年患者（2）高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显（3）消瘦,腹泻（4）房颤,易患甲亢心脏病（5）表情淡漠,4.T3和T4型甲亢T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD,毒性结节和腺瘤）T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5.亚临床型甲亢多见于疾病的早期和恢复期间，T4正常，T3正常,TSH降低,6.妊娠期甲亢,（1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG),仅发生于妊娠期间（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状腺炎症（PPT）,因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出病因,7.胫前黏液性水肿(pretibialmyxedema),（1）为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现（2）皮肤增厚、粗，结节。汗毛增生，皮损融合，似橡皮腿（参见临床表现（四）其他表现）,实验室和其他检查,一、甲状腺激素二、自身抗体三、影像学,T4,T3和rT3的分子结构,一、甲状腺激素,直接反映甲状腺毒症的指标1.TT4、FT42.TT3、FT3综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标1.131I摄取率2.甲状腺SPECT,反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标,1.TSH测定2.TRH兴奋试验3.T3抑制试验,下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图,TRH:thyrotropinreleasinghormone促甲状腺素释放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,促甲状腺素:刺激:抑制,下丘脑,垂体,甲状腺,甲状腺激素,1.TRH兴奋实验：鉴别甲亢,TSH(mU/L),时间,30,60,90,120min,正常,甲亢,静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平,2.131I摄取率,24小时,3小时,吸碘率(%),正常,甲亢,测定甲状腺基础吸碘率：试验当日空腹以及口服131INal74185kBq（25uCi）后3、24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数，与标准源比较，求出相对百分比（吸碘率）甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义,3.T3抑制试验,口服甲状腺素片60mg，tid14d或T320g,tid6d，前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算抑制率抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率）100%,也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）阳性率75%96%,平均30%40%检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulatingantibody)和TSBAb(TSH-stimulatingblockingantibody),1.TRAb,二、自身抗体,TSAb采用转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞为效应细胞,测定cAMP水平阳性率85%100%,三、影像学,核素扫描（SPECT）甲状腺超声甲状腺CT眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,诊断标准,（一）功能诊断1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis)（1）高代谢临床表现（2）甲状腺激素水平增高的依据TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定）2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断）（）TRH兴奋试验,已经被高敏感的TSH测定所替代（）T3抑制试验,(二)病因诊断GD的诊断.甲状腺弥漫性肿大.浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚.TRAb/TSAb,鉴别诊断,1.是否为甲亢（单纯性甲状腺肿、神经症）2.甲亢病因的鉴别诊断1)甲状腺炎症和hyperthyroidism的鉴别:病史,体检和I131摄取率和甲状腺SPECT2)hyperthyroidism病因的鉴别GD/结节性毒性甲状腺肿/甲状腺自主高功能腺瘤,治疗,治疗的理论基础Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律）在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围等待自身免疫反应消退除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,（一）一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物（二）甲亢的治疗:药物,放射性碘和手术治疗1.抗甲状腺药物治疗1硫脲类和咪唑类药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成用途：主要治疗/辅助治疗主要药物:甲硫咪唑(methimazole,MM)丙基硫氧嘧啶(PTU)疗程：12年,治疗,适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗,评价：应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生,治疗,给药方式：逐渐减量方式（back-titrationregimen）控制期-减量期-维持期不良反应(前3月多见)：严重的(必须停药）粒细胞缺乏症剥脱性皮炎中毒性肝炎（黄疸）一般的（对症处理）皮疹白细胞减少转氨酶轻度升高,治疗,停药与复发问题复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少停药前除临床表现及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常，血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小,2碘作用机制抑制T4的释放抑制T4的合成（Wolff-Chaikoffeffect)抑制T4向T3的转化适应证甲状腺危象手术前准备甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,治疗,3受体阻滞剂改善交感神经兴奋性增高的症状与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象哮喘、喘息型支气管炎患者禁用心衰患者慎用,治疗,2.放射性131I治疗原理适应证(1)中度甲亢、年龄在25岁以上的患者(2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者(3)不宜手术，或术后复发或不愿手术者,治疗,（1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁)（2）年龄在25岁以下者（3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者（4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L者（5）重症浸润性突眼症（6）甲状腺危象,禁忌证,剂量及疗效剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗,治疗,并发症（1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象（2）突眼的变化：不同的患者结果不一致（3）甲减：暂时和永久性,治疗,适应证（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者（2）甲状腺巨大，有压迫症状者（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者,3.手术治疗,（1）较重或发展较快的浸润性突眼（2）有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者（3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),手术的禁忌证,术前准备术前必需用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制、心率80次分，T3、T4在正常范围于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血手术的并发症出血、感染、喉返神经损伤、甲减、甲旁减、突眼恶化、甲状腺危象,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救(1)抑制TH合成:首选PTU,首剂600mg,后200mg,tid(2)抑制TH释放:服PTU后12h再加用复方碘溶液，首剂3060滴，后510滴，q68h或碘化钠静脉点滴,3-7天碘过敏者用碳酸锂(3)普奈洛尔:抑制组织T4转化为T3,4.甲状腺危象的治疗,(4)糖皮质激素：拮抗应激(5)对症、支持治疗：*降温,避免用水杨酸类*监护心、肾功能、微循环功能*防治感染及各种并发症*迅速纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖、热量和多种维生素(6)必要时透析,(三)浸润性突眼的治疗1.一般治疗与护理2.抑制自身免疫：首选糖皮质激素，持续3月3.球后放射治疗，持续2周4.眶减压术5.修复性手术（眼肌、眼睑）6.调整垂体-甲状腺轴功能，控制甲亢首选药物疗法可以合用甲状腺素,(四)妊娠期甲亢的治疗患甲亢的育龄女性可以怀孕,但甲亢必须治疗1.首选药物治疗(PTU)，用最小有效剂量,维持FT4和FT3在正常上限,不以TSH降至正常为目的禁止使用阻断-替代疗法（block-replaceregimen)方法2.妊娠的49月由于母亲的自身免疫抑制现象，药物可减量甚至可停药3.妊娠期间不用碘（胎儿的Wolff-Chaikoff效应敏感，容易发生甲减）,绝对禁止用放射性碘,4.甲亢合并妊娠者甲状腺手术最后安排在36月（2nd.trimester）很少采用手术5.授乳者服PTU在150300毫克/天以下对新生儿是安全的6.禁止长期使用受体阻滞剂(引起小胎盘,胎儿宫内生长迟缓)7.新生儿甲亢的处理：轻者不需处理，重者给予PTU,(五)甲亢性心脏病的治疗1.首先控制甲状腺毒症，首选放射性131I2.受体阻滞剂，剂量较大，普奈洛尔2060mg,q68h3.心衰者给予洋地黄和利尿剂,复习思考题,1.Graves病的诊断和治疗原则？2.Graves病的病因和发病机制？3.有哪些特殊临床表现的甲亢？4.甲状腺危象的诊断和治疗？,糖尿病,DiabetesMellitus,概述,由多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷（胰岛素抵抗），导致碳水化合物、蛋白质、脂肪、水、电解质等代谢异常急性并发症慢性并发症,糖尿病分类,糖尿病病因学分类（2019年，ADA建议）一、1型糖尿病（B细胞破坏，胰岛素绝对不足）1.免疫介导（急发型、缓发型）2.特发性二、型糖尿病（胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗）,三其他特殊类型糖尿病1.细胞功能遗传性缺陷（1）青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)（2）线粒体基因突变糖尿病2.胰岛素作用遗传性缺陷（基因异常）3.胰腺外分泌疾病4.内分泌疾病5.药物或化学品所致糖尿病6.感染7.不常见的免疫介导糖尿病抗胰岛素受体抗体8.其他可能与糖尿病相关的遗传性综合征,糖尿病分类,病因和发病机制,病因尚未完全阐明，复合病因所致的综合征与遗传、自身免疫、环境因素有关从胰岛细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢效应，任一环节发生变异均可导致糖尿病,一、型糖尿病与遗传因素、环境因素及自身免疫有关第期遗传学易感性第期启动自身免疫反应第期免疫学异常第期进行性胰岛细胞功能丧失第期临床糖尿病第期胰岛B细胞完全破坏，糖尿病临床表现明显,（一）遗传学易感性1型糖尿病与某些特殊HLA类型有关类等位基因B15、B8、B18出现频率高，B7出现频率低类等位基因DR3、DR4阳性相关DQB57非门冬氨酸DQA52精氨酸,（二）环境因素1.病毒感染直接破坏胰岛或损伤胰岛诱发自身免疫反应，进一步破坏胰岛引起糖尿病2.化学物质3.饮食因素,（三）自身免疫胰岛细胞自身抗体胰岛素自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体,二、型糖尿病其发生、发展可分为个阶段：遗传易感性高胰岛素血症和或胰岛素抵抗糖耐量减低（IGT）临床糖尿病,（一）遗传因素1.B细胞功能缺陷(1)葡萄糖激酶缺陷(2)葡萄糖转运蛋白(GLUT2)数量减少或活性降低(3)线粒体缺陷(4)胰岛素原加工障碍(5)胰岛素结构异常(6)胰淀粉样肽,2.胰岛素抵抗致胰岛素抵抗的主要遗传因素有：（1）葡萄糖转运蛋白GLUT2、GLUT4（2）胰岛素受体,（二）环境因素老龄化、营养因素、肥胖、体力活动少、子宫内环境、应激、化学毒物等（三）婴儿期低体重胰岛细胞体积小,病理生理,胰岛素绝对或相对不足葡萄糖肝、肌肉、脂肪组织对葡萄糖利用减少，肝糖输出增多脂肪脂肪组织摄取葡萄糖减少，脂肪合成减少脂蛋白脂酶活性低下，游离脂肪酸、甘油三酯浓度升高胰岛素绝对缺乏时，脂肪组织大量分解产生大量酮体，导致酮症酸中毒蛋白质合成减弱，分解加速，负氮平衡,临床表现,一、代谢紊乱症候群二、急性并发症和伴发病三、慢性并发症,多饮多食多尿消瘦乏力、皮肤瘙痒、视物模糊,一、代谢紊乱症候群,1型症状明显2型隐匿缓慢除三多一少外，视力下降、皮肤瘙痒均可为首发症状围手术期或健康检查时发现高血糖,1.糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷2.感染皮肤化脓性感染皮肤真菌感染真菌性阴道炎肺结核尿路感染肾乳头坏死（高热、肾绞痛、血尿、尿中排出坏死的肾乳头组织）,二、急性并发症或伴发症,（一）大血管病变（二）微血管病变1糖尿病肾病2糖尿病性视网膜病变3糖尿病心肌病（三）神经病变（四）眼的其他病变（五）糖尿病足,三、慢性并发症,（一）大血管病变1动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、脂质及脂蛋白代谢异常在糖尿病人群中的发生率高于相应的非糖尿病人群,2高胰岛素血症促进动脉粥样硬化形成（1）刺激动脉平滑肌细胞增生，引起动脉壁内膜和中层增殖（2）促进水、钠重吸收；兴奋交感神经系统；细胞内游离钙增加，血压升高（3）脂质代谢紊乱高TG、低HDL-C、小而密的LDL-C升高（4）PAI-1增多,3.高血糖引起血管壁胶原蛋白和血浆中脂蛋白的非酶糖化4.大血管壁的非酶糖基化使其通透性增加，致血管壁中层脂质积聚5.血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等,冠状动脉冠心病脑血管脑梗死肾动脉外周血管下肢动脉粥样硬化,(二)微血管病变典型改变：微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚蛋白质的非酶糖基化、山梨醇旁路代谢增强、血液流变学改变、凝血机制失调、血小板功能异常、糖化血红蛋白含量增高等可能与微血管病变的发生、发展有关,1糖尿病肾病毛细血管间肾小球硬化期肾脏体积增大，肾小球滤过率升高入球小动脉扩张，球内压增加期肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率（AER)正常或间歇性增高期早期肾病，微量白蛋白尿,AER20200g/min期临床肾病，AER200g/min,即尿白蛋白排出量300mg/24h,尿蛋白总量0.5g/24h,肾小球滤过率下降，浮肿和高血压期尿毒症,2.糖尿病性视网膜病变期微血管瘤，出血期微血管瘤，出血并有硬性渗出期出现棉絮状软性渗出期新生血管形成，玻璃体出血期机化物形成期视网膜脱离，失明3.其他糖尿病性心肌病,单纯型I期,微血管瘤,出血增多黄白色硬性渗出,单纯型期,单纯型期,黄白色棉絮样软性渗出,增殖型、期,新生血管玻璃体出血纤維增殖黃斑水肿,增殖型、期,新生血管纤维增殖視网膜脫离,（三）糖尿病神经病变(1)周围神经病变感觉神经运动神经(2)自主神经病变胃肠心血管泌尿生殖排汗异常,（四）眼的其他病变白内障、黄斑病、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等（五）糖尿病足末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽,实验室检查,一、尿糖测定二、血葡萄糖（血糖）测定三、葡萄糖耐量试验四、糖化血红蛋白A1c和糖化血浆白蛋白测定五、血浆胰岛素和C肽测定六、其他血脂蛋白尿、尿白蛋白、BUN、Cr酮症酸中毒：血气分析、电解质、尿酮高渗性昏迷：血渗透压,一、尿糖测定,二、血葡萄糖（血糖）测定血糖升高是诊断糖尿病的主要依据血糖是反应糖尿病病情和控制情况的主要指标,三、葡萄糖耐量试验(OGTT和IVGTT)OGTT75g无水葡萄糖溶于250300ml水中，5分钟内饮完，2小时后再测血糖儿童1.75g/kg,总量不超过75g,实验室检查,四、糖化血红蛋白A1(GHbA1)和糖化血浆白蛋白测定GHbA1c3%6%GHbA18%10%果糖胺1.72.8mmol/L,实验室检查,五、血浆胰岛素和C肽测定胰岛素空腹520mu/L3060分钟达高峰，为基础的510倍，34小时恢复到基础水平C肽空腹0.4nmol/L高峰达基础的56倍,实验室检查,诊断标准,1.空腹血浆葡萄糖(FPG)的分类正常6.0mmol/l(108mg/dl)空腹血糖过高（IFG）6.16.9mmol/l(110125mg/dl)糖尿病7.0mmol/l(126mg/dl)(需另一天再次证实),2.OGTT中2小时血浆葡萄糖(2hPG)的分类正常7.7mmol/l糖耐量减低7.811.1mmol/l(140199mg/dl)糖尿病11.1mmol/l(200mg/dl),3.糖尿病的诊断标准症状+随机血糖11.1mmol/l(200mg/dl)或FPG7.0mmol/l(126mg/dl)或OGTT中2HPG11.1mmol/l(200mg/dl)症状不典型者，需另一天再次证实,静脉血浆血糖浓度mmol/L(mg/dl)糖尿病空腹7.0（126）和/或服糖后2小时11.1（200）糖耐量减低（IGT）空腹（如有检测）7.0(126)服糖后2小时7.8(140)11.1(200)空腹血糖过高(IFG)空腹6.1(110)7.0Postprandial4.48.01010HbA1c(%)7.5Totalcholesterol(mmol/l)1.11.1-0.92.2Bloodpressure(mmHg)130/8010mmol/L,HbA1c9.9%每年发生率5%10%处理寻找诱因（应激、饮食、药物服用方法）加用双胍类、-糖苷酶抑制剂、改用或加用胰岛素,治疗,副作用低血糖消化道恶心、呕吐、黄疸、ALT升高血液系统溶贫、再障、WBC减少过敏药物相互作用水杨酸、磺胺、受体阻滞剂等增加降糖效应DHCT、速尿、糖皮质激素等减弱降糖效应,治疗,2.非磺脲类也作用于胰岛B细胞膜上的KATP，模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖种类:（1）瑞格列奈（2）那格列奈,治疗,(二)双胍类作用机制：促进葡萄糖的摄取和利用抑制肝糖异生及糖原分解改善胰岛素敏感性种类：二甲双胍、苯乙双胍(基本不用),治疗,适应证：肥胖或超重的2型糖尿病可与磺脲类合用于2型1型胰岛素+双胍类禁忌证：DKA、急性感染、心力衰竭、肝肾功能不全、缺氧、孕妇、乳母、儿童、老年人慎用,治疗,副作用：胃肠道反应乳酸酸中毒（肝、肾、心、肺功能不全，休克）,治疗,(三)-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：抑制-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖种类：阿卡波糖伏格列波糖,治疗,适应证：2型DM，单用或与其他降糖药合用1型DM,与胰岛素合用,治疗,禁忌证：（1）过敏（2）胃肠功能障碍者（3）肾功能不全（4）肝硬化（5）孕妇、哺乳期妇女（6）18岁以下儿童（7）合并感染、创伤、DKA等,治疗,副作用：胃肠道反应加重磺脲类或胰岛素的低血糖,治疗,(四)噻唑烷二酮类作用机制：作用于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR),PPAR属于激素核受体超家族，被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录。如加强IRS-2、GLU-4、LPL基因表达，抑制TNF-、瘦素基因表达。使胰岛素的敏感性增强，被视为胰岛素增敏剂,治疗,种类：罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾丁）适应证:单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病,尤其胰岛素抵抗明显者,治疗,不宜用于：1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女、儿童、心力衰竭、肝功能不良副作用：水肿、肝功能不良,治疗,六、胰岛素治疗,（一）适应证1.1型糖尿病2.急性并发症3.严重慢性并发症4.合并重症疾病5.围手术期6.妊娠和分娩7.2型经饮食和口服药物控制不佳8.胰腺切除或重症胰腺炎所致的继发性糖尿病,作用类别制剂皮下注射作用时间（h）开始高峰持续速效普通胰岛素（RI)0.52468中效低精蛋白锌胰岛素(NPH)136121826长效精蛋白锌胰岛素(PZI)3814242836,（二）各种胰岛素制剂的特点,胰岛素类似物速效类似物1.赖脯胰岛素将B链28、29位脯氨酸、赖氨酸次序颠倒2.Aspart将28位脯氨酸置换为天门冬氨酸15min起效，3070min达高峰，维持25h特慢类似物B链增加个精氨酸,A链21位天冬氨酸置换为甘氨酸1.52h起效，维持24h，无峰值,（三）使用原则和剂量调节在一般治疗和饮食治疗的基础上应用胰岛素个体化原则根据血糖、胖瘦、有无胰岛素抵抗因素等决定初始剂量监测三餐前后血糖调整剂量，注意低血糖,全胰切除4050U多数病人1824U/天初始剂量1型0.50.8U/(kgd),不超过1.02型0.2U/(kgd)中长效0.2U/(kgd),加至0.40.5占全天30%50%,1型糖尿病胰岛素强化治疗（1）三餐前RI,晚餐前或睡前NPH（2）胰岛素泵（CSII）,2型糖尿病睡前NPH早、晚餐前NPH早、晚餐前RI+NPH,空腹高血糖的原因：（1）夜间胰岛素作用不足（2）黎明现象（3）Somogyi现象,治疗,(四）胰岛素的抗药性和副作用胰岛素的抗药性是指在无DKA,也无拮抗胰岛素因素的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U应改用单组分人胰岛素速效制剂如皮下注射不能降低血糖，可试用静脉注射,治疗,胰岛素副作用1.低血糖2.过敏反应3.水肿4.视物模糊5.脂肪萎缩或增生,治疗,七、糖尿病合并妊娠的治疗妊娠对糖尿病,糖尿病对孕妇和胎儿有复杂的影响胎盘胰岛素酶增加胰岛素降解，胎盘催乳素和雌激素拮抗胰岛素，胰岛素敏感性降低，产后敏感性恢复孕妇：易合并尿路感染、羊水过多、子痫、诱发DKA胎儿：易发生畸形、流产、死产、巨大儿、新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征,治疗,饮食监护孕妇血糖和胎儿的生长、发育、成熟情况使用胰岛素，忌用口服降糖药孕28周前后，注意血糖变化，调节胰岛素剂量36周前早产婴死亡率较高38周后宫内死亡率增高注意预防和处理新生儿低血糖,治疗,八、慢性并发症的治疗糖尿病肾病ACEIARB糖尿病视网膜病变荧光造影激光治疗糖尿病神经病变糖尿病足,治疗,糖尿病酮症酸中毒（DKA）,胰岛素严重不足及升糖激素不适当升高引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱水、电解质和酸碱平衡失调以高血糖、高血酮为主要临床表现,诱因感染胰岛素治疗中断或不适当减量饮食不当手术创伤妊娠和分娩精神刺激等,病理生理,一、酸中毒乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮酮血症、酮尿失代偿性酮症酸中毒pH7.2Kussmaul呼吸pH7.0呼吸中枢麻痹或严重肌无力,二、严重失水1.血糖、血酮升高，血渗透压升高，细胞内脱水，渗透性利尿2.大量酸性代谢物的排除3.酮体从肺排除4.厌食、恶心、呕吐、腹泻使水摄入减少、丢失过多,三、电解质平衡紊乱渗透性利尿、呕吐、摄入减少细胞内外水分及电解质转移、血液浓缩血钠一般正常钾缺乏明显早期细胞内钾外移，血钾正常或偏高。补充血容量、使用胰岛素、纠酸后，严重低血钾低血磷,四、携氧系统失常糖化血红蛋白含量增加，2，3-二磷酸甘油酸减少，血红蛋白与氧的亲和力增加酸中毒时pH下降，血红蛋白与氧的亲和力下降,五、周围循环衰竭和肾功能障碍血容量减少酸中毒致微循环障碍急性肾功能衰竭,六、中枢神经功能障碍血渗透压升高、粘滞度增加循环衰竭、脑细胞缺氧嗜睡、反应迟钝、昏迷,临床表现,烦渴、多饮、多尿、乏力食欲减退、恶心、呕吐、腹痛呼吸深快、烂苹果味头痛、嗜睡、烦躁、昏迷严重失水：皮肤弹性差、眼球凹陷、脉细速、血压下降、尿量减少,实验室检查,一、尿尿糖、尿酮强阳性可有蛋白尿,二、血血糖16.733.3mmol/L血酮体HCO3-血气分析血钾BUN、Cr血清淀粉酶血浆渗透压WBC+DC,诊断和鉴别诊断,对昏迷、酸中毒、失水、休克的病人，应考虑DKA。DKA昏迷者应与低血糖昏迷、高渗性非酮症糖尿病昏迷等鉴别。,防治,一、预防治疗糖尿病，防治感染，避免其他诱因二、抢救（一）输液失水达体重10%以上最初2h10002000ml最初24h40005000ml如有休克，快速输液不能纠正，应输入胶体溶液并抗休克,（二）胰岛素治疗小剂量胰岛素,既能有效抑制酮体生成,又能避免血糖、血钾、血渗透压下降过快带来的危险，胰岛素持续静脉滴注0.1U/kg/h，血糖下降3.95.6mmol/L血糖降至14mmol/L，改为5GS加胰岛素（24：1）开始进食后，皮下注射胰岛素血糖太高，静脉注射胰岛素1220U,（三）纠正电解质补钾根据尿量及血钾水平（四）纠正酸中毒pH155mmol/L血渗透压350mmol/L血渗透压=2(Na+K+)+葡萄糖+BUN尿糖强阳性、尿酮阴性或弱阳性BUN、Cr升高,实验室检查,中老年病人出现以下情况时，要考虑NHDC的可能：1.进行性意识障碍伴脱水2.合并感染、手术等应急时出现多尿3.大量摄糖、输糖或用使血糖升高的药物时，出现多尿和意识障碍4.无其他原因可解释的中枢神经系统症状和体征5.水入量不足，失水或应用利尿剂，脱水治疗及透析治疗者,诊断和鉴别诊断,早期诊断，积极抢救一、补液治疗前已休克，先输等渗盐水和胶体溶液如无休克或休克已纠正，可输低渗盐水(0.6%)补液不宜太多太快，以免脑水肿、肺水肿失水程度超过体重的1/10以上，23日补足,治疗,二、胰岛素首日在100U以下，稍小于DKA时用量。剂量过大，血糖下降太快太低，可造成脑水肿三、补钾,四、治疗诱因及并发症控制感染、防治心力衰竭、肾功能衰竭。保持呼吸道通畅，预防肺部感染、尿路感染五、昏迷病人的护理及各种对症治疗,复习思考题,1.2019年WHO专家委员会提出的糖尿病诊断标准？2.1型糖尿病和2型糖尿病的鉴别诊断？3.各类口服降糖药的适应证和禁忌证？4.口服降糖药的分类及其作用？5.胰岛素的适应证及常见的不良反应？,骨质疏松症,什么是骨质疏松症,骨质疏松症(osteoporosis)是以骨强度下降和骨折危险性增加为特征的一种全身性骨骼疾病。骨质总量的减少和骨吸收大于骨形成，骨的脆性增加，“无外力骨折”骨质疏松症分为原发性和继发性两种,骨质疏松症的流行病学,患病率：我国无大样本数据，60%？性别：女：男6.22：1？年龄：年龄越大患病率越高女60，男70可能患病地区：城市多于农村种族：白种高于黑种,对骨质疏松症概念的理解和认识,骨量减少：应包括骨矿物质和其基质等比例的减少。仅骨矿物质减少，骨基质不减少，是矿化障碍所致。对儿童来说则为佝偻病，对成年人则为软骨病。骨微结构退变：由于骨组织吸收和形成失衡等原因所致，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂。这实际上是一种微骨折，致使周身骨骼疼痛。骨的脆性增高、骨力学强度下降、骨折危险性增加，无外力骨折（腰椎、股骨颈、桡骨远端）骨的形态变化：X线片、光镜、电镜脊柱压缩性骨折：“龟背”，并伴随出现呼吸困难、骨质增生、高血压、老年痴呆、糖尿病等。可检测性：骨量减少和结构退化，反映骨密度下降，这为用各种仪器检测骨质疏松提供了理论依据。,为什么老年女性易得骨质疏松症？,1、人体内钙的动态平衡人体中钙的总量约有1000克，99储存在骨骼中。而人体骨骼中的钙又不断地在骨与血液中进行动态流动，当摄入高钙时，一部分会通过尿液把多余的钙排出体外，一部分则储入骨骼中；当摄入钙不足时骨钙又会流入血中，并再从尿中排出体外。,为什么老年女性易得骨质疏松症？,2、雌激素的作用雌激素有拮抗甲状旁腺激素排钙的作用，当妇女体内雌激素水平下降时，这种拮抗能力减弱，于是高钙就会更多地流入血中，再从尿中排出。因此造成骨质疏松症在绝经后也更加严重，到老年期就会发生更多的骨折。,男性也会有骨质疏松吗？,当然有!只不过男人对骨质疏松症的关注不够。在患有骨质疏松症的2500万美国人中,有20%是男性,超过1/2的75岁以上人群。男性雄激素具有维持骨质密度的功能,当雄激素随年老慢慢下降,骨质疏松症的症状就会出现。,骨质增生与骨质疏松矛盾吗？,骨质疏松是骨钙减少，但为什么还增生呢？究竟是钙多了，还是少了？一个钙代谢正常的人，短期内缺钙并不会出现血钙降低。但如果人体长期缺钙而得不到纠正，会使血钙的稳定系统出现偏差。甲状旁腺长期受缺钙刺激，持续过量的分泌甲状腺素，致使甲状旁腺逐渐进入亢进状态，进而造成骨钙减少，血钙和软组织钙含量增加的反常现象。高血钙刺激降钙素分泌增加，促进成骨。这就是骨质疏松与骨质增生并存的激素基础。,骨质疏松症的危险因素,遗传因素生活方式：摄入不足（厌食、偏食）高蛋白饮食使钙丢失过多活动过少（废用性）酗酒、吸烟、过量摄入咖啡因,骨质疏松症的危险因素,妇科因素：初潮延迟（月经初潮是骨量的生物学标志）月经紊乱（提示骨质缺乏）子宫切除（原因不清）哺乳期延长内分泌因素：雌激素缺乏（主要原因）甲状旁腺素增高（降钙）降钙素减低1,25-(OH)2维生素D3减低,骨质疏松症的临床表现,1、骨折：脊柱、股骨颈、桡骨远端（可无症状）2、疼痛：是最常见症状（骨