抗结核病药与抗麻风病药

第四十一章抗结核病药及抗麻风病药,本章目录,第一节抗结核病药,第二节抗麻风病药,全国现有结核病人600万左右，每年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人（特别是HIV高发地区TB发病率高）。,第一节抗结核病药,第一线：异烟肼（INH）、利福平（RFP）乙胺丁醇（EB）、链霉素（SM）吡嗪酰胺（PZA）,第二线：对氨基水杨酸（PAS）乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等,分类,新一代：利福定、利福喷定、司博沙星,抗结核病药应用原则,异烟肼,（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）,1952年是抗TB作用最强的首选药,一、第一线抗结核药,【优点】,1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿,3、耐药性易产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低,是全效杀菌剂（可杀灭细胞内、外结核杆菌）,繁殖期杀菌，静止期抑菌；高浓度杀菌，低浓度抑菌,【耐药机制】1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化2、菌膜通透性降低，药物摄取减少,异烟肼,【体内过程】,吸收：快而完全，F为90%，1-2小时达峰值浓度t1/22-3小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量,异烟肼,快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害,异烟肼,乙酰异烟肼（肝损害）,乙酰化,（肝）,慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性,异烟肼,1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。,【作用机制】,异烟肼,【临床应用】,治疗各型结核的首选药，联合用药,1、急粟、结脑：大剂量（10-20mg/kg/d）口服或静滴2、普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.2-0.3/d）2-3次/w较大剂量间歇疗法,异烟肼,【不良反应】,1、神经系统（1）CNS一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失;大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。,异烟肼,（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性抗阻碍B6形成辅酶B6排泄异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用,谷氨酸,脱羧酶（B6）,脱羧,-氨基丁羧,异烟肼,2、肝毒性,快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）,可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死,定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。,异烟肼,（rifampicin）,1965为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌,利福平,利福平（rifampicin）,【抗菌作用】,抗菌谱（广）,利福平（rifampicin）,抑制DNA依赖的RNA多聚酶阻mRNA合成抑菌、杀菌,【机理】,易产生，不宜单用。可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合,【耐药性】,利福平（rifampicin）,吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时餐后服同时服PAS分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染,【体内过程】,主张晨顿服，与PAS合用应间隔6小时,不宜,利福平（rifampicin）,【临床应用】,1、结核适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。,利福平（rifampicin）,【不良反应】,1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞或“流感综合征”多见于大剂量间歇疗法（1-2次/w）,利福平（rifampicin）,4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶自身诱导加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等,利福平（rifampicin）,【抗菌作用】为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效。机制：与Mg2+结合抑制RNA合成,乙胺丁醇（Ethambutol）,【临床应用】（1）单用可产生耐药性，需联合用药（2）以15mg/kg/d为宜若25mg/kg/d，需定期做眼科检查【不良反应】少见（1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍1%,若25mg/kg/d时达5%（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症,乙胺丁醇（Ethambutol）,1944为治疗TB的第一个药物,特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结脑3、易产生耐药性，必联合用药4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2-3月,链霉素（streptomycin）,链霉素与PAS合用，降低耐药发生率,链霉素（streptomycin）,特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）3、无交叉耐药4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,作用弱（为二线抗TB药）特点：毒性小单用耐药慢（4月才产生）作为联合化疗的辅助用药,（para-aminosalicylicacid，PAS）,二、第二线抗结核药,对氨水杨酸,Rifapentine，rifandin,特点：1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当,利福喷汀利福定,三、新一代抗结核药,四、抗结核药的用药原则,1、早期用药如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（2）病变可复性大，修复机能强2、联合用药（1）疗效（2）延缓耐药性产生（3）毒性（适当降低单药剂量）以异烟肼为基础，加1-2种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,3、坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月）初始：较强药物联合治疗6-9个月左右症状消失、空洞关闭、痰菌阴性巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）,（2）短程疗法（6个月）为强效疗法适于初治一线药三联或四联2个月异烟肼+利福平4个月（可间歇疗法）优点：1、疗效好，复发率低2、患者顺应性好，康复早3、毒性反应轻,4、适量,剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗,第二节抗麻风病药,第二节抗麻风病药,病原为麻风分支杆菌主要侵害皮肤和周围神经中晚期可累及深部组织和内脏器官,（Anti-leprosyDrugs）,麻风病,砜类,氨苯砜常用苯丙砜为前药，需在体内转化为氨醋氨苯砜苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用,氨苯砜为首选药,特点：1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位3、消除缓慢蓄积抑菌4、疗程长，一般长于2年5、需联合用药,其它抗麻风病药,利福平1、快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌仍需长期服药2、单用易致耐药联合治疗,氯法齐明