治疗慢性充血性心力衰竭的药物-双语缩减版

治疗慢性充血性心力衰竭的药物,授课教师金满文华中科技大学同济医学院药理学系,第26章,2009年10月,Drugsusedforthetreatmentofchroniccongestiveheartfailure,本章要求,1.基于CHF的病理生理过程，了解哪些环节是或可能是药物的治疗靶点。2.掌握治疗CHF的药物分类及各类的主要药物。3.基于心衰的分期(ABCD)，了解AC期的治疗用药。,2/75,充血性心力衰竭是一种病理生理状态，即心脏的泵血不能满足机体代谢的需求，或者需要增加灌注压予以代偿。Congestiveheartfailureisthepathophysiologicstateinwhichtheheartisunabletopumpbloodataratecommensuratewiththerequirementsofmetabolizingtissues,orcandosoonlyfromanelevatedfillingpressure。,慢性或充血性心力衰竭,(chronicorcongestiveheartfailure,CHF),(左衰右衰全衰、高衰低衰、急衰慢衰、收衰舒衰、轻中重衰),3/75,CHF的流行病学(美国),4/75,第一节概述,一、CHF时心脏的功能和结构变化二、CHF时神经内分泌变化三、CHF药物治疗的演变四、CHF药物治疗目标五、治疗CHF药物分类,5/75,一、CHF时心脏的功能和结构变化,功能变化1.收缩功能障碍收缩性，收缩成分，能量利用障碍(潜在的治疗靶点)。,2.舒张功能障碍心室充盈异常、舒张受限、不协调、心室顺应性降低。,3.血流动力学参数变化(异常）降低：CO,EF,CI,dp/dtmax。升高：LVEDP,RAP,RVEDP。,6/75,结构变化1.心肌细胞的变化数量，能量生成障碍。,2.细胞外基质(ECM)变化ECM增多、堆积、胶原量增多，心肌组织纤维化。,3.心肌肥厚与心脏重构在各种因素的作用下，出现心肌肥厚、重构(心室形态结构和心肌电生理)。,7/75,二、CHF时神经内分泌变化,交感神经系统RAAS系统内皮素系统精氨酸加压素肿瘤坏死因子氧化应急,心房钠尿肽(A,B,C)内皮细胞舒张因子前列环素肾上腺髓质素,CHF发病过程中，下列诸多系统被激活。,8/75,三、CHF时心肌受体及信号转导的变化,1.严重CHF时，心肌1-受体密度，1/22.1受体与GS蛋白脱偶联,GS量，GS/Gi3.G蛋白偶联受体激酶活性,9/75,四、CHF药物治疗的演变,1785W.Withering用洋地黄治疗水肿，洋地黄类强心苷就成为治疗CHF的主要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。,20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，70年代后期受体激动药、多巴酚丁胺及PDEIII抑制药用于治疗CHF。,10/75,20世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制药成功地用于治疗CHF，为近多年来CHF治疗史上的重要进展。,在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，将原视为禁忌的受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。,对心衰及其治疗的认识都在不断的加深，所以各国的治疗指南在不断改进。,11/75,缓解症状(提高运动耐量),五、CHF药物治疗目标,防止心脏进一步受损,防止或逆转心脏重构,降低病死率，延长存活期,改善生活质量,降低住院率,12,靶点多多,改善能量生成和利用,六、治疗CHF药物的分类,1.肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制药ACE抑制药：卡托普利、依那普利等AngII受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等醛固酮拮抗药：螺内酯,eplerenone,2.利尿药：呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等,3.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等,4.强心苷类药：地高辛等,14,5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯哌唑嗪、肼屈嗪,6.其他:？非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农钙拮抗药：氨氯地平等？,15/75,RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的进展之一。,转换酶抑制药AngII受体拮抗药醛固酮受体拮抗药,第二节RAAS抑制药,缓解心衰症状提高生活质量降低住院率降低病死率,16,fibrosis,apoptosis,MRblocker,Renininhibitor,17/75,试验名称病例数心功能随访降低死亡率,依那普利治疗CHF的临床试验结果,CONSENSUS2536-12月30%,V-HeFT-804,2-5年14%,SOLVD-T2569,4年18%,SOLVD-P4228,3年8%,分别于1987、1991、1991、1992年完成。,18,一、ACE抑制药治疗CHF的临床研究,试验名称病例数心功能随访死亡率,心肌梗死后左室功能受损者应用ACEI的临床试验结果,CONSENSUS-6090所有患者1.5-6月无下降,SAVE2231EF40%2-5年19%,AIRE1986CHF6-30月27%,TRACE1749LV障碍2-4年22%,分别于1992、1992、1993、1995年完成。,19,二、AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究,试验名称病例数心功能对照药物死亡率ELITE-1722以上卡托普利46%ELITE-3152以上卡托普利无差异*,另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。,氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较,20,GG11thedition2006;p875,21,三、醛固酮受体阻断药,Thereisnowevidencethataldosteroneantagonistsimprovesurvivalinpatientswithadvancedheartfailureviaamechanismthatisindependentofdiuresis.,醛固酮拮抗药通过非利尿作用机制，改善晚期心衰病人的存活。,22,三、醛固酮受体阻断药治疗CHF的临床研究,分组病例数死亡数死亡率标准治疗螺内酯82228435标准治疗安慰剂84138646,标准治疗螺内酯的疗效观察(RALES),23,注：此试验在严重心衰病人完成(EF35%)螺内酯用小剂量(12.525/d,少数需50mg/d)螺内酯引起较多不良反应(男性乳房发育10),EPHESUS(EplerenonePost-AMIHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy),Multicentre,doubleblind,randomised,placebo-controlledstudyin674centersand,37countriesinEurope,LatinAmerica,theUnitedStatesandCanada.,Cost-EffectivenessofEplerenoneinPatientswithLeftVentricularDysfunctionafterMyocardialInfarctionAnAnalysisoftheEPHESUSStudyfromaSwissPerspectiveCardiovascDrugsTher(2006)20:193204,24,EPHESUS(EplerenonePost-AMIHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy)常规治疗EorP,25,第三节利尿药,在心衰病人充血症状的药物干预中利尿药仍占有中心位置。Diureticsretainacentralroleinthepharmacologicalmanagementofthe“congestive”symptomsinpatientswithheartfailure.,利尿药在心衰治疗中的重要性，反映肾脏在心衰时的血流动力学、体液和自主神经反应中的重要作用。Theirimportanceinheartfailuremanagementreflectsthecentralroleofthekidneyinthehemodynamic,hormonal,andautonomicresponsestomyocardialfailure.,Diureticsreduceextracellularfluidvolumeandventricularfillingpressure(orpreload).,26/75,(袢利尿药)呋塞米、布美他尼、托拉塞米,袢利尿药在心衰治疗中常用，但布美他尼和托拉塞米费用太高。Theloopdiuretics(furosemide,bumetanide,andtorsemide)arewidelyusedinthetreatmentofheartfailure.Bumetanide,andtorsemideareataconsiderablygreatercost.,袢利尿药的药理作用都相似，没必要用更贵的药。Thepharmacologicactionsoftheloopdiureticsaresimilar;thus,theuseofthemoreexpensiveagentsrarelyiswarranted.,27,噻嗪类利尿药最常用于治疗高血压，在CHF治疗中的作用比较有限。Thethiazidediureticsaremostfrequentlyusedinthetreatmentofsystemichypertension;thesedrugshaveamorerestrictedroleinthetreatmentofCHF.,噻嗪类利尿药在心衰治疗中单用，其作用有限，但与袢利尿药合用可产生协同作用。Whilethiazideshavealimitedroleassingleagentsinthetreatmentofheartfailure,theyexhibittruesynergismwithloopdiuretics:thenatriuresisthatfollowscoadministrationexceedsthesummedeffectsofthedrugsadministeredindividually.,噻嗪类利尿药ThiazideDiuretics,28/75,1.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者的存活。,利尿药在CHF中的应用和评价,2.有充血症状的心衰患者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或受体阻断药合用。,3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类、剂量和给药途径。既要达到缓解充血症状和消除体征，又要避免低血压、氮质血症、电解质紊乱。,29,4.一般用口服利尿药，有严重右心衰时口服药物吸收不良，可短期加用静脉制剂。,利尿药在CHF中的应用和评价,5.不同利尿药的合用，可加强利尿效果。如噻嗪类与髓袢利尿药合用。,6.利尿药抵抗的对抗策略：静脉用药；联合用药；短期并用多巴胺、多巴酚丁胺；停用非甾体抗炎药。,30/75,第四节受体阻断药,多年来，心衰的药物治疗都基于心衰的根本问题时心搏量/心排量减少,故采用进一步兴奋交感的药物。,27,Formanyyears,pharmacologicalapproachestothetreatmentofheartfailureinvolvedtheuseofdrugsthatwouldfurtherstimulatesympatheticresponses.TheseapproachesreflectedtheviewpointthatthefundamentalabnormalityinCHFisthereductionofstrokevolume/cardiacoutputthatoccursasaconsequenceofmyocardialdysfunction.,31,32,籍此，心衰治疗中阻滞药被列为禁忌，广泛使用兴奋心交感神经的药物。Underthismodel,theuseofadrenergicreceptorantagonistswasjudgedtobecontraindicatedinpatientswithheartfailure,andtherewaswidespreaduseofdrugsthatfurtherstimulatecardiacsympatheticpathways.,事与愿违，拟交感药增加心衰病人死亡率，而受体阻滞药降低死亡率。Paradoxically,manyofthesesympathomimeticsincreasedmortalityinCHFpatients,whileanunexpectedmortalitybenefitwasseenwiththeadministrationofadrenergicblockingdrugs.,心衰患者交感神经兴奋性增强，原本是机体的代偿机制，但持久的过度增强导致：血管收缩，心律加快，心肌肥厚和纤维化，加重心肌细胞缺血、凋亡和坏死，降低心律失常阈值等。,33,1975年，Waugstein报道了7例扩张性心肌病合并心力衰竭(-级），在强心苷+利尿药的基础上加用practolol（心得宁）或烯丙洛尔(alprenolol)，疗程5.4月，结果：水肿、腹水、呼吸困难缓解，心脏缩小，运动耐量增加。,后陆续有类似结果报道。近几年进行的多中心、大样本、随机对照的临床研究肯定了受体阻断药对心衰病人的有利作用。,34/75,可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且能很好耐受。CHF者长期使用受体阻断药，不仅可改善临床症状和血流动力学的异常，而且提高CHF患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率,抗CHF作用,35,受体阻断药治疗心衰的主要机制,1.阻滞1受体兴奋所产生有害效应,2.抑制RAS而减轻心脏的前后负荷,3.抗心律失常与抗心肌缺血作用,36/75,所有病情稳定、无禁忌证的NYHAIIIII级CHF患者均可给受体阻断药。推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。,临床应用,宜选用亲脂性受体阻断药，如美托洛尔、比索洛尔、卡维洛尔，可通过中枢作用抑制交感神经传出冲动，降低猝死率。,37,治疗6个月后,39/75,试验代号MERIT-HFCIBISIIUSCarvedilol,受试药物metoprololbisoprololcarvedilol,病例人数399126471094,试药人数145/1990156/132722/696,对照人数217/2001228/132031/398,病死率7.3/10.811.7/17.33.2/7.8,RR0.660.660.35,P值0.00620.00010.001,注：划线数值为病死人数；RR：riskratio,40,肾上腺素受体阻断药对代谢的影响,41,应用注意事项,1.观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3个月。,2.从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起心衰恶化。,3.病种选择:对扩张型心肌病CHF的疗效最好，冠心病、高血压性心脏病CHF次之。,4.注意三种不良反应：低血压；心动过缓和传导阻滞；体液滞留使心衰恶化。,42,第五节强心苷,强心苷(cardiacglycosides)用于治疗心衰已历史悠久，在临床上应用的强心苷有:毒毛花苷-K,毛花苷-丙,地高辛，洋地黄毒苷等，最常用的是地高辛。近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。,43,指顶花(digitalis),一直认为强心苷治疗心衰主要是其正性肌力作用及在房颤时对心室率的控制。Thebeneficialeffectsofcardiacglycosidesinthetreatmentofheartfailurehavebeenattributedtoapositiveinotropiceffectonfailingmyocardiumandefficacyincontrollingtheventricularrateresponsetoatrialfibrillation.,40,强心苷也调节自主神经，可能是治疗心衰的主要机制。Thecardiacglycosidesalsomodulateautonomicnervoussystemactivity,anditislikelythatthismechanismcontributessubstantiallytotheirefficacyinthemanagementofheartfailure.,45,地高辛(digoxin),【药理作用】1.正性肌力作用在前后负荷相等的条件下，地高辛能增强衰竭心脏的搏出量。离体心肌人体心功能测定,46,47/75,48,作用机制,49,50,2.对神经内分泌的作用,矫正CHF时异常的自主神经活性和内分泌功能,神经内分泌系统交感神经活性血中NA浓度迷走神经功能窦弓压力感受器敏感性RAAS,CHF增高增加抑制降低激活,地高辛降低减少增强增高抑制,51,增强迷走神经的活性,作用于多个部位，如：敏化窦弓压力感受器兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动增敏心肌对Ach的敏感性等。,强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。,52,对窦弓和压力感受器的作用：,在CHF时窦弓压力感受器中Na+-K+ATP酶活性明显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞呈超极化，压力感受器敏感性下降。,强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。,长时间应用强心苷，能否对CHF患者的神经内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有待于进一步的临床研究来证实。,53,3.对心肌电生理特性的影响,抑制窦房结自律性、缩短心房肌有效不应期、减慢房室结传导、提高浦肯野纤维自律性和缩短其ERP等作用。,治疗量地高辛加强迷走神经活性，加速钾外流，增大最大舒张电位（MDP，更负），自律性降低，而使窦性频率减慢。,54,地高辛对心肌电生理的作用,电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维*自律性传导性有效不应期,55,*:高浓度时,【体内过程】,口服生物利用度：约60%80%，与地高辛颗粒大小，溶出度的高低有关。血浆蛋白结合率：约25%分布：以地高辛在组织中分布浓度计(地高辛g/g组织），肾中浓度最高，依次为心胰肝骨骼肌脑。,56,体内过程,代谢转化：不多，主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成不同产物。,排泄：每日以原形（60%90%）经肾排出，小部分地高辛经胆道排泄，约达口服量的7%。t1/2为36小时。,57,1.CHF凡有心室收缩功能不全者，都可用地高辛,其中伴房颤的CHF是地高辛的最佳适应证，能发生良好对症疗效，增加心输出量，降低LVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效,因充盈受限。,【临床应用】,58,心功能-级的心衰病例6800,DACEI,DACEI,59,DACEI,DACEI,60,2.某些心律失常：心房颤动,房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心室排血而致循环障碍。,用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响。,故其治疗目的不在于停止房颤而在于防止室率过快，保护心室，避免循环障碍。,61,心房扑动,地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。,阵发性室上性心动过速,地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。某些患者，可因停用地高辛而成功转复窦性心律。,62,1.胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。,【不良反应】,2.神经症状：如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。,63,3.心脏毒性反应。各种心律失常，其中