SNP与舒尼替尼(叶烈夫).ppt

SNP与舒尼替尼,福建省立医院泌尿外科叶烈夫,SNP之前言,有的人吸烟喝酒却长寿，也有人自幼就病痛缠身；同一种治疗肿瘤的药物对一些人非常有效，对另一些人则完全无效。这是为什么？答案是他们基因组中存在的差异。这种差异很多表现为单个碱基上的变异，也就是单核苷酸的多态性（SNP）。,人类基因组计划,98.77%人和猩猩之间的相同DNA序列,99.99%人和人之间的相同DNA序列,何为SNP？singlenucleotidepolymorphism,SNP（单核苷酸多态性）,定义：同一物种不同个体基因组DNA的等位序列上单个核苷酸存在差别的现象,SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每5001000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。,SNP与突变的关系,多态性是一个群体概念,多态性指这个差异占群体的1%以上，否则就叫突变（小于1%）SNP是多态性中的一种,只是进一步限定了差异只是单碱基SNP一般来说,是全部体细胞一样的基因型（除开嵌合体）突变一般不是一个个体全部细胞的变化如果突变发生在生殖细胞,则可以遗传，但是只要这个突变群没有达到总群体的1%，它就只是一个突变株/系。达到了1%就是多态性了,SNP图解,类型：SNP（1%)内容：A/T为G/C所替代位点命名：rs分型：（仅三种类型）GG型/GC型/CC型,ACGTGTCGGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCCGTCTTAAA母亲来源染色体,ACGTGTCGGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCGGTCTTAAA母亲来源染色体,ACGTGTCCGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCCTACTTAAA母亲来源染色体,患者1,患者2,患者3,SNP,三种不同的类型,GC型,CC型,GG型,SNP与肿瘤,与个体人群对肿瘤的易感性有关吸烟与肺癌：rs1051730，rs8034191肺癌风险升高77%SNP与乳腺癌：BRCA1SNP与30%乳腺癌发病相关RET与甲状腺癌：外显子634SNP与85%髓样甲状腺癌相关，在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达RETcodon634，目前推荐预防性甲状腺切除预测药物对抗肿瘤药物的不良反应开普拓：UGT1A1预测抗血管生成药物的疗效？,SNP与肿瘤,与个体人群对肿瘤的易感性有关吸烟与肺癌：rs1051730，rs8034191肺癌风险升高77%SNP与乳腺癌：BRCA1SNP与30%乳腺癌发病相关RET与甲状腺癌：外显子634SNP与85%髓样甲状腺癌相关，在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达RETcodon634，目前推荐预防性甲状腺切除预测药物对抗肿瘤药物的不良反应开普拓：UGT1A1预测抗血管生成药物的疗效？,SNP与舒尼替尼抗血管生成作用相关,PDGFR,VEGFR,FGFR,Endothelialcell,抑制肿瘤新生血管生成,RET,PDGFR,CSF1R,c-KIT,促进肿瘤细胞凋亡，阻断细胞增殖周期,Sunitinib,Tumorcell,Sunitinib,AdaptedfromBjornsti,Houghton.NatRevCancer2004,两种不同的DNASNP决定血管内皮细胞对抗肿瘤药物的反应,血管内皮细胞，正常基因组DNA决定，SNP,肿瘤细胞，肿瘤细胞DNA决定，突变或易位等,SNP与舒尼替尼：目前进展,药物代谢类SNP与不良反应相关,药效类SNP与疗效相关,SNP与舒尼替尼：目前进展,药物代谢类SNP与不良反应相关,药效类SNP与疗效相关,RCC中的VEGFSNPs：与舒尼替尼疗效的相关性,刊号：LancetOncol2011;12:114350；PublishedOnlineOctober18,2011,SNP与舒尼替尼一线治疗进展期肾细胞癌患者的疗效和毒副反应的相关性分析,2012年影响因子：17.764,一项多中心、观察性、前瞻性研究（西班牙）9个基因的16个关键（SNP）多态性位点评价了SNP作为101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果,VEGFR3rs307826与舒尼替尼,VEGFR3rs307821与舒尼替尼,GG型患者疾病进展风险下降70%,SNP与舒尼替尼：目前进展,药物代谢类SNP与不良反应相关,药效类SNP与疗效相关,SNP与舒尼替尼不良反应,CYP3A5rs776746与舒尼替尼不良反应,GG型患者因不良反应而减量的风险下降73%,CYP3A5为舒尼替尼代谢酶，能代谢舒尼替尼，导致活性产物和长效代谢产物SU12662增加，产生毒性作用rs776746GG型表达可抑制CYP3A5（与CYP3A4同底物）活性,小结,单个核苷酸序列的差异称为SNP编码人类所有的正常细胞，血白细胞=人血管内皮细胞决定人与人之间的特征差异通过调控血管内皮细胞功能和结构，SNP可预测舒尼替尼的疗效和毒副作用VEGFR3与疗效相关CYP3A5与不良反应相关在肾癌患者中，VEGFR3SNPrs307826野生型(AA型)发生率高VEGFR3SNP：83.1%,可靠性及不足之处,本研究的可靠性对象仅选择初治的肾透明细胞癌患者且数据由独立的监督人员审核在校正多重分析后，结果仍具有显著统计学差异本研究不足之处用药方案与剂量并不统一影像学评估及周期由各中心自评估与舒尼替尼治疗结果相关的SNP的基因频率相对较低（rs307821为9%,rs307826为8%,rs776746为6%），使得本研究说服力不足。缺少前瞻性外部验证入选患者以白种人为主，故在其他人种中仍需进一步研究,该研究着重探讨了中国人群舒尼替尼药效学和药代学途径上ABCG2、FLT3、VEGFR2等基因多态性与舒尼替尼治疗后血小板减少之间的相关性,82例接受舒尼替尼单药治疗的晚期肾透明细胞癌患者治疗前进行ABCG2(rs2231137、rs2231142)，FLT3(rs1933437)和VEGFR2(rs2305948)基因多态性检测82例患者，34级血小板减少者占36.6%(30/82)，相当部分患者因为减量或停药降低了疗效，34级血小板减少者比例明显高于欧美人群。,ABCG2421CA（rs2231142）的AA基因型血液学毒性发生率高于其他基因型，AA/AC基因型患者发生34级血小板减少可能性高于CC基因型。ABCG2421C/A的基因多态性高于欧美人群(10.5%)，AA+AC42例(51.2%)，CC40例(48.8%)。推测当ABCG2421CA基因存在A等位基因(AA+AC)时可能增加舒尼替尼的口服吸收，而增加血液学毒性,FLT3738T/C（rs1933437）CC/