西安杂质药理毒理发稿118程鲁榕.ppt

1,(仅代表个人观点)程鲁榕2011.8,化学药品杂质药理毒理研究要求与问题,2,一、杂质研究的重要性二、药理毒理要求与问题三、小结,主要内容,重点,3,一、杂质研究的重要性二、药理毒理要求与问题三、小结,主要内容,4,药物杂质任何影响药物纯度的物质统称为杂质化学药物杂质研究的技术指导原则（2005年）,5,历史的经验值得借鉴美国1966-3000上市药晶型检测证明：不同晶型直接影响-体内血药浓度及其毒性我国：1975年前-无味氯霉素原料、片剂、胶囊的有效性A、B型：POBA同剂量A型达不到抗菌疗效,6,药品杂质研究及控制质量控制的核心内容之一安全有效的重要试验之一临床安全保证的要素之一研发风险控制的环节之一,7,杂质研究的重要性安全、有效评价-原料药、制剂本身毒性-产品中所含杂质毒性非临床药理毒理重视杂质对安全、有效的影响,8,杂质研究的重要性潜在不良反应阿司匹林-水杨酸胃黏膜-乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等免疫活性过敏反应四环素降解产物范可尼综合征甲氨蝶呤降解产物发热反应等,9,安全性影响华联制药厂：鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷白血病患者下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。国家卫生部与SFDA调查：部分批号:微量硫酸长春新碱-禁用于鞘内注射!轻:神经功能受损重:迅速昏迷死亡历史上曾有20多例报告,10,杂质产生的因素,11,原料药和制剂的制备-制备工艺-溶剂、辅料等不同盐酸普鲁卡因注射剂高温灭菌水解对氨基苯甲酸等后果？中国药典：原料药：注射剂：+,杂质不同新的杂质,12,原料和制剂的贮藏因保管贮藏、外界环境、微生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉变等变化。水解反应：酯、内酯、酰胺、环酰胺及苷类药物吸湿易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。尤其是酸、碱或高温时。氧化反应：具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基及长链共轭双键等结构的药物，空气中易氧化，使药物降效、失效，甚至产生毒性。如乙醚在日光、空气及水分等作用下易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。,13,药物本身的结构因素如异构体可能存在无效或低效差异顺式与反式活性多不同-降血糖药那格列奈反式4-异丙基环已酸顺式或苯丙氨酸L-型则无活性或活性达不到临床疗效-双羟萘酸噻嘧啶驱虫效果：顺式体仅为反式体的1/60,14,检测方法学因素盐酸哌替啶40年代：英国药典70年代：气相色谱-混有2种无效异构体、-因生产工艺条件控制不当所致含量高达20%-30%。中、英、美药典均对其进行了控制方法学的重要性-安全、有效,15,制剂处方的辅料成分-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV等图谱分析胶囊壳的防腐剂成分-抗尿失禁药盐酸度洛西汀2个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。,16,药理毒理关注-杂质（有关物质）有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应试剂、配位体、催化剂、重金属等残留溶剂：有机溶剂,17,有机溶剂:多数长期低浓度接触可引起神经行为改变、精神神经症状、轻度或重度慢性中毒性脑病。有的引起感觉神经和运动神经损伤-正己烷可引起多发性周围神经炎-甲醇可致视网膜萎缩、视神经损伤还可引起脑部壳核改变、意识障碍等,有机溶剂的毒性,18,乙腈毒性有机氰化物-明显的氰基毒性氰离子可抑制细胞色素氧化酶，引起细胞内窒息，是氰化物急性中毒的主要病理基础。CNS和周围神经损害肝损害等,19,质量是保证安全有效的基础影响物质无关物质-能否确认？有害物质-能否限定？可控指标的确认如：对杂质安全有效认识及其检测方法的灵敏度某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持质控控制能否保证产品的有效/安全？,有效安全风险？,20,化药：1253（5/6）不通过：184（15%）补充；496（40%）原因之一：缺少有关物质质控研究5-羟甲基糠醛（5-HMF）葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物-稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤,21,未提供安全性限度确定依据，未结合杂质研究指导原则要求及实测结果制定单个杂质的限度。未与原发厂药品进行杂质种类和含量的比较研究与分析。有关物质（含异构体）：制定的限度依据不充分，未说明限度制订的依据，应将异构体单独进行要求，并对0.1的杂质进行定性。质量和稳定性研究中未对有关物质检查进行研究，不能全面反映药品质量。,杂质研究常见问题,22,XXX有关物质限度未提供安全性确定依据，结合杂质指导原则的要求及本品实测结果，建议单个杂质限度修订为请在临床期间根据相关指导原则的要求，对含量超过鉴定限度的单一杂质进行定性分析，并根据相关杂质毒理研究结果制定各特定杂质限度，同时酌情修订总杂质与任一单个杂质的限度,杂质与毒理,23,一、杂质研究的重要性二、药理毒理要求与问题三、小语,主要内容,重点,24,25,化学药物杂质研究的技术指导原则（2005年）1、创新药原料、制剂可通过药理毒理、临床研究考察保证安全的前提下-制定杂质的限度充分的文献数据证明该杂质的安全性必要的安全试验证明杂质与毒性的关系,26,化学药物杂质研究的技术指导原则证明杂质与毒性是否相关？理想：分离纯化杂质合成杂质成分可选择的：含有杂质的原料药,安全性评价,27,化学药物杂质研究的技术指导原则1、创新药物确认质控限度合理的理由：-所含杂质的种类与量（已知/未知）-药学研究对安全和有效的可控性由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测,28,化学药物杂质研究的技术指导原则对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。如杂质的量、孕妇/儿童的敏感性，疾病的严重程度,必要的数据和文献支持,29,例如XXX含有3个遗传毒性杂质，经计算安全限度，其理论含量EMEA规定的1.5ug/d/人的限度治疗疾病：晚期肿瘤抗高血压,可否接受？,30,某杂质基本可认为得到合理控制-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平-当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。-当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过已批同类药品的杂质水平。-当杂质本身为原料药的主要代谢物。,31,XXX某产品中杂质D为其降解产物安全试验：当杂质含量在2.66%时得到的安全数据与未破坏样品的安全数据类似-2.66%为可接受安全限度。质量和稳定性分析30多个批次样品中杂质D的实测范围为0.04%0.87%，平均含量为0.38%，标准差为0.21，平均值3标准偏差为1.0%。计算限度1.0%符合生产的波动范围，也低于安全限度，可做为控制的合理限度。,32,原料药和制剂手性药物对映体有严重ADR时应严格控制对映体纯度提供质量研究及标准制订的依据一类光学异构体药物：1提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。2天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。,33,我国相关指导原则-对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；-对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。-对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据。,34,确定杂质限度基本原则-保证临床研究安全确定杂质限度的主要依据-药典-文献34-药学-药理毒理原则：临床试验样品杂质不得超过临床前安全有效研究的样品,35,注册分类与药理毒理技术要求,36,1.未在国内外上市销售的药品（1.1-1.6）2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（3.1-3.4）4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂,化药分类,杂质研究,37,药理毒理研究申报资料项目（化药）16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,38,药理毒理16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。+18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+19、急性毒性试验资料及文献资料。+20、长期毒性试验资料及文献资料。+23、致突变试验资料及文献资料。+24、生殖毒性试验资料及文献资料。+25、致癌试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类1,39,1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,注册分类1,40,-长期毒性结合毒代动力学-光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）,在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。#有关物质的研究思路,注册分类1,41,XXX原料药存在异构体，请说明选择R构型开发的依据，比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异，以说明本品构型选择的合理性。,立题依据,42,氨氯地平手性药物左旋体和右旋体各占约1/2药效：左旋体约为右旋体的1000倍,有效性差异,43,例如沙丁胺醇：2受体激动剂-支气管哮喘左旋体：起支气管扩张作用右旋体：因代谢慢，比左旋体的血浆浓度更高、更持久，可增强气管的过敏反应，使气管收缩，反而会引起哮喘,安全性差异,44,由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的;长毒或遗传毒性结果有提示的），可免报资料2325。-对可能产生新的杂质的研究思路-新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。-对药物可能相互作用产生的杂质的研究思路,注册分类1,45,FDA曾要求企业提交对抗偏头痛药Trexima在遗传毒性方面的说明。原因：在一项相关的体外染色体畸变临床前试验中发现，Trexima与另一种复方止痛药Imitrex（含舒马普坦与萘普生）联用时出现了遗传毒性，但分别与舒马普坦或萘普生两种成分联用时并未出现这种现象。,关注复方制剂的药物相互作用,46,XXX请在临床期间根据相关指导原则要求，对含量超过鉴定限度的单一杂质进行定性分析，并根据相关杂质毒理研究结果制定各特定杂质限度，同时酌情修订总杂质与任一单个杂质的限度，增加分离度等系统适用性的要求。有关物质限度未提供安全性确定依据，结合杂质指导原则的要求以及本品实测结果，建议单个杂质限度修订为。,杂质研究问题,47,XXX原料药的有关物质限度依据不充分，建议根据药理毒理研究结果并结合拟用临床剂量，制定有关物质的限度。-补充：根据药理毒理样品，主要杂质为反式异构体，含量为0.37，故将反式异构体的限度暂定为0.5%。-问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理研究，建议严格限度要求。要求：在临床试验期间,研究并严格反式异构体的限度要求，对大于0.1的杂质进行定性，提高限度要求。,杂质研究问题,48,某杂质研发阶段：含量为0.05%临床研究：含量为0.09%毒理研究：剂量临床数倍杂质绝对量临床可能暴露量-评价？,杂质研究问题,49,XXX-请结合产品实际贮存条件下的稳定性情况及其安全性评价,确定有关物质的适宜限度，并对含量较多的单一杂质进行定性分析，并提供相应的安全性评价背景资料。,杂质研究问题,50,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,注册分类3,51,药理毒理16、药理毒理研究资料综述。+17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。,注册分类3,52,-一般不要求进行动物研究关注：合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）,控制其限度可考虑:依据:异构体的毒性背景与上市产品的比较情况必要的试验数据支持,注册分类3,53,XXX建议比较本品与进口药品的杂质含量与个数，并比较两者的安全性。如何比较？毒理研究：1-3个月的重复剂量遗传毒性试验,杂质研究问题,54,XXX原料要求确认毒理试验样品中的杂质情况1）药学研究用原料药购自多家单位或自制，请说明其用途和质量（重点是杂质情况），分析可能引入后续反应的杂质。2）确定原料的定点厂家，并提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂），提供完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。,杂质研究问题,55,XXX1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶是XXX原料药中的毒性杂质(可引起帕金森病的类似症状)，英、美等药典控制其限度不得过1ppm，而用于生产本品的原料药未对该杂质进行研究和控制，不能保证药品的安全性。,杂质研究问题,56,XXX仿制国外产品未与国外产品进行质量对比研究，单个杂质实测高达0.46%。参照杂质研究指导原则，结合生产规模的变化，进一步严格杂质限度，且应根据文献或毒性研究结果说明限度的依据。,杂质研究问题,57,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求进行动物研究16、药理毒理研究资料综述。+关注：合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、工艺等改变影响等。必要时：试验数据支持,注册分类6,58,仿制药杂质研究的基本思路安全性信息文献参考已上市产品的标准药学杂质对比（种类、含量）安全性研究杂质限度不得超过被仿产品的限度,59,仿制药杂质研究的基本思路桥接研究药学-文献-安全试验与同类药比较可减少研发疏漏和复杂性问题:仅进行杂质总量对比，未进行杂质种类、数量和各杂质含量的对比。某些ADR多与某个/些特定杂质相关,60,药品的不良反应可能与某个/些特定杂质相关，仅关注杂质总量是不够的如克林霉素磷酸酯的5种杂质（BP）-毒性相差几个数量级仿制工艺与原研厂不同，因为经剧烈终端灭菌，而主药水溶液高温不稳定，杂质总量比原研厂高问题：何种杂质？-杂质相似性毒性程度？-安全性对比研究？-质量/安全差异如仅生物等效性试验，毒性差异评价？,杂质研究问题,61,XXX3个杂质高于上市药品，且高于ICH规定的可接受限度0.1%杂质C为一上市药物。，文献资料显示其在体内可转化成主药，量微杂质D，为原药的主要代谢产物未知杂质A：0.1%因缺乏试验和文献支持其安全限度，如要降到可接受限度（试验所支持的水平是否影响安全、有效,65,非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）药代动力学微量的杂质难以检测根据含量的情况决定,异构体、晶型,66,主要药效学,67,第三代头孢类抗生素拉氧头孢抗菌活性：R及S两种异构体均有R型异构体抗菌作用较强R型与S型体内比值随用药时间递增而改变，R型排出较快-复合异构体的抗菌活性下降据报道，不同厂家的产品，此两种异构体在体内的行为有差异，HPLC测定不能区分该差异。,68,例氧氟沙星R、S型异构体二者抗菌活性有明显差异S型异构体约强35倍临床研究：在疗效上存在差异药学控制：HPLC法测定的仅是消旋体总量,69,前期药效研究可考虑对比试验体外细菌培养体内动物试验R型异构体S型异构体消旋体,70,毒理试验设计要点,71,一般（安全）药理学急性（单次给药）毒性长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性）,毒理研究范围,72,SFDA-国食药监安2006587号推进实施药物非临床研究质量管理规范自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。,73,可阶段提供安全性试验申请临床-满足I期临床要求的长毒-段、段生殖毒性申请生产-其他长期毒性试验-段生殖毒性-致癌试验,74,创新药：综合药学，进行药理毒理研究-含一定杂质暴露量的原料-分离、合成杂质仿制药：根据药学的杂质对比研究文献资料的支持必要的安全性试验：上市产品限度新出现的杂质（参照创新药研究）,75,关注危害程度大的杂质如微量情况下可能出现：重要器官和组织的毒性遗传毒性-与剂量的关系？如某一杂质的含量低于规定的质控限度，则不必对该杂质的安全性进行研究，除非已知该杂质具有明显的毒性。,76,1、第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。2、第二类溶剂指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。,77,3、第三类溶剂要求限制使用，对人体低毒的溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%。4、第四类溶剂指在药物的生产过程中可能会使用到，但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂。,78,急性毒性试验资料及文献资料,异构体、晶型,79,急性毒性试验一般情况下，微量杂质的考察难以通过含杂质原料药的急毒试验得出结论。,80,一般（安全）药理学试验资料及文献资料,异构体、晶型,81,目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长根据特点增加相关系统根据结果考虑追加/补充试验设计要点：关注重要的比较研究差异-杂质含量高/低（毒性强度大）剂量适当提高动物：使用麻醉动物应排除影响,82,长期毒性试验资料及文献资料,杂质、异构体、晶型,83,有关物质研究：制定的限度偏宽，且未提供毒理学研究依据，请提供相关的研究资料。资料中称已知杂质A和B的限度均得到了毒理学研究的支持，请提供具体的毒理学研究样品的杂质检测与研究数据。请补充提供原料药和制剂中已知杂质限度确定的初步依据及用于药理毒理和临床研究样品的批分析结果，并与拟用于期临床试验样品的杂质情况进行比较。请确认毒理试验样品的杂质情况。,杂质研究问题,84,过敏性、溶血性、刺激性试验资料及文献资料,85,考察原料药的有关此类毒性通常多结合制剂进行考察-过敏试验-光毒性试验-免疫毒性试验,86,国家药品不良反应监测中心发布了第12期药品不良反应信息1988-2007年数据库有关胸腺肽注射剂不良反应病例-1976例过敏性休克85例,占报告总数的4%,占严重不良反应总数的69%。指粗制剂,含异体蛋白较多纯化：胸腺肽-F5,胸腺肽-1、胸腺五肽引起的过敏反应少,87,-内酰胺类抗生素注射剂易在生产、贮存、使用中产生聚合物，是引发过敏反应的因素之一引起的临床过敏反应居各类抗生素之首原料药：未进行聚合物研究替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠,过敏试验,88,XXX存在已知光毒性杂质-光毒性风险？早期临床试验-开展光毒性研究和评价,光毒性杂质,89,致突变（遗传毒性）试验资料及文献资料,杂质、异构体、晶型,90,研究项目：微生物回复突变试验哺乳动物培养细胞染色体畸变试验啮齿类动物微核试验,致突变（遗传毒性）试验,91,遗传毒性杂质毒理学背景具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性的阈值仍非常困难。,92,某些杂质应考虑遗传毒性试验潜在的杂质含可引起遗传毒性的结构单元有充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物如与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红血球生成、高体温和低体温无充分与阈值相关证据的遗传毒性化合物,93,合理确定杂质限度、降低安全风险如：采用的合成路线可产生遗传毒性的双叠氮杂质X产品中可