（有机化学专业论文）4″acetylmananthoside+b的全合成研究.pdf

山东大学博士学位论文 符号说明 ( 1 ) m p ，m e l t i n gp o i n t ，熔点： ( 2 ) a d 川，s p e c i f i cr o t a t i o nd e t e r m i n e dw i t hs o d i u mdl i n ea t2 0 0 c ，比旋光度； ( 3 ) i r , i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y , 红外光谱( 法) ； ( 4 ) 1 hn m l lp r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y , 质子核磁共振波谱 ( 法) ； ( 5 ) cn m r , c a r b o n 1 3n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y , 碳1 3 核磁共 振波谱( 法) ； ( 6 ) 2 dn m l lt w o d i m e n s i o n a ln u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y , 二维核 磁共振波谱( 法) ； ( 7 ) d e p t , d i s t o r t i o n l e s se n h a n c e m e n tb yp o l a r i z a t i o nt r a n s f e r , 核磁共振碳谱中无 畸变增强极化转移技术： ( 8 ) 1 h _ l hc o s y , p r o t o n p r o t o nc o r r e l a t i o ns p e c t r o s c o p y , 氢氢偶合相关谱( 法) ； ( 9 ) h s q c ，h e t e r o n u c l e a rs i n g l e q u a n t u mc o h e r e n c es p e c t r o s c o p y , 碳氢异核单量 子相关( 法) ； ( 1 0 ) h m b c ，h e t e r o n u c l e a rm u l t i b o n dc o r r e l a t i o ns p e c t r o s c o p 3 7 , 碳氢异核多键相 关谱( 法) ； ( 11 ) m s ，m a s ss p e c t r o m e t r y , 质谱( 法) ； ( 12 ) e s i ，e l e c t r o - s p r a yi o n i z a t i o n , 电喷雾离子化； ( 1 3 ) h r t o f m s ，h i 曲- r e s o l u t i o nt i m e o f - f l i g h ts p e c t r o m e t r y , 高分辨飞行时间 质谱( 法) ； ( 1 4 ) g c m s ，g a sc h r o m a t o g r a p h y - m a s ss p e c t r o m e t r y , 气相色谱质谱联用( 法) ； ( 15 ) c d c l 3 ，d e u t e r i o c h l o r o f o r m ，氘代氯仿： ( 1 6 ) d m s o d 6 ，h e x a d e u t e r i o d i m e t h y l s u l f o x i d e ，六氘代二甲基亚砜； ( 17 ) d 2 0 ，d e u t e r i u mo x i d e ，重水； ( 18 ) m e o h - d 4 ，t e t r a d e u t e r i o m e t h a n o l ，四氘代甲醇： ( 1 9 ) t m s ，t e t r a m e t h y l s i l a n e ，四甲基硅烷； ( 2 0 ) t l c ，t h i n l a y e rc h r o m a t o g r a p h y , 薄层色谱； ( 2 1 ) c c ，c o l u m nc h r o m a t o g r a p h y , 柱层析； ( 2 2 ) n b s ，n - b r o m o s u c c i n i m i d e ，n - 溴代丁二酰亚胺； ( 2 3 ) d m f , n , n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ，n , n - 二甲基甲酰胺； ( 2 4 ) t h f , t e t r a h y d r o f u r a n ，四氢呋喃； ( 2 5 ) s n 2 ，b i m o l e c u l a rn u c l e o p h l i cs u b s t i t u t i o n , 双分子亲核取代： ( 2 6 ) d b u ，1 , 8 一d i a z a b i c y c l o 5 4 0 u n d e c - 7 一e n e ，1 , 8 一二氮杂- - 环 5 4 o 】十一烷7 烯； ( 2 7 ) b z ，b e n z o y l ，苯甲酰基： 1 3 山东大学博士学位论文 ( 2 8 ) t s o h ，o r p t s o h ，p - t o l u e n e s u l f o n i ca c i d ，o r p t o s y l i ca c i d ，对甲基苯磺酸： ( 2 9 ) p p t s ，p y r i d i n i u m p a r a t o l u e n e s u l f o n a t e ，对甲基苯磺酸吡啶盐； ( 3 0 ) t f o h ，t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n i ca c i d ，o rt r i f l i ca c i d ，c f 3 s 0 2 0 h ，三氟甲磺酸； ( 3 1 ) n i s ，n - i o d o s u c c i n i m i d e ，n - 碘代丁二酰亚胺； ( 3 2 ) t m s o t f , t r i m e t h y l s i l y lt r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e ，o rt r i m e t h y l s i l y lt r i f l a t e ，三 氟甲磺酸三甲基硅基酯； ( 3 3 ) t b d m s ，t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l ，叔丁基二甲基硅基； ( 3 4 ) b n ，b e n z y l ，苄基； ( 3 5 ) d d q ，2 , 3 一d i c h l o r o - 5 ，6 一d i c y a n o - l ，4 - b e n z o q u i n o n e ，2 , 3 二氯一5 ，6 一二氰- 1 ，4 苯醌； ( 3 6 ) m c p b ao rm c p m a ，m e t a c h l o r o p e r b e n z o i ca c i d ，间氯过氧苯甲酸； ( 3 7 ) p p a ，p o l y p h o s p h o r i ca c i d ，多聚磷酸； ( 3 8 ) d e a d c ，d i e t h y la c e t y l e n e d i c a r b o x y l a t e ，丁炔二酸二乙酯。 1 4 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：_ 耻 日 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件 和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：耻导师签名：历缝日 期：互堑盘：! 生，。 山东大学博士学位论文 摘要 本论文描述了以4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d eb 的全合成为目标的工作。对目标化 合物4 - a c e t ) r l m a n a n t h o s i d eb 进行逆合成分析得到两个分子片段，即二糖片段i 和山荷叶素d i p h y l l i n 。片段i 的合成已经完成，总共1 5 步，总产率1 2 。片段 d i p h y l l i n 的合成也已经完成，总共7 步，总产率3 8 。 o h o b n o b n d i p h y l l i n 4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d eb 二糖片段i ，对甲氧基苯基2 ，3 ，4 三d - 苄基够l 毗喃阿拉伯糖基( 1 _ 6 ) 一2 一d 苄基3 ，4 二d 乙酰基印一d 一吡喃半乳糖苷，已经从l 广阿拉伯糖和d 半乳糖开始经 过1 5 步合成完成。l 广阿拉伯糖连续经过a 甲基化、苄基化、脱甲基化、乙酰化 和苯硫化5 步反应制得供体l ，总产率6 4 ，关键步骤是0 【甲基化以确定分子的 六员环吡喃骨架；d 半乳糖连续经过全乙酰化、a 溴化、对甲氧基苯酚钠取代、 脱乙酰化、异丙叉化、苄基化、脱异丙叉化、乙酰化和选择性脱苄基化9 步反应 制得受体2 ，总产率2 4 ，关键步骤是选择性脱苄基化。供体1 和受体2 溶解到 干燥的c h 2 c 1 2 中后用n b s 处理，得到二糖碎片i ，产率7 9 。 l a r a b i n o s e 兰b n o - l - 虱h l = = = ( 1 ) 一9 s t e p s d - g a l a c t o s e 4 1 = - 悯娅u 。 - = = = a c o 弋沙u 厂n m e n1 5o v e r a l ls t e p s 山荷叶素d i p h y l l i n 的合成，是通过改进了前人的方法完成的。这个方法从 香兰素5 8 开始，经过甲基化、溴化、成乙二醇缩醛反应、锂化而后对醛亲核加 成、d i e l s a l d e r 反应、选择性还原反应和内酯化反应共7 步，最后得到d i p h y l l i n ， 山东大学博士学位论文 总产率3 8 。关键步骤是确定d i p h y l l i n 分子的骨架的d i e l s a l d e r 反应和选择性 还原反应。 o h ( 5 8 ) m c h o7 s t e p s - - - - - - - - - - 一m d i p h y l l i n 也对几个新设计的合成山荷叶素的路线进行了尝试，但是最终都没有通过这 些方法得到期望产物，因为在合成路线中的某些反应步骤不按照期望的路线发 生，或者根本不发生反应。 其中一个路线从1 ，丁内酯3 8 开始，连续经过0 【溴化、脱溴化氢、d i e l s a l d e r 反应、胺解、苄基化、溴化和脱溴化氢共7 步反应，制备了一个环己二烯衍生物 3 0 ，总产率4 4 ，关键步骤是高温高压下d i e l s a l d e r 反应。然而，当这个中间 体用0 3 处理时，只有一个c = c 双键断裂，另外一个双键在各种臭氧化的条件下 均没有被臭氧化，这导致我们最终放弃了这条路线。 q 氅： ( 3 8 ) ( 3 0 ) m e o m e o d i p h y l l i n 第二条路线从1 ，4 丁二醇5 0 开始，这个化合物经过单苄基化、s w e m 氧化、 烯醇化随后乙酰化和脱苄基化共4 步反应得到中间体4 6 ，总产率5 4 。但是， 化合物4 6 经过s w e m 氧化后得到一个复杂的混合物，没有得到期望的对应的醛， 其他有类似作用的氧化剂也没有实现这一转化。这条路线最终也被放弃。 6 邑。h 咖 ( 4 6 ) o h d i p h y l l i n 也尝试了其他的一些合成d i p h y l l i n 的路线，但是都没有成功。 在全合成进行的过程中，发现了一个糖化学中用来催化异丙叉化邻二羟基的 新型催化剂，即把1 2 和对甲基苯磺酸联用组成的混合物，同时也发现了一个一锅 这个新型异丙叉化催化剂，1 2 t s o h ，是在合成二糖片段i 的过程中发现的。 一些底物溶解到丙酮中或者悬浮到丙酮中，加入催化剂，在4 5 0 c 下搅拌2 0 分钟， 就会被迅速转化为他们的对应异丙叉产物。许多结构上不同的碳水化合物，包括 简单的单糖和它们的衍生物，都能被转化为他们的异丙叉产物，说明这个催化剂 的使用具有相当的普遍性。因为溶解性比较差，普通单糖必须在更剧烈的条件下， 即在催化剂存在下回流底物的丙酮悬浮物3 个小时，才能异丙叉化。作为示例， d 葡萄糖和d 半乳糖悬浮在丙酮中，加入催化剂后，回流三小时，它们都被顺 h 。u r ，揣魄。n r ， h 。o h ( o h 。h h 蕊。h 在合成山荷叶素的过程中，发现了一个一锅法合成6 ，7 二甲氧基1 ( 3 ，4 二甲 氧基苯基) 4 羟基萘8 3 的新颖反应。这个反应是用邻苯二酚二甲醚和丁二酸酐为 原料，把两个原料的混合物熔融后，加入p p a ，在1 4 0 0 c 下搅拌后就会有产物生 成。分离出的化合物的结构是从1 hn m r , 乃cn m r , i r 和e s i m s 综合推断而来 的，并经过x 射线衍射进一步验证。这个新颖的反应也许可以扩展到合成其他 的芳基萘类化合物，尤其是那些带有多个供电子基团的芳基萘类化合物。对这个 反应，我们提出了两个机理，但是到现在为止都还没有进行实验验证。 o h p p a 1 4 0 o m e o m e ( 8 3 ) 7 一一 一一一 彳。囝 c c 怡 惦 山东大学博士学位论文 但是限于时间原因，二糖片段i 和山荷叶素d i p h y l l i n 的连接衍生以最终完成 4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d eb 的全合成没有进行。 关键词全合成，4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d eb ，逆合成分析，二糖，山荷叶素，异丙 叉化 山东大学博士学位论文 a b s i r a c t 1 1 1 ei n v e s t i g a t i o na i m e da tt h et o t a ls y n t h e s i so f4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d ebi s d e s c r i b e d r e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i sf o r4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d ebg a v er i s et ot w o f r a g m e n t s ，t h ed i s a c c h a r i d ef r a g m e n tia n dt h ea r o m a t i cf r a g m e n td i p h y l l i n t h e s y n t h e s i so fih a sb e e na c c o m p l i s h e di n15s t e p sa n di na l lo v e r a l ly i e l do f12 ，a n d t h es y n t h e s i so fd i p h y u i nh a sa l s ob e e na c h i e v e di n7s t e p sa n di na no v e r a l ly i e l do f 3 8 o h 4 ” o b n o b n + d i p h y l l i n t h es y n t h e s i so ft h ed i s a c c h a r i d ef r a g m e n ti ，p m e t h o x y p h e n y l2 , 3 ，4 - t r i - o b e n z y l - f l - l - a r a b i n o p y r a n o s y l - ( 1 6 ) 2ob e n z y l 一3 ，4 一d i o - a c e t y l - f l d - g a l a c t o p y r a n o s i d e ，h a sb e e na c h i e v e ds of a ri n15s t e p sf r o ml - a r a b i n o s ea n dd g a l a c t o s e l - a r a b i n o s eu n d e r w e n ts u c c e s s i v e l y a - m e t h y l a t i o n , b e n z y l a t i o n , d e m e t h y l a t i o n , a c e t y l a t i o na n dp h e n y l t h i o l a t i o nt oy i e l dd o n o r1i na no v e r a l ly i e l do f6 4 ( 5s t e p s ) ， w i t ha - m e t h y l a t i o nb e i n gt h ek e ys t e pt oe s t a b l i s ht h es i x m e m b e r e dp y r a n o s i d e f r a m e w o r k ,a n dd - g a l a c t o s eu n d e r w e n ti no r d e rp e r a c e t y l a t i o n ， 伍b r o m i n a t i o n ， s u b s t i t u t i o n b ys o d i u mp - m e t h o x y p h e n o l a t e ，d e a c e t y l a t i o n , i s o p r o p y l i d e n a t i o n , b e n z y l a t i o n , a c e t y l a t i o na n ds e l e c t i v ed e b e n z y l a t i o nt op r o d u c ea c c e p t o r2i na n o v e r a l ly i e l do f2 4 ( 9s t e p s ) ，w i t hs e l e c t i v ed e b e n z y l a t i o na sk e ys t e p t h ed o n o r1 a n da c c e p t o r2w e r ed i s s o l v e di nd r i e dd i c h l o r o m e t h a n ea n dt r e a t e dw i t hn b st o d e l i v e rt h ed i s a c c h a r i d ef r a g m e n tii n7 9 y i e l d o b n 0 b n l - a r a b i n o s e 。5 一s t e p s s n o 咚s p h - 1 e n o b 9 s t e p s d - g a l a c t o s e = = = = - o m e 历1 5 s t e p s o m o t h es y n t h e s i so fd i p h y l l i nw a sa c c o m p l i s h e da c c o r d i n gt oam o d i f i e de a r l i e r 9 山东大学博士学位论文 p r o c e d u r e v a n i l l i n5 8w a su s e da ss t a r t i n gm a t e r i a l ，w h i c hu n d e r w e n tm e t h y l a t i o n ， b r o m i n a t i o n ，a c e t a l i z a t i o n , l i t h i a t i o nf o l l o w e db yn u c l e o p h l i ca d d i t i o nt oa l d e h y d e ， d i e l s - a l d e rr e a c t i o n , s e l e c t i v er e d u c t i o na n dl a c t o n i z a t i o nt op r o d u c ed i p h y l l i ni na n o v e r a l ly i e l do f38 ( 7s t e p s ) t h ek e ys t e p si n c l u d e dd i e l s - a l d e rr e a c t i o nt o e s t a b l i s ht h em o l e c u l a rs k e l e t i o no fd i p h y l l i na n dt h es e l e c t i v er e d u c t i o n s e v e r a ln e w s y n t h e t i cs t r a t e g i e sw e r ea l s oa t t e m p t e d ；h o w e v e r , n o n eo ft h e mf u r n i s h e dt h ed e s i r e d d i p h y l l i nu l t i m a t e l ys i n c es o m er e a c t i o n sd i dn o tp r o c e e di nt h eo r i g i n a l l ye n v i s i o n e d m a n n e r so rd i dn o tp r o c e e da ta 1 1 o h m e o h o ( 5 8 ) m e o c h o7 s t e p s - - - - - - - - - - - - - - m e 0 d i p h y l l i n o n es y n t h e t i c s t r a t e g y s t a r t e df r o m 7 - b u t y r o l a c t o n e3 8 ，f r o mw h i c ha c y c l o h e x a d i e n ei n t e r m e d i a t e3 0w a sp r e p a r e di na no v e r a l ly i e l do f4 4 i na7 s t e p p r o c e d u r ea i d e r ? - b u t y r o l a c t o n e u n d e r w e n t a b r o m i n a t i o n , d e h y d r o b r o m i n a t i o n ， d i e l s - a l d e rr e a c t i o n ，a m i n o l y s i s ，b e n z y l a t i o n ，b r o m i n a t i o na n dd e h y d r o b r o m i n a t i o n ， w i t ht h ek e ys t e pb e i n gt h ed i e l s a l d e rr e a c t i o nu n d e rh a r s hc o n d i t i o n h o w e v e r , w h e nt h i si n t e r m e d i a t ew a st r e a t e dw i t ho z o n e ，o n l yo n ec = cd o u b l eb o n dw a s c l e a v e da n dt h eo t h e ro n ec o u l dn o tb eo z o n o l y z e du n d e rav a r i e t yo fc o n d i t i o n s ， m a k i n gn sr e j e c tt h i ss y n t h e t i cs t r a t e g yu l t i m a t e l y q 芝： o ( 3 8 ) ( 3 0 ) b n f n d i p h y l l i n 1 1 l es e c o n ds y n t h e t i cs t r a t e g yc o m m e n c e df r o mb u t a n e l ，4 一d i o l5 0 ，w h i c h u n d e r w e n tm o n o b e n z y l a t i o n ，s w e r no x i d a t i o n ，e n o l i z a t i o nf o l l o w e db ya c e t y l a t i o n a n dd e b e n z y l a t i o nt oy i e l da l li n t e r m e d i a t e4 6i na no v e r a l ly i e l do f5 4 i na 4 - s t e p p r o c e d u r e c o m p o u n d4 6w a ss u b s e q u e n t l ys u b j e c t e dt os w e mo x i d a t i o nt of u r n i s ha c o m p l e xm i x t u r e ，i n s t e a do ft h ed e s i r e dc o r r e s p o n d i n ga l d e h y d e o t h e rs i m i l a r o x i d a n t sa l s of a i l e dt oe f f e c tt h i sc o n v e r s i o n a sas e q u e n c e ，t h i ss y n t h e t i cs t r a t e g y w a sa l s or e j e c t e df i n a l l y 1 0 山东大学博士学位论文 4s t e p s o a c o h d i p h y l l i n af e ws y n t h e t i cs t r a t e g i e sw e r ea l s o a t t e m p t e d ，a n d n o n eo ft h e mw e r e s u c c e s s f u l an e wc a t a l y s t ，h f r s o h ，f o rt h ei s o p r o p y l i d e n a t i o no ft h ev i c i n a lh y d r o x y l g r o u p si nc a r b o h y d r a t ec h e m i s t r ya n dan o v e lr e a c t i o nt ob u i l da r y l n a p h t h a l e n ei na o n e - p o tp r o c e d u r ew e r ef o u n dd u r i n gt h ec o u r s eo ft o t a ls y n t h e s i s t h en e wi s o p r o p y l i d e n a t i n gc a t a l y s t ，c o m b i n a t i o no f1 2a n dt s o h ，w a sf o u n d d u r i n gt h es y n t h e s i so ft h ed i s a c c h a r i d ef r a g m e n ti af e ws e l e c t e ds u b s t r a t e sw e r e e f f i c i e n t l yi s o p r o p y l i d e n a t e di n2 0m i n u t e sb ys t i r r i n gt h e i rs o l u t i o no rs u s p e n s i o ni n a c e t o n ei nt h ep r e s e n c eo ft h i s c a t a l y s ta t4 5 0 c av a r i e t yo fs t r u c t u r a l l yd i f f e r e n t c a r b o h y d r a t es u b s t r a t e s ，i n c l u d i n gc o m m o n l ye n c o u n t e r e dm o n o s a c c h a r i d e sa n d d e r i v a t i v e st h e r e o f , c o u l db ec o n v e r t e dt ot h e i r a c e t o n i d e s ，d e m o n s t r a t i n gt h e g e n e r a l i t yo ft h i sc a t a l y s ti n t h ec a r b o h y d r a t ec h e m i s t r y ；h o w e v e r , c o m m o n l y e n c o u n t e r e dm o n o s a c c h a r i d e sc o u l do n l yb ei s o p r o p y l i d e n a t e du n d e rm o r ev i g o r o u s c o n d i t i o nt h a nt h a ta f o r e m e n t i o n e dp r e s u m a b l yd u et ot h e i r p o o rs o l u b i l i t i e si n a c e t o n e t h u s ，d - g l u c o s e a n dd - g a l a c t o s ew e r e s m o o t h l yc o n v e r t e dt ot h e i r a c e t o n l d e si n3h o u r s ，r e s p e c t i v e l y , w h e n 也e yw e r es u s p e n d e di na c e t o n ea n dr e f l u x e d i nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y s ti nq u e s t i o n h h h d - g l u c o s e 1 2 l s 0 h a c e t o n e _ - _ 。_ - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。 4 5 2 0r a i n 1 2 t s o h - - - - o h r e a f 9 l u 烈x ? 饕hj d g a l a c t o s e 1 2 i s o h - - - - - - 卜 o ha c e t o n e r e f l u x ，3h 1 1 山东大学博士学位论文 t h en o v e lr e a c t i o nt oc r e a t e6 , 7 一d i m e t h o x y - 1 - ( 3 ，4 一d i m e t h o x y p h e n y l ) - 4 一h y d r o x y - n a p h t h a l e n e8 3i no n e - p o tp r o c e d u r ew a sf o u n dd u r i n gt h es y n t h e s i so fd i p h y l l i n ， w h i c hs m r t e df r o mc a t e c h o ld i m e t h y l e t h e ra n ds u c c i n i ca n h y d r i d ea n di n v o l v e d h e a t i n gt h em o l t e nm i x t u r eo ft h et w or e a c t a n t si nt h ep r e s e n c eo fp o l y p h o s p h o r i c a c i da t1 4 0 。c t h es t r u c t u r eo ft h ei s o l a t e dc o m p o u n dw a se l u c i d a t e df r o m1 hn m r , cn m r , i ra n de s i - m sa n df u r t h e rc o n f n m e db yx - r a yc r y s t a l l o g r a p h i ca n a l y s i s t h i sr e a c t i o ni sl i k e l yt ob ee x p e n d e dt op r e p a r eo t h e ra r y l n a p h t h a l e n ec o m p o u n d s ，i n p a r t i c u l a rt h ee l e c t r o n r i c ho n e s t w om e c h a n i s m sf o rt h ef o r m a t i o no ft h ep r o d u c t w e r ep r o p o s e d ，b u tn e i t h e ro n eh a sb e e ne x p e r i m e n t a l l yv e r i f i e du pt on o w o h ( 7 3 ) + 薛等 o m e o m e ( 8 3 ) h o w e v e r , t h ec o u p l i n go fd i s a c c h a r i d e1w i t ht h ea r o m a t i cf r a g m e n td i p h y l l i nt o c o m p l e t et h et o t a ls y n t h e s i so f4 - a c e t y l m a n a n t h o s i d ebh a sn o tb e e nc a r r i e do u t m a i n l yd u et ot h et i m el i m i t a t i o n k e yw o r d st o t a ls y n t h e s i s ，4 - a c e t ) r l m a n a n t h o s i d eb ，r e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i s ， d i s a c c h a r i d e ，d i p h y l l i n ，i s o p r o p y l i d e n a t i o n 1 2 山东大学博士学位论文 第一章天然产物全合成的简史和现状 有机合成从1 8 2 8 年德国化学家f r i e d r c hw o h l e r ( 1 8 0 0 1 8 8 2 ) 尿素的合成开 始，到现在已经有1 8 0 年的历史了，是化学学科中学科体系确立比较早的分支之 一( s c h e m e1 1 ) 。人工合成尿素填补了生命力论制造的无机物和有机物之间的鸿 沟，首次使用了无机物合成有机物，开创了有机合成的先河。 n h 4 + n c o 上曲kc o ( n h l 2 ) 2 s c h e m e1 - 1s y n t h e s i so f u r e af i o ma n u n o n i u m c y a n a t eb yf r i e d r c hw o h l e r 最早的也是真正具有全合成意义的天然产物全合成是德国科学家e m i l f i s h e r ( 1 8 5 2 1 9 1 9 ) 对葡萄糖的全合成，他因为在糖类化合物合成上卓有成效的工 作而获得第二个( 1 9 0 2 ) n o b e l 化学奖。 十九世纪的重要全合成有尿素，葡萄糖，乙酸，茜素，靛青等。尿素的意义 已经介绍过了。茜素和靛青这两个染料开创了德国一个神话般的染料工业时代。 葡萄糖的全合成由糖化学之父e m i lf i s h e r ( 1 8 5 2 1 9 1 9 ) 完成，它的意义不仅仅在 于产物的复杂性，而且在于其含氧的单环结构以及其五个手性中心，其中四个可 控制。众所周知，旋光异构在有机化学中很重要。 尽管没有n m r ，i r 和m s 等现代结构表征手段，但是二战前的全合成工作 已经能够在u v ，元素分析和化学分析的指引下开始对比较复杂的分子进行合成 了，如樟脑( c a m p h o r ) ，托品酮( t r o p i n o n e ) 和维生素b 6 ( v i t a m i nb 6 ) 等，出现了一 大批从事全合成的有机化学家并为有机化学的理论和有机合成的实践积累了大 量的经验( f i g u r e1 1 ) 。 l n h o h c a m p h o r t r o p i n o n ev i t a m i nb 6 f i g u r e1 - 1s t r u c t u r e so f c a m p h o r , t r o p i n o n ea n dv i t a m i nb 6 二战后一直到二十世纪八十年代，随着现代测试技术的普及和应用，大量复 杂的分子被合成，体现了全合成的科学和艺术。在这个时代出现了象rb w o o d w a r d ( 1 9 1 7 1 9 7 9 ) 和e j c o r e y ( 1 9 2 8 一) 等一代有机合成大师，他们出色的工 作和对有机合成化学的卓越贡献使他们成为了二十世纪最伟大的有机合成化学 家，他们分获1 9 6 5 年度和1 9 9 0 年度n o b e l 化学奖。 w o o d w a r d 比较有代表性的工作是对叶绿素a ( c h l o r o p h y l l ) 【l 】、维生素b 1 2 ( 与 e s c h e n m o s e r 合作) 】、番木鳖碱( s t r y c h n i n e ) 6 7 、利血平( r e s e 印i n e ) 【8 - 1 伽和许多大 环内酯等的全合成( f i g u r el - 2 ) 。 山东大学博士学位论文 b 1 2 匕o h 3 9 o c h l o r o p h y l l f i g u r ei - 2s 缸1 l c t l l i e so f v i t a m i nb 1 2a n dc h l o r o p h y l l c o r e y 的工作涉及的化合物很多，他创建了独特的有机合成理论逆合成 分析理论，使有机合成方案系统化并符合逻辑。他根据这一理论编制了第一个计 算机辅助有机合成路线的设计程序。他迄今共全合成了1 0 0 多种分子，包括了从 早期的长叶松萜烯( l o n g i f o l e n e ) 1 1 ，1 2 1 到后来的前列腺素( p r o s t a g l a n d i n s ) 1 3 。1 9 】、银杏苦 内酯b ( g i n k g o l i d eb ) t 2 0 】和许多海洋里分离出来的天然产物等，并发表了数百篇 高水平论文。 1 6 d i a z o n a m i d ea o o m e s a r c o d i c t y i na f i g u r e1 - 3s 仃u c t u r e so fd i a z o n a m i d ea ，s w i n h o l i d eaa n ds a r c o d i c t y i na a 增 山东大学博士学位论文 2 0 世纪后二十年到现在为止的近三十年里，在全合成的