（有机化学专业论文）β芳基取代的手性三氮唑化合物的合成与生物活性研究.pdf

中文摘要 氮杂环化合物普遍存在于自然界中，由于其广泛的生物活性吸引着众多科学家 的关注。其中，三唑类化合物就是一类重要的含氮杂环化合物。已经有许多三唑类 化合物被广泛应用于医药和农药领域。目前商品化的6 5 0 余种农药中，有1 7 0 余种属 于手性农药，占全球农药市场的三分之一在生物活性方面，有些手性体表现出高的 杀虫、杀螨、杀菌或除草活性，而其对映体表现出低活性或有药害。手性农药与消 旋制剂之间的药效相差几倍，有的高效体与其对映体之间的药效相差数百倍。从环 境保护角度来看，高效、低毒与环境相容性好的手性农药以低的剂量达到高的药效， 减少了农药向自然界的投入，在避免药害的同时，节省了大量的原料，提高了安全性， 满足社会发展对农药提出的新要求。因此，设计合成具有光学活性的三唑类化合物 具有重要意义。本论文通过樟脑磺内酰胺手性助剂的手性诱导作用，设计合成了一系 列伊芳基取代的手性1 ，2 ，4 一三唑类化合物，对它们的结构进行了表征，并进行了离体杀 菌活性的测试，发现了批具有良好杀菌活性的新化合物。具体研究内容如下： l 、总结了三唑类化合物在农药、医药和其他领域的研究进展。 2 、合成了1 5 对共3 0 个具有手性的争芳基取代的1 ，2 ，4 三唑类化合物，通过1 h j m r ， 1 3 c v km s 及元素分析对结构进行了表征，目标化合物的e c 值大部分在9 5 以 上，有的达到9 9 ；另外还得到了1 5 对共3 0 个具有光学活性的重要中间体，部分 化合物还进行了x 一勋y 单晶衍射测试。 3 、在不同浓度下，对目标化合物进行了杀菌活性测试，结果表明目标化合物对棉 花枯萎病菌、水稻纹枯病菌、黄瓜灰霉病菌、小麦赤霉病菌、苹果轮纹病菌、棉花 炭疽病菌等六种病菌大都具有良好的杀菌活性，随着浓度的降低同一结构不同光学 异构体的目标化合物对同一种病菌的抑菌率表现出较大的差异性。部分目标化合物 对六种病菌的杀菌活性比商品化的三唑酮高，具有进一步研究的价值。 关键词：手性；三唑；合成：杀菌活性 a b s t r a c t h e t e r o c y c l i cc 0 咖p c 衄d s 研d e l y e 】【i s ti n 也em 瞳u r e 椭w “琵s p 粥a db i o l o 舀c a l a c t i 晡d 鸭砒l i c ha 心a c t3 c i d s si n t 饿啦s 洳丘c 锄姆t 五配o l cd 丽v a l i v 骼眦0 n eo f t h em o s ti 玎1 p 甜t 锄tf 砸l i 伪i nh e t 黜y c l i cc c 咀l p d u 衄d s ，锄dm 缸i yo f 也e mh a v eb e 钮 u s c d 笛m e d i c i n e 狮dp e 蛳c i d c hc 舔eo fp e s t i c i d ei n 血【s t 吼m 锄yo ft l l em o s t 、机d c l y p r 涮b e dp e 舐c i d 岱h 甜eo 埘c a li s o m e 巧a tp i 蝴也e r ea r ea p p r 0 虹m a t c6 5 0 p e s t i c i d 笛o nm a r k 醴锄d i 培w l l i c ha b o u to 胯t 唧h a v eo p 6 c a l 伽脚i t i o m 既s ，b u t 姐 主n 节o r a n tp e 托髓乏a g ea 陀p d u c e 屯m 檄e da 赶du s e d 主n 廿l e 委o r mo f 均c 锄a t 鹤t h e p f e s e n c eo fan 彻- a 娟v eo r 妇枷v e 蜘i s o m c rj 戤c o 删b u t 锶t di i l c r e 蠲e 也el 融 o f 删l 谢姐谢t h o l l t 趾yb c n c 丘t 加t b ed e s 砌a c 6 0 ns i n i t i sw e l l 咖衄a p a i r o f 即脚虹咖e 璐c 姐d i s p l a yd i 珏b r e n tb i o l o 百c a l 砬五m t i e s m o s to f t r i 配o l ep 酬c i d e sh a v e s t e o g e n i cc e n t e 璐1 e a dt 0i i l l p o r t 锄tc o n s e q 咖c 锚r e 髟呶i i n gt 1 1 e i rb i o a c 6 v i t y h e r e i i l r c p o r tt ：h ed t 两g n ，d i s t 臼l c c 矗v es ) m m e s i z eb yu s i i l gc 量l i i 试戳i h a 巧( o p p o k e r ，s s u l t a m ) a n di n ：佗s t i g a 【et l l e 伽订f r df i l n 西c i d a la c 小伯瞄o fn o v dc h i 】融争a r y l 一1 肛l ，2 ， 乒醯a z o l ed 碰v a 垃v e s ，溉c h 奶1 lb ed e s 商b e d 弱f 0 1 1 沌培： 1 1 1 1 er e c e n tp r 0 孕e s s 抽吲u tt r i a z o l e1 l s i n gi i lt h e 丘e l d so fm e d i c i n ea n dp e s 岖c i d ew 弱 霸珊m 撕z e 正 2 s 嘶e so fc h i r a l 争a r y l 1 h - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l ed e r i v 撕v 懿w e r e l i s t 蝴s e l e c 6 v es y n m 髓i z e 正 a n 血ep u r e2 r 趾d2 sj 良哪，l - l h l ，2 ， t r i a z o l ed e 哦抵w e 0 b t a i n e dc 0 i e n i c n t l y b y 璐如gc h 砌a i l x i i i a 巧( 卿。妇 s 鲥纽n ) ，蠲d 也e u eo f 也e 缸a z o l c sl l pt d9 9 t h e 姐u c t u r e sa r e 岫e q l l i v o c 曲c 0 柚m 。db ys p e c 缸ds c l o p i c ( 1 ha n d ”cn m r ) d a ：t a e i m sa n de l 锄哇e n t a la n a l y s 鼹t h i r 妙i n t 锄e d i a t 髓w 钉e0 t 她i n e d 弱w e n ，t 、7 v oo ft l l 嘲 h a v eb e e i lc h a r a c ：t 喇z e db yx 唧删d i 渤c 垃o n 奴舾q u e 3 趟lc h i 忍l 伊邺，l l h - 1 ，2 ，4 - 仃i 北d l ed 萌v 撕v 骼s h o w c d9 0 0 di n h i b i t i o nt o 风撕u m 0 x 卿研衄、r h 捌a l a n i 、 b o 廿y t i sc 毗嘲p i 璐、g i b b 哪u az 嘲、d o t h i o r e i l a g r e g a r i a 、c o u e t ( 埘c h 咖9 0 鹃) ，p i i ra n dse l i a 瓶o m e 琏d i s p l a y e dd i 丑b 确缸劬舀c i d a l a c 矗、，i 6 伪t 0t i l es 卸豫b a c 毒翻a ，日1 eb i o l o 分c a la 鲥v i 6 锅o f m ec 饼珥玲强d sw e f e1 1 i g h e r t h a nb a y le t | 吼 k e yw o r d s ：c h i r a l ；t 矗a z 0 i e ；s y i l m e s i s ；f 髓舀c i d a la c 垃v i 哆 袭士攀伍佬囊 h 脚e 醢s 到团已g r 毪 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：日期：撇g 月 位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作挂名：矽 日期：弘砂年| ! ；月严日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程一，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。回壶迨塞握变蜃遗厦；旦主生；旦二生i 旦三生蕉查! 储张眵 日期：矿方年f 月日 ， 学 纱纱 陬 z 棚以 jj红耐 签 师期 幽手日 坚严 棚彤 ：桫 名 弘 狲 师期 争 日 第一章绪论 杂环化合物在化学农药和医药的发展中，占据着显著的地位。特别是氮杂环化 合物，具有广泛的生物活性，在农药、医药、染料及其它精细化工产品中，有着越 来越广泛的应用。目前，已有许多氮杂环化合物被开发为新的医药、农药和功能材 料，在人类生产生活中发挥着举足轻重的作用。三唑类化合物是一类重要的氮杂环 化合物，也是有机化学家研究的热点领域之一。 1 1 三唑类化合物的发展及其应用 1 1 1 三唑类化合物的发展 三唑类化合物是指含有三氮唑结构的化合物。2 0 世纪6 0 年代中期，荷兰的 p h i l i p h d u p h 盯公司开发出第一个1 2 ，4 _ 三唑类杀菌剂一威菌灵l ，德国拜耳公司和比 利时h 1 蛐公司于2 0 世纪6 0 年代末，率先报道了l 一取代唑类衍生物的杀菌活性【刁。拜耳 公司的研究人员从一个结构假设出发开始研究唑类化合物的杀菌活性，即在“生物体内 凡能生成高反应性能的碳酰离子的化合物，必然具有某种活性f 3 ，4 j 。一基于这种设想，酰 基咪唑类化合物，因酰胺中氮原子的孤对电子可与昧唑环的万电子交迭，从而提高了 酰基碳的反应性能，使其极易水解。研究人员认为三苯甲基咪唑中的季碳离子与酰 基碳以同样的理由被活化，使它在生物体内生成苯基碳酰离子。经生物鉴定验证，它 对酵母和植物病原菌有显著的抗菌活性。其取代类似物中的氯代三苯甲基昧唑( 克 霉唑) 是全身性真菌的治疗药。为了验证这一假设，合成了一系列n 一三苯甲基唑类衍 生物，并测定其生物活性。试验结果表明，当唑类成分主要是以咪唑和1 2 ，4 三唑为基 本结构时，即使改变其取代基部分，并不丧失生物活性，并由此开发了代表性化合 物氟三唑。此类化合物已作为谷类和蔬菜白粉病防治药而应用。同时，拜耳公司研 究人员发现，改变n 取代三苯甲基唑中n 甲基碳原子上的取代基团，并不因此而失 去其活性。 2 0 世纪7 0 年代，唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，人们 发现n - 甲基碳上的取代基团苯基可广泛地被其他基团所取代，而其生物活性保持不 变或更加提高【2 1 。通过对n - 甲基碳上取代基团的变换( 如苯基可以被五元或六元杂 环、各种类型的饱和或不饱和的烷基、酯、酮等官能团或桥苄基所取代) ，合成并 筛选出一系列具有杀菌活性的三唑类化合物。后来又开发了内吸性杀菌剂l h 一1 ，2 1 袁士擘诬论囊 趟a 鳓r 鼬8 砌劬臌 三唑酮( 砥a d i m e 砌闭、三唑醇( 嘣a d i m 肋o d 【6 】和1 2 ，3 三唑、4 h 1 ，2 ，4 _ 三唑、 1 h 1 ，3 三唑类化合物。 2 0 世纪8 0 年代开发的烯唑醇_ i n i c o n a z o l c ) 忉和丙环唑唧咄弑e ) 【研，2 0 世纪 9 0 年代初期研发的戊唑醇( t 曲i l c i a z 0 1 e ) 1 9 】都是目前国内常用的防治小麦病害 的三唑类杀菌剂。接着开发出来的氟醚唑( t c 仃o n 缸o l e ) 【、羟菌唑m 呶舶a z o l e ) 【1 1 】、丙硫菌唑( p 】酬b i c 啪n a 础c ) 旧、氟硅唑( f l u s i l a z 0 1 e ) 【1 3 1 等新型的三唑类化合物， 与常用的三唑酮等三唑类杀菌剂相比，分子结构变化很大，且大多含氟，除对禾谷类 作物锈病、自粉病有活性外，对纹枯病等病害亦有很好的活性且药效期长。 另外，人们发现，有些三唑类化合物不仅具有杀菌活性，同时对植物生长有一定 的调节活性。三唑类衍生物植物生长调节活性的发现使该类杀菌剂的研究更加活跃， 随后开发并推出了植物生长抑制剂抑芽唑( 硎a p e i l 出锄0 1 ) 1 1 4 】等三唑化合物。这类化 合物在植物生长调节方面所表现出的特异性能，为植物生长调节剂的研究开辟了新 的领域。 到目前为止，人们已经合成了数以万计的三唑类化合物以供筛选，不少化合物 都具有良好的杀菌和植物生长调节作用。已开发的内吸性杀菌剂主要有三唑类，苯 并咪唑类，眯唑类，吗琳类等，其中最重要的内吸性杀菌剂是三唑类化合物【1 5 1 ，已 商品化的三唑类杀菌剂见表l 一1 。 表1 1 部分已商品化的三唑类杀菌剂 商品名通用名称商品名通用名称 三唑酮t h a d 曲e f o n环唑醇 c y p r o c o n a z o l 三唑醇t r i a d 血e n o l戊唑醇 t e b u c 0 n a z o l e 躅醚唑 d i f 醣o c o n a z 0 1 e 糠菌唑 b m m u c o n a z o l 苄氯三唑醇d i c l o b 曲讹o l e丙环唑p r 叩i c 0 n a z 0 1 e 双苯三唑醇 b i t e r t a n o l 戊环唑 a z a c o n a z o l e 辛唑酮 p p9 6 9呋醚唑f u r c o n a z o l e - c i s 戊菌唑 p e n c o n a z o l 呋菌唑 f u r c o n a z o l e 酰胺唑k 曲e n c o n a z o l乙环唑e t a c 0 n a z o l e 氟醚唑t e 红0 n a z o l氟硅唑 f 1 u s i l a z o l e 腈菌唑 m y c l o b u t a l l i l 三氟苯唑 f 1 u o t r 证l a z o l e 己唑醇 h e x a c o n 配o l e多效唑p a c l o e u t r a z o l 粉唑醇 f l u t r i a o ls 3 3 0 7p e n t e f i 琵o l 近几年来新研制的三唑类杀菌剂的结构出现以下几个特点：以多取代的三唑 为母核，并对其结构进行修饰f 1 研：分子中含两个或两个以上手性碳原子! 1 7 】：形成稠杂 环等方法来达到提高活性或专一性的目的。 2 随着对三唑类化合物的研究不断深入，研究人员除了继续研发原有的三唑类杀 菌剂和三唑类植物生长调节剂外，还相继开发出了具有除草、杀虫、杀螨等不同作 用和功能的三唑类化合物。由于三唑是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元 杂环，作为药效团三唑比咪唑具有更低的毒性而广泛地出现在医药领域；另外作为 重要的功能基，三唑具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力而在化学领域备受 青睐。 1 1 。2 三唑类化合物在农药方面的应用 三唑类农药经过几十年的发展，拓展了应用范围和防治对象，由主要用作杀菌 荆，到现在已开发出多种高效、低毒的植物生长调节剂、除草剂、杀虫剂。 1 1 2 1 三唑类化合物作为杀菌剂 三唑类杀菌剂属于内吸性杀菌剂，是继化学保护剂之后发展起来的新型杀菌 剂，具有高效、广谱、低毒、持续时问长等优点，还具有良好的内传导及保护和治 疗作用的杀菌特性。化学治疗剂与内吸性杀菌剂既有联系又有区别。化学治疗剂的 特征是药剂从植物表皮渗入植物组织内部，又在植物体内输导、扩散，可以杀死萌 发的病原孢子或抑制病原孢子的萌发，以消除病源或中和病源物所产生的有毒代谢 物，治疗已发病害。内吸性杀菌剂主要特征是内吸传导药剂，通过植物的叶、茎、 根部吸收，进入植物体内，并在植物体内输导扩散、存留或产生代谢物，以保护作 物免受病原物的侵染或治疗植物的病害。内吸性杀菌剂可以治疗一些侵染到植物体 内的病害，在种子胚乳内起到非内吸性杀菌剂难以奏效的效果，同时受环境的影响 较小，内吸性杀菌剂对病害的选择性较强，疗效较高。 三唑类化合物的含氮杂环部分的氮原子与细胞色素p - 4 5 0 的铁离子结合【i 耵，显 示抗茵活性。杀菌剂对病原菌的作用有两个方面：一是能量代谢中抑制能量生成， 称为能量生成抑制剂，它分为疏基抑制剂、电子传递抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、 糖酵解抑制剂、脂肪酸肛氧化抑制剂等等。二是在物质代谢中抑制生物合成，称为 生物合成抑制剂，它分为细胞壁功能及其合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、核酸合 成抑制剂、甾醇合成抑制剂以及酶系统抑制剂等等。其中甾醇合成抑制剂实际上也 属于细胞膜组分合成抑制剂，它涉及许多重要的内吸性杀菌剂，特别是三唑类杀菌 剂。 菌体细胞的膜脂中有一种重要成分，就是甾醇。它与膜脂中的碳氢键相互作用， 有保持脂膜的流动性和稳定分子的重要作用。甾醇类化合物是生物维持生命及生长 发育不可缺少的物质。如果甾醇合成受阻，膜的结构和功能就要受到损害，最后导 3 摩参擘伍讫囊 h a 甜董撼8 铷强 致菌体细胞死亡。与杀菌剂有关的主要是麦角甾醇，其分子结构如s c h e m e l l 所示： s c h e m e l 1 麦角甾醇的分子结构 在真菌和细菌中主要是合成麦角甾醇，它是构成细胞膜的重要成分。对细胞膜 的渗透性起重要作用。其生物合成以乙酰c o a 为先导化合物经火落酸、鲨烯、羊毛 甾醇变为麦角甾醇。羊毛甾醇分别在c 2 4 位甲基化、c 1 4 位和c 4 位的脱甲基化，其后甾 醇核和侧链上的双键发生移动后，变为麦角甾醇。由于依赖于细胞色素p 4 5 0 的氧化 酶系统，c 1 4 位的傍甲基为羟甲基然后变为甲酰基以甲酸形式脱离接着c 1 啦的双 键饱和。麦角甾醇生物合成抑制剂( e r 9 0 s t e r 0 1b i o s ) ，n t h e s i sh l l i b i t o r e b i ) 的种类和数 量也多，但它们对麦角甾醇合成抑制的部位目前知道的却不多。在e b i 中，大部分 都是c 1 4 上的脱甲基化反应，故也称为脱甲基化反应抑制剂 ( d 钮l 甜i y l a t i o 幽h i b i t 0 1 0 d m i ) 。 麦角甾醇生物合成抑制剂研究较为详细的是d m i ，其抑制机制被认为是在一种 被叫为多功能氧化酶的催化作用下进行的。该酶系中辅助因子细胞色素p - 4 5 0 起着重 要作用。p _ 4 5 0 中重要结构单元铁卟啉环，可以结合氧原子形成铁氧络合物。脱甲基 化是氧化脱甲基化过程，该过程就是卟啉铁氧络合物将活泼的氧转移到底物上。三 唑类杀菌剂分子中三唑环上经s p 2 杂化的氮原子具有孤对电子，可与铁卟啉的中心铁 原子实行原子配位而阻碍铁卟啉铁氧络合物的形成，因而抑制了羊毛甾醇c 1 4 的脱甲 基化反应，最终导致了麦角甾醇不能合成。 目前，三唑类杀菌剂已有多个品种上市( 见表i 1 ) 。部分代表性三唑类杀菌剂 的结构式见s c h e m e l - 2 。三唑酮( 弼a d i m e 蠡m ) 【5 】是最早开发的具有预防、治疗和铲 除作用的高效、广谱、内吸杀菌剂，具有内吸上行和内吸下行的双向传导作用，主 要用于防治白粉病。烯唑醇( d i n i c o n a z 0 ) 口】具有极高的杀菌活性和杀菌广谱性，能预 防和治疗白粉病、叶斑病、大麦网斑病等，还可用于拌种剂，防治多种水果、经济作 物的疑难病害。戊唑醇( t e b u c a z o l e ) 【9 】是拜耳公司研制的新一代高效三唑类杀菌 4 和，可以防治白粉菌、柄绣菌属、核腔菌属等引起的病害，用于小麦种子搅拌。己 唑醇( h 懿d m z o l c ) 【6 1 是甾醇脱甲基化抑制剂，用于防治葡萄白粉病、黑腐病、苹果 黑星病、白粉病、咖啡锈病等。氟硅唑倜瑚i l a z 0 1 e ) 【1 习对黄瓜自粉病、小麦锈病、 花生褐斑病、谷类病害有很好的防治效果，且用量较少。 吣。火 扫 三唑醇( 谢a d i b 瑕d ) a 9 誉 f f 书也 a 硝 粉唑醇( f l l 师a 埘)氰菌唑( m y c l 咖丑) 。典 臼 双苯三唑醇( b i t c f t a n o i ) s c h e m e l - 2 部分代表性三唑类杀菌剂 1 1 2 2 三唑类化合物作为植物生长调节剂 大多数的三唑类农药兼有杀菌和植物生长调节作用。一些三唑类化合物能够阻 止植物体内生长素和赤霉素的形成，表现出强效的植物生长抑制作用，此外还有抗 倒伏兼杀菌作用。 三唑类杀菌剂中作为植物生长调节活性的机制被证明是通过阻碍植物体内贝 壳杉烯c 4 的氧化脱甲基化来抑制赤霉酸的合成，其过程也与n 5 0 有关【l s 】。 5 喈 臼 摩士肇住话吏 醢 舀t l l 盔，矗硼劬珞誓 研究人员以酵母和鼠肝均浆为酶麦角甾醇生物合成抑制剂尤其抑制甾醇生物合成 的脱甲基化反应。此时明显地与细胞色素p _ 4 5 0 结合。接着用鼠肝微粒和酵母细胞色 素p - 4 5 0 研究了三唑类化合物作为生长调节剂阻碍植物中赤霉素的生物合成，在抑制 生长的同时有抗菌活性。 研究表明，有关化合物与细胞色素p 4 5 0 的结合性化合物与细胞色素p - 4 5 0 的结 合程度与杀菌活性和抑制脱甲基活性一致这表明化合物分子中的三唑环的4 位氮 原子与卟啉的铁离子结合。这反映了杀菌作用机制与植物生长调节机制有某种程度 上的类似性。三唑类化合物降低了植物中的赤霉素的活性，添加赤霉素可恢复其生 长抑制作用。 a u 驴 烯效唑( u n i 呦l c ) 抑芽唑m 掣= i 吐l l c l 侗) s c h e m e l 3 部分商品化的三唑类植物生长调节剂 三唑类化合物作为植物生长调节剂应用广泛，并取得很好的实际效果。在禾本 科、豆科、菊科等很多常见的植物中都有应用。现在已经商品化的三唑类植物生长 调节剂主要是多效唑( p a c l o b u 昀z 0 1 ) 【1 9 l ，烯效唑( u i l i c 0 玎a z o l e ) 【1 9 l ，抑芽唑 ( t r i a p 即t 1 1 饥0 1 ) 【1 9 l 。结构式见s c h e m e l 3 。烯效唑( u 试c 叩a z 0 1 e ) 是日本住友化学公 司开发的n 乙烯基三唑类植物生长调节剂。其e 体活性大于z 体。主要用于粮食作物、 蔬菜、观赏植物、果树和草坪等，可喷雾和土壤处理，具有矮化植株作用。用于观 赏植物降低植株高度，促进花芽形成，增加开花；用于树和灌木，减少营养生长； 用于水稻，降低植株高度和抗倒伏。2 0 0 6 年，文献【2 0 】报道了含有二茂铁结构单元的 三唑化合物1 ，生物活性测试表明该化合物的杀菌活性很低，但该化合物却具有明显 的植物生长调节活性，有效率达到了9 8 2 。 l 1 1 2 3 三唑类化合物作为除草剂 近年来以三唑为代表的一系列杂环化合物以其高效、选择性好、生物降解率高 等特点成为除草剂开发的主要方向。1 9 6 9 年，英国b 0 0 t s 公司开始了对三唑类化合物 6 蹦兮 9 作为除草剂进行系统的研究和开发，揭示出具有以下结构的化合物2 有除草活性 2 n 。 取戈民耿戈 1 9 7 5 年第一个三唑类旱田除草剂三唑磺( e p 删问世【2 1 1 。另外1 9 8 7 年日本中 外制药公司研制的c h 9 0 0 苯酮唑( c 柏塔们l e ) 【2 n ，是三唑类除草剂研发的一个重大 突破，它可以用于水稻田的除草，对除稗草有强效，对苗前至三叶期的杂草均有效， 对杂草的持效期长，兼除其它多年生和一年生杂草。大量研究结果表明其作用机理 与氯乙酰胺化合物相类似，是细胞生长抑制剂。其类似物c h 2 0 0 0 除草活性很好， 但现在还未商品化。 n 5 0 0 衄o l d l _ 3 ) 刈。三唑类衍生 物作为一种新的抗惊厥药物与传统的抗惊厥药物相比，抗惊厥作用强，神经毒性低， 是一个很有潜力的研究领域。目前，已经用于临床的此类药物有氯瑞唑( l 0 r e c l e z o l e ) 和三唑仑( t i i a z 0 1 锄) 【3 7 1 。 h 字毋洲心台 病毒唑( 鼬b a v 打神氯瑞毽k l o 瞄l c 功三唑仑惭a 功l 锄) 1 1 3 3 应用于抗肿瘤药物领域 三唑类化合物可以作为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶活性，阻止妇女体 内雄激素转化为雌激素，从而降低雌激素水平，达到治疗绝经妇女乳腺癌疾病的目 的【3 8 3 9 1 。现已经用于临床的阿那曲唑( a n 吲酌z o l e ) 、来曲唑( l e 呐z o l e ) 是第三代芳 香化酶抑制剂，具有高效、可逆、专一、毒副作用小等特点。 1 1 4 三唑类化合物在其它方面的应用 部分三唑类化合物可作为金属缓蚀剂。如三唑亚磷酸盐衍生物9 ，可以用做铜在 中性水环境中的杀虫剂和防腐蚀剂。连接的亚磷酸基团，可以防止水垢生成，还可以 与金属阳离子形成配合物。实验结果表明这类化合物在中性环境中是有效的金属缓 蚀阻垢剂1 4 l j 。 一些苯并三唑类化合物还可作为光稳定剂使用，具有毒性低、吸收紫外线的能 力强等特点，如化合物1 0 f 4 2 j 广泛地应用于聚烯烃、聚酯树脂、涂料、食品包装、防 晒剂等。 除此之外，由于三唑类化合物属于高氮化合物，具有多氮属性，使得它在键长、 键角、键能等方面对整个分子的性能贡献明显优于少氮杂环化合物。作为含能材料， 该类化合物具有致密、钝感、热分解点高，热焓大等特点【4 3 】。 9 1 2 三唑类化合物的主要类型 l o 三唑类杀菌剂的分子中均有一个n - 取代的三氮唑母核，由于三唑环中氮原子的 相对位置及n 取代的位置不同，又分为l h 1 2 ，4 - 三唑( i ) 、l h - 1 2 ，3 一三唑( n ) 和 4 h 1 ，2 三唑( ) 三种形式的衍生物。在目前市售杀菌剂中大多数属于i 类衍生 物，只有少数属于、类衍生物。在此主要介绍i 类衍生物，根据直接和三唑环 上n 原子相连的原子和基团不同，可分为以下几类： 1 2 1 三氮唑和烷基碳原子相连 结构通式为： t 尸。、n 人下r 3 n 剐 点，k 2 改变取代基可得到不同的化合物，其中具有代表性是己唑醇( h 敛a c o n a z o l e ) 、 三唑醇( 髓a d i m 咖1 ) 、双苯三唑醇( b i 撇1 ) 、粉唑醇( f l u t r i a 内1 ) 、戊唑醇 ( t e b u o m z o l e ) 、氰菌唑( m y c l o u t a n i l ) 等，这些化合物都已经商品化，广泛用于农 业生产中。 近年来有许多类似结构化合物见于文献报道，2 0 0 2 年m j 日本t 0 s h i l l i k o 报道取 代基三唑乙醇类杀菌剂1 1 。而杀菌活性比较优异的是光学活性化合物1 2 。2 0 0 6 年阙， 赵庆杰等人报道了具有通式为1 3 的化合物的合成，该系列化合物对真菌特别是对真 菌深部均具有一定的抑制作用，部分化合物的活性是氟康唑活性的4 倍以上；同时 门秀峰晰】等人报道了具有通式为1 4 的化合物的合成，该系列化合物对真菌具有一定 1 2 常士肇往论殳 隧a 鲥董瞄每宵碰巳避 的抑制作用，个别化合物的活性优于氟康唑。 f 球 一 1 9 9 5 年史延年【4 7 】等人报道了用冠醚作催化剂，合成四个通式为1 5 的新型三唑新 化合物。青岛化工学院许良忠1 9 9 7 年【鸽1 报道了化合物1 7 的合成与生物活性研究，此 书f hr o 矿净& 嚼 2 0 0 5 年【4 9 】陈风友等报道了通式为1 6 的含芳硫乙酸的新三唑化合物的合成，但生 物活性较差。 昝唑基有机硅化合物是美国杜邦公司研究员通过对三唑类杀菌剂共有特征的观 察首先合成的，此类化合物的生理活性属中等，杀菌谱较窄。氟硅唑( f l u s i l a 趵l e ) 是 这类化合物的代表。对黄瓜白粉病、小麦锈病、花生褐斑病、谷类病害有很好的防 治效果，且用量较少。 1 2 2 三氮唑与烯基碳原子相连 结构通式为： 1 3 r 1厂；弋 r v n 、 一 l r 3 此类化合物通常通过羟醛缩合而制得，产物常常是z 体和e 体的混合物。这类化 合物由于双键的存在，使其有生物活性的几率增加，这可能与双键的富电子性易于 接受质子形成正离子有关。事实上，多数含双键的唑类化合物均具有较好的生物活 性，代表化合物为烯唑醇( d i l l i c 0 n a z o ) 、烯效唑( u i l i c o n a z o l e ) 。 南开元素所赵军等人【5 0 1 1 9 9 8 年报道了化合物1 8 的合成和生物活性的研究。测 定了化合物对小麦锈病的杀菌活性，结果表明部分化合物具有良好杀菌活性，当r l = h r 2 = 槐c h 3 c 6 h 4 ，n = 4 时，1 0 0p p m 药剂浓度防效达1 0 0 。2 0 0 6 年【5 1 1 方建新等人 报道了化合物1 9 的合成及生物活性研究，此类化合物均显示一定的杀菌活性，植物 生长调节活性测试表明，化合物对小麦牙鞘伸长和离体黄瓜子叶生根都显示一定的 抑制作用。 r 1 8 1 9 1 2 3 三氰唑与羰基碳原子相连 该类化合物大多具有除草活性，如三唑磺( e p 砌眦) 【2 ，c h 一9 0 0 苯酮唑 ( c 疵n s 晌l e ) ，c h 2 0 0 0 等。由孟山都开发的化合物2 0 和日本开发的化合物2 1 也都具 有很好的除草活性。美国的杜邦公司也合成了一些有活性的三唑类化合物2 2 ，2 3 i z 。 此类化合物可以有效地防除多种杂草，选择性比较好。1 9 9 8 年拜耳公司开发的氟酮 磺隆( n u c a r b a z o m s o d i u m ) 【2 3 1 ，类似结构的商品化合物还有丙苯磺隆。 1 4 一嵇蛩足( b r 1 2 4 三氮唑与杂原子及其它杂环化合物相连 三唑与氧原子相连的主要代表化合物有2 4 和2 5 【5 2 】。化合物2 4 对小麦锈病有很好 的控制作用，化合物2 5 对小麦秋苗自粉病的抑制活性较高。 a 2 42 5 三唑与氮原子相连的主要代表化合物是杜邦公司报道例的新型三唑类杀菌剂， 通式为2 6 ，化合物2 7 为其代表。 f 化合物2 8 2 9 是日本三菱化学公司开发的胺磺酰基三唑类杀菌剂蚴，主要对各种 霜霉病有较好的效果。 隅、。 1 5 n ，1 2 5 ( 3 7 ) ， 10 7 ( 4 ) ，9 1 ( 9 ) ，7 7 ( 17 ) ，6 7 ( 8 ) ；似c a l c df o rc 2 0 h 2 6 c l n 0 3 s ：c ，6 0 6 7 ；l l 6 6 2 ；n ，3 5 4 ； s ，8 1 0 ；f o u n d ：c ，6 0 9 2 ；h ，6 8 8 ；n ，3 3 9 ；s ，8 3 2 a 3 n - 【( 2 s ) 2 廿氯苯基) 戊酰基1 七咿莰烷1o ，2 坷内酰胺 n 【( 2 s ) - 2 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) p e n t a n o y l l 七峥b o m a n 争1 0 2 - s u l t a m ：h 瓜( 6 0 0m h z c d c l 3 ) ：6 细姗) 0 9 0 化厂= 7 2h z ，3 田，0 9 8 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 2 1 ( s 3 h ，c h 3 ) ，1 2 8 1 3 4 ( m ，4 h ) ，1 7 6 1 7 9 ( m ，l h ) ，1 8 4 一1 9 0 ( m ，3 h ，) ，2 0 4 2 1 0 ( m ，2 h ) ，2 1 3 - 2 1 4 ( m ，1 均， 3 4 l ( d ，- ，= 1 3 8h z ，l 田，3 5 3 他j = 1 3 8 也，1 均，3 8 3 - 3 8 5 ( m ，1 h ) ，4 2 7n - 厂= 7 5 h z ，1 h ，c 肿h ) 7 2 7 他，= 7 6h z ，2 h ，c 6 蚴，7 3 9 他，= 7 6h z ，2 h ，c 6 蚴；c 瑚己 ( 1 0 0a i h z ，c d c l 3 ) ：60 p p n l ) 1 3 6 5 ，1 9 7 8 ，2 0 5 6 ，2 0 8 2 ，2 6 2 6 ，3 2 7 5 ，3 8 1 3 ，3 8 4 4 ，4 4 5 2 ， 4 7 6 1 ，4 8 1 5 ，5 0 1 2 ，5 3 0 0 ，6 5 4 1 ，1 2 8 19 1 3 0 1 4 ，1 3 2 8 6 ，1 3 6 5 l ，1 7 3 0 5 ；e im s ：铆哟 ( ) 4 1 2 ( 【m + 3 】+ ，3 6 ) ，4 1 0 ( 【m + l 】+ ，3 1 ) ，4 0 90 旷，1 0 0 ) ，3 8 0 ( 1 1 ) ，3 6 7 ( 4 6 ) ，3 3 8 ( 1 8 ) ，3 ， 2 4 2 ( 2 3 ) ，2 1 4 ( 1 8 ) ，2 1 4 ( 4 ) ，1 9 4 ( 2 8 ) ，1 6 7 ( 4 9 ) 1 2 5 ( 6 2 ) ，9 1 ( 9 ) ，6 7 ( 9 ) ，5 5 ( 1 4 ) ； 加1 a 1 c a l c df o rc 2 1 h 2 8 c 1 n 0 3 s ：c ，6 1 5 2 ；h ，6 8 8 ；n 3 4 2 ；s ，7 8 2 ；f o u n d ：c ，6 1 7 5 ；h ， 6 8 9 ；n ，3 3 0 ；s ，8 1 4 a 4 3 7 婆a n - 【( 2 s 心件氯苯基) 己酰基】十) - 莰烷- 1 0 ，2 磺内酰胺 n 【( 2 s 心廿c h l o m p h 蚰y 1 ) h e 鞠n o y l l 七峥b o m a n e 1 0 2 - s u l t a m ：1 h 沮己( 4 0 0m h z ， c d c l 3 ) ：6 q p m ) o 8 4 化，= 7 2h z ，3 砷，o 9 8 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 2 1 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 2 禾1 3 5 ( m ，6 h ) ，1 。7 8 一1 8 2 ( m ，1 均，1 8 4 - 1 9 0 ( m ，3 h ，) 2 ，0 5 - 2 1 3 ( m ，3 h ) ，3 4 1 ( d ，- ，= 1 4 oh z ， l h ) ，3 5 2 他j = 1 4 0h 2 ，l 均，3 8 2 - 3 8 4 ( 1 玛1 h ) ，4 2 5 化，= 7 2 l z ，1 h ，c 印? h ) ，7 2 6 ( 也，= 8 4h z ，2 h ，c 6 h 4 ) ，7 3 9 ( 也，= 8 ，4h z ，2 h ，c 6 h 4 ) ；u cn m r ( 1 0 0a 缸王z ，c d c l 3 ) ： 6 帅m ) 13 8 0 ，1 9 8 8 ，2 0 8 7 ，2 2 2 8 ，2 6 3 5 ，2 9 5 5 ，3 2 9 0 ，3 5 8 3 ，3 8 5 3 ，4 4 6 2 ，4 7 7 1 ，4 8 5 2 ， 5 0 3 8 ，5 3 1 5 ，6 5 5 4 ，1 2 8 3 1 ，1 3 0 2 l ，1 3 3 0 1 ，1 3 6 5 5 ，1 7 3 2 2 ；e im s ：( 删幼( ) 4 2 5 ( 【m + 2 】+ ，4 2 ) ，4 2 3 ( m 一1 0 0 ) ，3 8 0 ( 11 ) 3 6 7 ( 7 5 ) ，3 3 8 ( 2 1 ) ，2 4 2 ( 2 2 ) ，2 1 4 ( 3 ) ，2 1 4 ( 3 ) ，2 0 8 ( 删，1 8 l ( 7 3 ) ，1 3 9 ( 1 0 ) ，1 3 5 ( 2 3 ) ，1 2 5 ( 5 8 ) ，9 l ( 11 ) 6 7 ( 1 3 ) ；a n a j c a l c df o r c 2 2 h 3 0 c l n 0 3 s ：c ，6 2 3 2 ；h ，7 1 3 ；n ，3 3 0 ；s ，7 5 6 ；f 0 l l i l d ：c ，6 2 4 3 ；h ，6 9 l ；n ，3 0 9 ；s ， 7 5 8 a 5 婆警a n 1 ( 2 s 孓苯基纠4 - 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