（有机化学专业论文）以氨基醇为催化剂对酮的不对称合成研究.pdf

南开大学硕士论文 摘要 摘要 不对称合成是合成具有光学活性的有机化合物的重要 方法，其中以氨基醇为配体的c b s 不对称还原更是受到化 学界的极大关注。该论文进行了手性氨基醇对酮的不对称 催化还原反应的研究，系统考察潜手性酮不同结构、不同 官能团可能对c b s 还原的影响，找出其中规律。并将c b s 还原法应用到手性药物的合成中来，通过直接对含有潜手 性羰基的药物中间体的还原，得到所需要的某一构型的产 物。 关键词：不对称合成、手性药物、c b s 还原法 南开大学硕士论文 a b s t r a c t a b s t r a c t a s y m m e t r i cs y n t h e s i s i sa n i m p o r t a n t m e t h o dt o p r o d u c e o p t i c a la c t i v ec o m p o u n d sa n dt h ec b s r e d u c t i o nw i t ha m i n oa l c o h o l a s l i g a n d i s p a i d m o r ea t t e n t i o ni nt h i s t h e s i s ，t h ea s y m m e t r i c r e d u c t i o n c a t a l y z e db yc h i r a l a m i n oa l c o h o lw a ss t u d i e da n dt h e e f f e c to fd i f f e r e n tf u n c t i o n a l g r o u p o nc b sr e d u c t i o nw a s i n v e s t i g a t e ds y s t e m a t i c a l l y a tt h es a m et i m e ，w ea p p l yt h e c b s m e t h o dt ot h e s y n t h e s i s o fc h i r a l m e d i c i n e t h r o u g h t h ed i r e c t r e d u c t i o no f p r o c h i r a lk e t o n e s ，w eg o t t h e p r o d u c t o fo n e c o n f i g u r a t i o n k e y w o r d s ： a s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，c h i r a lm e d i c i n e ，c b s r e d u c t i o n 2 南开大学硕士学位论文 第一章前言 第一章前言 1 1 引言 自然界中l 构型的氨基酸占大多数，d 构型的糖类鼹多，l - 氨基酸 取右旋的d 一螺旋结构等现象很早就g l 越了化学工作者躯极大兴趣。可以 说，这些化合犍依靠手性传递若一些微妙黪生理落惠。缀难怒象，没有 手性忧合物，生命将安羹祷延续。匠因为船藏，对手洼瑗象的探讨也变褥 尤为弓| 久注舀。 手性工程在近二十多年来倍受人们的青睐，逐渐成为有机化学的前 沿领域之。而手性工程中的不对称催化，更是以其独特的魅力，吸引 着世界嚣国的有关科研人员。所谓不对称催化，一般指得用合理设计的 手性金属络合物( 催化量) ，来糖确地区分左、右薅神进攻方式，从薅 产生高度对映纯的化合物。k 、b 。s h a r p l e s s 鄹r 。n o y o r i l l l ( 1 9 9 3 年魍甏体 奖获褥袭) 在这方匿l 乍出了缀大躲荧麸，蚀钠对手性识别进行了些阚释。 在手，洼金属络合耱静设 + 中，配体韵选择是缀重要的，往往鬣接影响到 手瞧谖剐的效果。手往氮豢醇分子( 一般指1 3 - 氨纂醇) 中具有馥好配位能 力的氮原子及氧原子，可与多种元素形成络合物，故在不对称催化中占 有一席之地。大量实验证实它是一个仍舆有很大发展潜力的优秀配体或 催化制，且愈来愈受到学术界的重视，已经成为不对称合成领域的一个 热点。 l 。2 手性氨基醇 手链氨基醇韵来源丰富，这韪它的优点之一。 i i i i 它的制各也较简单， 甚至有些天然化合物( 如麻黄碱) 本身就是氨基醇，只臻对其稍加修饰， 即可成为优越的配体或催化剂。目前，手性氦基醇主要由天然樟脑、麻 黄碱、降麻黄碱、脯氨酸、蛋氮酸、佥鸡纳生物碱等徼生藤来，另多 ， 还有二茂铁綦氨基黪等。实验涯明，孚性氨基醇的整钵结构与催傀羧果 鸯着密切豹关系，姆别是孚性氮基醇中懿氮鼹予具蠢良好懿配位麓力， 使能广泛静参与不对称罐讫反应。 南开大学硕士学位论文 第一章前言 1 2 1 不对称催化环氧化 不对称环氧化物是有机合成中一个十分有用的中间体，它可以立体 选择或区域选择的转化为各种官能化物质。c o r e y l 9 1 利用3 - 氨基醇1 与硼 烷合成的络合物2 催化间接合成了环氧化物4 。 p h p h o h 2 h 孙贝c 心c g 1 一耽狰 可以看出，这种方法具有明显的局限性。一般环氧化物的制备是从烯烃 出发的，目前比较突出的s h a r p l e s s k a t s u k i 体系，可用于烯丙醇的不对称 环氧化；( s a l e n ) m n 体系，主要用于非功能化c i p 烯烃的环氧化等。后来， 有人利用麻黄碱与c o c i ：形成的络合物5 ，对烯烃的不对称环氯化反应进 行了初步的研究【”。 2 + 2 c 1 。p 伊= c o p o l y m e r ) 此法的优点是：可在常温及反应气( o ：) 的常压下进行，且对二烯一般 只选择转化为单一环氧化物。c a z a u x 等也合成出了锚连上氨基醇一钼络 合物的聚合物体系( 6 ) ，并将其应用于烯丙醇、香叶醇的不对称环氧化反 应，但并没有提高产物的收率及ee 值，原因是载体在反应过程中不稳定。 南开大学硕士学位论文 第一章前言 1 2 2 不对称催化d i e l s a l d e r s 反应 泸h p h 哦一畔p hi ：盯 憋。+ 冷。 1 2 3 手性氨基醇硼烷络合物的不对称催化反应 手性氨基醇与硼烷形成的络合物是一类没有过渡金属参与的新型催 化剂。由于在反应中它具有选择性高、稳定性及溶解性好等优点，常被 视为“化学酶”，它可以催化的反应有以下几种类型： f 1 ) 不对称还原前手性酮 以氨基醇为手性配体的不对称催化反应的首例报道是1 9 8 1 年由 i t s u n o 【5 l 提出来的，他使用手性o t 氨基醇硼烷络合物作为化学计量的还原 试剂对各种芳香酮进行还原，从而开创了手性1 , 3 、2 嗯唑硼烷催化的不对 称硼烷还原反应研究。由于所使用的各种手性氨基醇的构型相同，因而 所得醇的构型均为r 型。i t s u n o 发现各种酮均被1 0 0 还原，最好的不对 称诱导( 7 3 e e ) 是由s 一缬氨酸9 c 获得的。但对于各种脂肪酮的还原，不 一。呤。q 南开大学硕士学位论文 第一章前言 对称诱导效果却很差。 h 2 n r 3 o h a ：r 1 = p kr 2 = r 3 = h b ：r 1 = 鼠r 2 = r 3 2 h c ：r 1 = r 2 = m e ，r 3 = h d ：r 1 = r 2 - - - m e ，r 3 2 p h 9 1 9 8 3 年，i t s u n o 用空间位阻较大的( s ) 2 氨基3 一甲基一l ，l 一二苯基一l 一 丁醇9 d 作为手性源来诱导不对称硼烷还原反应，对于各种芳香酮的还原 获得了大于9 0 e e 的对映选择性。同时，对脂肪酮的还原，对映选择性 也有所提高，随着脂肪酮链长的增加和空间位阻的增大，对映选择性有 所增加。 虽然i t s u n o 并不清楚手性d 氨基醇硼烷体系的不对称催化还原机 理，但他发现了单纯的硼烷对酮的还原是非常缓慢的，而在手性氨基醇 存在下，还原变成高效的。同时当硼烷与洳氨基醇混合后，首先放出2 m o l 的氢气，据此，i t s u n o 假定，真正的还原活性物应是所生成的嚼唑硼烷络 合物1 0 。 o h + b h 3 _ + 2 h 2 1 0 i t s u n o 小组在长达6 年( 1 9 8 1 1 9 8 7 ) 的研究中，并未引起化学家对手 性氨基醇硼烷体系的兴趣，直到1 9 8 7 年，c o r e y 小组报道了s - 2 - ( - - 苯烃 甲基) 砒咯烷硼烷对各种芳香酮的催化还原，并阐述了这一催化还原反 应可能的催化机理，才引起化学家们对这类催化反应的关注。 ( 2 ) 不对称催化c = n 双键的还原 应用i t s u n o 试剂【6 1 及c o r e y 试剂【”，还可以对酮肟o - 烷基酯( 式1 ) 或 亚胺( 式2 ) 进行不对称还原。与羰基化合物的不对称还原相比，c = n 双键 的还原常被忽视，目前还无理想的催化体系。但是，由于反应的产物一光 4 啦 塑墅奎堂堡主兰笪堇奎一笙二兰j ! 重二 ，o r 心八nr l + 毗骘0 p h c r _ n rj k p h 邑h r n h r ( 2 ) 学活性胺是重要的化合物之一，所以今后尚应将一部分精力放在对这些 反应的研究上。 1 2 4 不对称催化烷基化反应 不对称催化c c 键的形成可谓合成化学中的一个大挑战。而手性氨 基醇作为配体或催化剂，在此反应中发挥着重要的作用。 ( 1 ) 羰基化合物的不对称催化烷基化 这是一类研究得较为深入的反应。早期的工作一般是应用化学计量 的有机锂( 式3 ) 或有机镁( 式4 ) 试剂，催化效果不理想。1 9 8 6 年n o y o r i 筛 选出高效催化剂( ) d a i b ( 1 4 ) ，在双烷基锌的参与下，实现了醛的高度对 映选择烷基化( 式5 ) 。此后，这类反应被不断发展和完善。到目前为止， 已有多种成功的手性氨基醇催化剂用到此反应上。 p h c h 0 ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) 1 4 f 2 ) 烯酮的对映选择共轭烷基化反应 此类反应般在化学计量的手性试剂作用下完成，而真正的催化反 应却很少。s o a i 等曾用降麻黄碱衍生物o s ) 与n i ( a c a c ) ，原位形成的络合物 以及无过渡金属存在下的氨基醇i 8 1 ( 1 6 ) 作为催化剂，初步研究了此类反应 ( 式6 ) ，发现产物的光学收率仍与催化剂的浓度成正比。后来，有人又利 用( 一) - d a i b ( 1 4 ) 进行了相似的研究，进一步探讨了n i 盐种类、存在与否、 f 分v 替 ； 旷孙 南开大学硕士学位论文 第一章前言 与配体的摩尔比对收率、e e 值及产物构型等的影响。很明显，催化剂的 组成对催化效果的影响较为复杂，应该加强对此反应机理的探讨。 b no h 户 m e ，p h ( 1 s ，2 r ) - ( - ) - 1 5 o r ，2 s ) - ( - ) - 1 5 p h 、，m e h ( 1s ，2 r ) - 1 6 ( 1 r ，2 s ) - 1 6 内1 0 一马凡n e t u ( 3 ) 其它反应 由于多官能团有机锌试剂的开发及应用，使得不对称催化c c 键的 形成反应类型大为增加。p k n o c h e l 首先合成了多官能团有机锌试剂，并 将其应用于多官能团分子的合成，从而减少了官能团的保护、去保护或 相互转换等步骤。k e n s os o a i 及k e n z os o a i 等拓展了这方面的工作，利 用两种不同的途径( 式7 ) ，合成了一系列带官能团的光学活性物质。式8 为r e f o r m a t s k y 反应，式9 为羟基酯及内酯的合成，式1 0 为羟基酮的合 成( 得到h o m o a l d o l 反应产物) ，式1 1 为氰甲基化反应。另外，通过此方 法还可以合成炔基醇、烯基醇、芳基醇、带呋喃基及毗啶基的光学活性 仲醇。这些反应中所用的剂都是手性氨基醇。 o h 伊g r ) 2 珏+ w c h 0 骘f g r 人r f + _ 列国+ f g r c h o ( 7 ) 裂c h o + b r z 】l l c h 2 c 。2 c ( c h 3 ) 3 列崎c 。2 c ( c h 3 ) 3 ( 8 ) o h o n c n + 一c o 归呦一、如一0 2 l 斟b o 拍，晶 ” 堕耍杰堂堡主堂堡鲨塞 ：墨二兰! ! 曼一 0 r 八明。+ w ：盈+ r 0 r c h o + b r z n c h 2 c n _ r c h o h c h 2 c n 。，眵州警 a o h “ ( 1 2 ) 蒋耀忠等也对在基团c o o h 、c n 的0 t 位引入烷基进行了研究( 式 1 2 ) 。 另外利用c i n c h o n i n e 及其衍生物可以与醛的三甲基硅氰化反应( 式 1 3 ) 。式1 4 所示的烯酮与三氯乙醛的不对称环加成反应是在q u i n i d i n e 的 催化下完成的。手性氨基醇在不对称催化中的应用是十分广泛的。 - - - c h o + m e 3 s i c ns 酬_ ， 1 2 m o p , q u i n i d i n e c c h c h o + c h 2 - c 2 0 弋忑f “ 目前，手性氨基醇参与的不对称催化反应类型还在继续增加。如 n o y o r i 等利用 r u c l 2 ( 1 1 6 - c 6 m e 。) 2 1 ，( 1 s ，2 s ) - 2 一甲氨基一1 ，2 - 二苯基醇与k o h 原位形成的络合物作为催化剂，研究了酮的不对称氨转移反应( 式l5 ) ，发 现p 氨基醇起着很好的配体促进效用。又如( ) c i n c h o n i d i n e 修饰的含铂沸 石可以将丙酮酸乙酯氢化，这是多相催化剂的又一应用( 式1 6 ) 。可见，手 性氨基醇不论作为配体，还是作为催化剂，它在不对称合成中的应用前 景都是很广阔的。目前，国内在利用手性氨基醇进行不对称催化反应的 研究领域也取得了一些可喜的成就。然而，与国外同行相比，仍存在一 7 、 h 职p 以y n 一 7 h y o p h 南开大学硕士学位论文 第一章前言 定的差距，还需要广大的化学工作者继续作出努力。 r o r 2 一墅里，r m e 2 c h o h 0 v c h 3 + h 2 赢p t , z e o 檀。 o h c h 3 ( 1 6 ) 1 3 酮的不对称还原 在不对称合成反应的研究中，潜手性酮的不对称还原有着举足轻重 的作用。它可被利用来从一些非常简单起始的原料去制备一些重要的手 性中间体，也能够在一些复杂天然产物的不对称合成中用来创造最初的 手性中心。许多种类不同的潜手性酮对映选择性还原成手性醇的不对称 合成方法已得到发展。 1 3 1 使用手性硼烷试剂的不对称还原 裔b c l 1 5 ( a l _ p h eb o r a n c )1 9 ( d i p c h l o r i d e ) 在m i d l a n d 等合成试剂1 8 的基础上，b r o w n 等合成了试剂1 9 ，该试 剂除能还原试剂1 8 所能还原的p h c o d 及高度活泼的羟基炔化合物、a 一 酮酯外，还可有效的还原各种不同的芳基烷基酮，并得到很高的e e 值f 9 】。 如采用1 9 还原苯乙酮，可得到9 8 ee 的s 构型产物。通过对一系有代 表性的含不同取代基的芳基烷基酮进行研究，发现大部分取代基对试剂1 9 还原的光学产率没有影响f l o i 。 。矿 。 匆 塑茎查兰婴主兰丝鲨苎 羔二兰旦 1 3 2 使用手性改型氢化铝锂的还原 c h e r n g 等1 制备了一种新的蒎烷类型具有氨基二醇结构的三齿配体 2 0 ，并把它作为氢化铝锂的改型配体应用到潜手性酮的不对称还原中去， 获得了5 0 9 1 ee 及8 3 9 6 化学产率的相应产物( 如下图所示) 。通 过对不同的芳基或芳基烯基甲基酮的反应进行研究，都获得较好的结果。 o ， o h r 几c 心出r 人c 儿 1 3 。3 手性金属络合物催化氢化不对称还原 厂 。h 2 0r = c pr = p h f队p h 2 4r = c s h 9 r = c 5 蝎 d 人r 七0 0 p 假1 ) 2 2 1r - p h 副? “￥、( r h 2 5r = c 6 h 1 1 斟；6 矗1 1 2 2r = c p r 1 2 c p( 耽 2 6 r = c 5 i - 1 9r = p h o h o o p h m i c h 2 p h 把这些配体与【r h ( c o d ) c 1 1 ：反应得到手性铑络合物 r h ( l 2 * ) c l 】：，这些催 化剂用于化合物2 8 与2 9 的不对称催化氢化时，得到4 7 9 6 e e 的相 应还原产物。他们后来又合成另一类似配体2 3 2 7 ，在把这些配体的铑 络合物用于2 8 和2 9 的不对称催化氢化时，相应还原产物最高e e 分别是 8 7 和7 5 。 1 3 4 环糊精催化诱导下的不对称还原 利用环糊精中所存在的不对称疏水空腔，对反应底物进行包结。同 时由于其对反应部位也具有识别作用，因而在反应中产生不对称诱导。 n a k a m u r a 等m j 在用面包酵母还原酮基环戊内酯3 0 的过程中，利用8 环糊 南开大学硕士学位论文 第一章前言 精( d c d ) 对反应底物进行包结，结果产物的光学产率从不加p c d 时的7 3 上升到9 3 。 o 磐 1 3 5 手性嗯唑硼烷类催化剂的应用 1 9 8 4 年，c o r e y 等在i t s u n o 等人4 】的工作基础上，由s - 2 一f 二苯基烃 甲基) 吡咯烷和b h ，t h f 反应制得相应的嚼唑硼烷川。它是b h ，t h f 还 原潜手性酮的高效手性催化剂，能使反应生成预期构型的高对映选择性 的相应手性醇，c o r e y 把这一类反应称为c b s 还原5 】，反应如图所示： _ 孙 h 孙o h 眦坞再幕fq ，= 7 5 o e 器， 1 r 1 1 l r l r rei k 俐型l 1 4 研究意义 合成具有光学活性的有机化合物是有机化学家面临的一项任务。纯 的对映体在商业上，尤其在食品添加剂和药物合成等领域具有重要地位。 当人们比较充分的认识到手性化合物在医药、农药、化学及生物功能等 多方面具有的重要作用后，致力于人工合成手性化合物的研究就变得势 在必行了。从目前来看，获得单一旋光异构体的方法，归纳起来大致有 三种： 1 拆分：将外消旋体用物理、化学或生物的方法分离开来。 2 利用天然存在的手性化合物作为起始原料合成所需的产物。 3 不对称合成。 不对称合成已成为最为引人注目的方法。其中以氨基醇为嚣已体的c b s 不 对称还原反应具有适应范围广、反应条件温和、对映选择性高及催化剂 前体手性p 氨基醇易回收等优点，从而使该方面的研究不但在学术上倍受 关注，在工业用途上更是获得了极大的重视。所以在该论文中我们主要 1 0 堕茎盔兰堡主堂垡丝奎 墨二兰塑壹 进行了手性氨基醇对酮的不对称催化还原反应的研究，系统考察潜手性 酮中不同官能团、不同结构可能对c b s 还原的影响，找出其中规律。并 力图将c b s 还原法应用到手性药物的合成中来，通过直接对含有潜手性 羰基的药物中间体的还原，得到所需要的某一构型的产物。 查堑查兰堡主兰堡堡茎 兰三兰堕 第二章实验 2 1 实验试剂及仪器 2 1 1 试剂及药品 试剂名称 对硝基苯乙酮 间硝基苯乙酮 对氯苯乙酮 苯乙酮 萘乙酮 甲基叔丁基甲酮 p h c o c h 2 c h 3 二氯亚砜 氯仿 甲苯 无水乙醇 浓盐酸 金属钠 氢氧化钠 硼氢化钠 无水硫酸钠 二氯甲烷 邻苯二甲酸二乙酯 三氟化学硼乙醚溶液 差 氢氧化钾 无水甲醇 无水乙醚 冰乙酸 浓氨水 规格 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 自制 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 分析纯 进口分装 分析纯 分析纯 化学纯 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 生产厂家 北京化工厂 北京化工厂 天津市化学试剂一厂 天津市化学试剂一厂 天津市化学试剂一厂 天津市化学试剂一一厂 天津市化学试剂一厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂五厂 天津市苏庄化学试剂厂 天津天泰精细化学品有限公司 天津市天大化工实验厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂一厂 天津市化学试剂厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂三厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂二厂 天津市化学试剂一厂 天津市励特吉尔环保技术研究所 塑茎奎兰堕主兰堡堡茎 碘乙烷分析纯 正己烷分析纯 四氢呋哺分析纯 石油醚( 6 0 9 0 )分析纯 氢化钙进口分装 第二章实验 薄层层析硅胶g f 2 5化学纯 薄层层析硅胶h化学纯 缬氨醇实验室自制 无水硫酸镁分析纯 无水氯化钙分析纯 2 1 2 试剂的处理 1 无水乙醇的处理 上海试剂一j _ 天津市化学试剂二：厂 天津天泰精细化学品有限公司 天津市试剂一厂 中国青岛海洋化工集团公司 中国青岛海洋化工集团公司 天津大港一中化工厂 天津市津北精细化工厂 子2 5 0 m l 圆底烧瓶中，加入15 0 m l 无水乙醇，3 9 金属钠，有气体放 出。加热回流4 0 m i n ，再加入6 9 邻苯二甲酸二乙酯，回流1 0 m i n 蒸出即 可。所得无水乙醇于干燥器中密封保存。 2 无水甲醇的处理 于1 0 0 毫升圆底烧瓶中，加入1 0 0 m l 无水甲醇，3 9 镁屑，回流3 0 m i n ， 于干燥器中密封保存。 3 二氯亚砜的处理 在装有干燥管和冷凝管的1 0 0 m l 圆底烧瓶中，加入4 0 m l 二氯亚砜， 1 9 硫磺粉，加热回流2 h ，取7 7 - - 7 9 。c 馏分，所得二氯亚砜于干燥器中密 封保存。 4 二乙二醇二甲醚的处理 于2 5 0 m l 圆底烧瓶中，加入l5 0 m l 二乙二醇二甲醚、适量钠片及少 量二苯甲酮，回流至溶液变为蓝色。将二乙二醇二甲醚蒸出，于干燥器 中密封保存。 5 四氢呋喃的处理 于装有干燥管和冷凝管的5 0 0 m l 圆底烧瓶中，加入2 0 0 m l 四氢呋喃、 适量钠片及少量二苯甲酮，回流至溶液变成蓝色。蒸出，于干燥器中密 堕茎查兰堡圭兰焦堡苎 一一一兰e 童生皇! 生 封保存。 2 1 3 测试仪器 核磁共振波谱仪： j e o l f 9 0 q 型和b r u k e ra c p 2 0 0 型； 红外光谱仪： p y eu n i c a ns p 3 0 0 型和b i o r a df t s1 3 5 型，k b r 压片法； 熔点仪： 数字显示显微熔点测定仪( x 一4 型) ； 旋光仪： w z z 一1 自动指示旋光仪； 2 2 合成部分 2 2 1 原料的合成 1 缬氨酸乙酯盐酸盐的合成m k00麓o。卅心删一“咖2h5hclnh 7 2 、n h 图2 - 1 缬氨酸乙酯盐酸盐的合成 在装有干燥管和冷凝管的三颈瓶中，加入15 m l 经过无水处理的乙 醇，以冰盐浴将其冷却至5 以下。保持反应温度不高于0 ，将4 m l 二 氯亚砜从2 5 m l 恒压滴液漏斗中慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，r 室温 下反应l h 。 加入23 4 9 缬氨酸，室温下反应1 h ，然后加热回流3 h 。 蒸干，再加入2 0 m l 无水乙醇，除去部分熔剂，冷却结晶，得到针状 晶体。干燥，称重，得缬氨酸乙酯盐酸盐3 4 8 9 ，产率9 6 ，熔点1 0 l 一1 0 3 。 2 缬氨酸甲酯盐酸盐的合成 在装有干燥管和冷凝管的三颈瓶中，加入l5 m l 经过无水处理的甲 醇。以冰盐浴将其冷却至5 以下。保持反应温度不高于o ，将4 m l 二 1 4 塑茎查兰堡主兰垡丝奎翌三里堕 氯亚砜从2 5 m 1 恒压滴液漏斗慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，于室温下 反应l h 。 户o o h 广弋 + 7 n h 0 | | c l s c 1 + c h ，o h o c h ，h c l 图2 - 2 缬氨酸甲酯盐酸盐的合成 加入23 4 9 缬氨酸，室温下反应l h ，然后加热回流3 h 。蒸干，再加 入2 0 m l 无水甲醇，除去部分熔剂，冷却结晶。加入3 0 m l 无水乙醚，将 结晶碾碎，过滤，以无水乙醚洗涤，干燥，称重，得缬氨酸乙酯盐酸盐 3i5 7 9 ，产率9 4 ，熔点1 6 3 1 6 6 。 3 3 一甲基2 氨基1 ，l 一二苯基丁醇的合成”l 汊n 删+ 懈。器n h 2 0h2弋：h 1 p h h ，n0 h l 图2 - 3 氨基醇的合成 在氮气保护下，向2 5 0 m l 三颈瓶中加入4 8 9 镁屑、少量碘晶和2 0 m l 四氢呋喃。自滴液漏斗中滴入少量溴苯，开启电动搅拌，至反应混合物 由棕黄色变为无色，反应起动( 若反应不能起动，可用吹风机将其稍微加 热，开启反应) 。保持反应温度在3 0 。c 以下，将其余溴苯( 连前共2 4 9 ，1 6 m 1 ) 于5 6 m l 四氢呋喃中滴入反应混合物。滴加完毕，室温下反应2 h ，加热回 流2 0 m i n 。 保持反应温度不高于3 5 ，将25 l g 缬氨酸甲酯盐酸盐分批加入反 应混合物。添加完毕，于3 0 下反应5 h 。 冰浴冷却下，慢慢滴入冰水，反应混合物由棕色变为蓝色，由粘稠 变为澄清，继续滴加水，至反应混合物又变为白色固体状态。 加入氯化氨饱和溶液，至反应混合物变成液态，并分层。 再加入氨水。静置分层，上层橙色四氢呋喃溶液，下层为白色混浊 液。 k 钒 塑堑查兰里主兰焦丝奎兰旦! ! ! l 分液，以乙醚( 3 l5 m i ) 萃取二次，有机相合并。以无水硫酸镁干燥 两次。蒸干，得黄色固体。加入少量乙醇将其溶解，再加入适量硅胶h ， 搅拌均匀。以1 ：1 的石油醚乙醚作洗脱液，过柱分离。最后得2 氨基3 - 甲基1 ，1 一二苯基丁醇15 0 5 9 ，产率3 9 ，熔点9 4 9 6 。 25 d = 一1 2 3 。( c 00 6 2 ，c h c i ，) 4 p h c o c h ，c h ，的合成 o k o h + c h 3 1 面高 o 在配有回流冷凝管、电磁搅拌和恒压滴液漏斗的三颈瓶中，加入 2 24 9 ( o4 m 0 1 ) k o h 和3 8 m l 二甲基亚砜，搅拌1 0 m i n ，加热至5 5 左右。 保持反应温度在5 0 6 0 之间，搅拌下加入4 8 9 ( o0 4 t 0 0 1 ) 苯乙酮和 25 m l ( 0 0 4 m 0 1 ) 碘甲烷。滴加完毕，在该温度下继续搅拌l h 。 以戊烷( 3 1 4 m 1 ) 萃取3 次。有机相合并，以无水硫酸镁干燥。过滤， 蒸干。以3 ：1 的石油醚乙醚作洗脱液，过柱分离，得产物1 6 6 9 ，产率5 6 。 5 硼烷四氢呋喃溶液的合成9 1 1 2 0 1 n a b h 4 + b f 3 o e t 2 j b 2 h 6 r + n a b f 4 + e t 2 0 取25 5 9 ( 02 t 0 0 1 ) 硼氢化纳溶于1 9 0 m l 预先处理好的绝对无水二乙二 醇二甲醚中，在干燥的氮气环境下，搅拌下小心加入1 43 9 三氟化硼乙醚 溶液和6 0 m l 二乙二醇二甲醚中，立即产生硼烷气体，控制滴加速度，以 保持微沸，硼烷气体通过玻璃导管导入盛有硼氢化纳：乙一i 醇，。甲醚的 洗气瓶，再导入9 7 m l 预先冷却至o 。c 的无水t h f 中，并不断缓慢搅拌， 待硼氢化纳二乙= 醇二甲醚混合液滴加完毕后，硼烷发生器升温至5 0 。c ， 继续搅拌1 h 。取样，用甘油水滴定，排气法测定放出的气体量，从而得 到b h 3t h f 的浓度j 。配成l m 溶液，于干燥器中密封保存。 主要测定步骤： 试液加甲基红，用稀硫酸中和至溶液呈红色，煮沸至不冒小气泡， 冷却，用氢氧化钠中和至溶液变黄色，再用硫酸中和至溶液变红色，加 酚酞，加入o3 05 9 甘露醇，用氢氧化钠标准液滴至橙红色，再加甘露醇， 里茎查堂堡主堂堡鲨壅 继续滴至橙红色，如此反复， 2 2 2 酮的不对称还原m l 1 ( c h 3 ) 3 c c o c h 3 的还原 第= 章实验 o 直至加入廿露醇橙红色不消失为止。 o h 3 l b h 3 t h f 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 氨基醇l ，再 加入5 m l 四氢呋喃将其溶解，开动电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷却 剂将反应混合物冷却至9 0 。c ，在该温度下以注射器将5 m 1 1 m 的硼烷四氢 呋喃溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 下反应l o h 。 将06 9 ( 6 m m 0 1 ) ( c h 3 ) 3 c c o c h ，溶于l o r a l 四氢呋喃，3 0 。c 下用注射器 将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中，滴加完毕，在该温度下继续反 应3 0 r a i n 。 向反应混合物中通干燥的盐酸气，2 0 m i n 后将反应混合物减压蒸馏， 得白色沉淀。将沉淀用无水乙醚洗涤。洗涤后的无水乙醚合并，蒸干， 得白色油状物05 0 2 9 。产率8 2 ，旋光【】2 0 d + 4 7 5 。( c 00 3 4 c h 2 c 1 2 ) ， ee9 1 8 。 滤后的白色固体用氨水处理，以乙酸乙酯萃取( 3 1 5 m 1 ) 三次，合并， 以无水硫酸镁干燥，蒸馏，得回收氨基醇01 6 3 9 ，回收率6 4 。 2 p h c o c h 、的还原 o c n 3 耐1 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o2 5 5 9 ( 1 m m o ) 氨基醇1 ，再加 入5 m l 四氢呋喃将其溶解，开动电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷却剂 将反应混合物冷却至9 0 ，在该温度下以注射器5 m l l m 的硼烷四氢呋喃 溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 。c 下反应1 0 h 。 童茎查兰堡主兰竺堡苎 兰三兰壅垒 将o6 9 ( 5 m m 0 1 ) 苯乙酮溶于1 0 m l 四氢呋喃，3 0 下用注射器将该溶 液慢慢滴入上面的反应混合物中，滴加完毕，在该温度下继续反应3 0 m i n 。 向反应混合物中通干燥的盐酸气至出现白色混浊，继续通盐酸气 1 0 r a i n 。将反应混合物减压蒸馏至剩少量溶剂，过滤，以无水乙醚洗涤。 洗涤后的无水乙醚与滤液合并，蒸干，得棕色油状物0 5 7 l g ，产率9 3 5 ， 旋光陋】2 0 d ( + ) 4 61 9 。( co0 2 2 8c h 2 c i ：) ，ee9 0 3 2 。氨基醇1 回收率6 5 。 3 p h c o c h 2 c h ，的还原 c h 2 c 码高1 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o 2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 氨基醇1 ，再 加入5 m l 四氢呋喃将其溶解，开动电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷却 剂将反应混合物冷却至9 0 ，在该温度下以注射器将6 m 1 1 m 的硼烷四氢 呋哺溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 。c 下反应1 0 h 。 将0 9 3 8 9 ( 7 m m 0 1 ) p h c o c h 2 c h 3 溶于1 0 m l 四氢呋喃，3 0 下用注射 器将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中，滴加完毕，在该温度下反应 3 0 r a i n 。 向反应混合物中通入干燥的盐酸气，2 0 m i n 后将反应混合物减压蒸 馏，得白色沉淀。将沉淀以无水乙醚洗涤。洗涤后的无水乙醚合并，蒸 干，得白色无定形固体o 8 8 2 9 。产率9 2 6 ，旋光【0 l 】2 + 4 1 6 2 。( c o 0 3 5 3 a c e t o n e ) ，e e8 8 2 f 2 “。氨基醇1 回收率7 7 。 4 对硝基苯乙酮的还原 0 2 n c h 3 1 ， b h 3 - t h f 0 2 n ( 1 ) 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o 2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 氨基醇l ， 再加入5 m l 四氢呋晡，开动电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷却剂将反 南开大学硕士学位论文 第二章实验 应混合物冷却至一9 0 。c ，在该温度下以注射器将2 m l l m 的硼烷四氢呋喃溶 液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 。c 下反应l o h 。 向装有1 0 m l 四氢呋哺溶液的锥形瓶中加入3 m l l m 的硼烷四氢呋喃 溶液，然后再加入o ，8 2 6 9 ( 5 m m 0 1 ) 对硝基苯乙酮，摇匀，3 0 c 下用注射器 将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中，滴加完毕，保持反应温度为3 0 ，反应3 0 r a i n 。 向反应混合物中通入干燥的盐酸气至出现自色混浊，继续通盐酸气 1 0 m i n 。将反应混合物减压蒸馏至剩少量溶剂，过滤，以无水乙醚洗涤。 洗涤后的无水乙醚与滤液合并，蒸干，得浅棕色液体o7 8 9 9 ，产率9 55 ， 旋光 旺】2 0 d + 2 96 。( co0 2 7 7e t h e r ) 。氨基醇1 回收率7 3 。 ( 2 ) 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o2 5 5 9 ( 1 r e t 0 0 1 ) 氨基醇1 ， 再加入5 m l 四氢呋喃将之溶解。开启电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷 却剂将反应混合物冷却至9 0 c 。在该温度下以注射器将5 m l l m 的硼烷四 氢呋喃溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，室温下反应l o b 。 将o8 2 6 9 ( 5 m m o i ) 对硝基苯乙酮溶于1 0 m l 四氢呋喃溶液，室温下用 注射器将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中。3 0 下反应3 0 r a i n 。 用( 1 ) 的方法进行后处理，得淡棕色固体o 7 5 2 9 ，产率9 10 ，旋光 【q 】2 0 d + 3 0 8 。( c00 3 0 1e t h e r ) 。1 hn m r ( i nc d c l 3 ) 68 2 ( d ，2h ，a r h ) ，7 5 ( d ， 2 h ，a r h ) ，5 0 ( q ，1 h ，c 1 一h ) ，23 ( s ，1 h ，o - h ) ，1 ，5 ( d ，3 h ，c 2 一h 3 ) 。氨 基醇1 回收率7 5 。 5 间硝基苯乙酮的还原 0 2 n c h 3 1 。，0 2 n b h 3 - t i m 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入0 2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 氨基醇1 ，再 加入5 m l 四氢呋喃将其溶解，开动电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷却 剂将反应混合物冷却至9 0 ，在该温度下以注射器将5 m l l m 的硼烷四氢 呋哺溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 。c 下反应l o h 。 将o 8 2 6 9 ( 5 m m 0 1 ) f 司硝基苯乙酮溶于1 0 m l 四氢呋喃，室温下用注射 南开大学硕士学位论文 第二章实验 器将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中。3 0 下反应3 0 m i n 。 向反应混合物中通干燥的盐酸气至出现白色混浊，继续通盐酸气 1 0 m i n 。将反应混合物减压蒸馏至剩少量溶剂，过滤，以无水乙醚洗涤。 洗涤后的无水乙醚与滤液合并，蒸干，得淡棕色固体07 6 4 9 ，产率9 3 ，8 ， 旋光【 】2 0 d + 3 65 。( co0 2 5 8e t h e r ) 。1 hn m r ( i nc d c i3 ) 682 ( s ，1 h ，a 卜h ) ， 8l ( d ，1 h ，a r h ) ，77 ( d ，1 h ，a 卜h ) ，75 ( t ，l h ，a 卜h ) ，50 ( q ，1 h ，c l h ) ， 21 ( s ，l h ，o h ) ，15 ( d ，3 h ，c 2 一h ，) 。氨基醇1 回收率6 8 。 6 对氯苯乙酮的还原 c l c h 31 - b h 3 t h f c l 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o 2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 氨基醇1 ，再 加入5 m l 四氢呋哺将其溶解，开动电磁搅拌，以丙酮固液混合相作冷却 剂将反应混合物冷却至9 0 6 c ，在该温度下以注射器将6 m l l m 的硼烷四氢 呋喃溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 0 下反应1 0 h 。 将l0 8 2 9 ( 7 m m 0 1 ) 对氯苯乙酮溶于1 0 m l 四氨呋喃，3 0 c 下用注射器 将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中，滴加完毕，在该温度下反应 3 0 r a i n 。 通盐酸气，减压蒸馏，得白色沉淀。以无水乙醚洗涤，洗涤液合并， 蒸干，得淡黄色油状物10 5 6 8 ，产率9 6 4 ，旋光【q 】2 0 d + 2 5 5 。( c0 0 4 2 2 e t h e r ) 。1 hn m r ( i nc d c l 3 ) 678 ( d ，2 h ，a r h ) ，72 ( d2 h ，a r - h ) ，48 ( q ，i h ， c 1 - h ) ，1 9 ( s ，1 h ，o h ) ，l4 ( d ，3 h ，c 2 - h 3 ) 。氨基醇l 回收率6 1 。 7 萘乙酮的还原 c h 3 l b h 3 t h f 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入0 6 3 7 8 ( 2 5 m m 0 1 ) 3 甲基2 氨 基一1 ，1 - 二苯基丁醇，再加入1 0 m l 四氢呋喃，开动电磁搅拌，以丙酮固液 2 0 直堑查堂雯主兰堡堡塞 蔓三童塞堕 混合相作冷却剂将反应混合物冷却至一9 0 。c ，在该温度下以注射器将7 m l l m 的硼烷四氢呋喃溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，室温 下反应1 0 h 。 将o3 l8 9 ( 2 m m 0 1 ) ( c h 3 ) ，c c o c h ，溶于1 0 m l 四氢呋喃，室温下用注射 器将该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中。3 0 。c 下反应3 0 m i n 。 向反应混合物中通干燥的盐酸气至出现白色混浊，继续通盐酸气 1 0 m i n 。将反应混合物减压蒸馏至剩少量溶剂，过滤，以无水乙醚洗涤。 洗涤后的无水乙醚合并，蒸干，得淡棕色固体o 2 9 8g ，产率9 25 ，旋 光【】2 0 d + 3 25 2 。( c00 0 4 9c 2 h 5 0 h ) ，e e9 1 4 f 2 ”。1 hn m r ( i n c d c l 3 ) ，67 8 ( d ，4 h ，a 卜h ) ，7 5 ( m ，3 h ，a r h ) ，50 ( q ，1 h ，c 1 - h ) ，2 、3 ( s ，1 h ，o h ) ，1 、5 ( d ，3 h ，c 2 一h 。) 。3 甲基一2 氨基一1 ，1 - 二苯基丁醇回收率7 2 。 8 a 氯苯乙酮的还原 0 c i l b i - 1 3 n 伍 c l 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o 2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 氨基醇1 ，再 加入5 m l 四氢呋喃，开动电磁搅拌将其溶解，以丙酮固液混合相作冷却 剂将反应混合物冷却至9 0 ，在该温度下以注射器将2 m l l m 的硼烷四氢 呋喃溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却，3 0 。c 下反应1 0 h 。 向装有1 0 m l 四氢呋喃溶液的锥形瓶中加入3 m 1 1 m 的硼烷四氢呋哺 溶液，然后再加入o 7 7 5 9 ( s m m 0 1 ) c z 一氯苯乙酮，摇匀，3 0 。c 下用注射器将 该溶液慢慢滴入上面的反应混合物中，滴加完毕，保持反应温度为3 0 0 ， 反应3 0 r a i n 。 向反应混合物中通入干燥的盐酸气至出现白色混浊，继续通盐酸气 1 0 m i n 。将反应混合物减压蒸馏至剩少量溶剂，过滤，以无水乙醚洗涤。 洗涤后的无水乙醚合并，蒸干，得白色粘稠状液体o7 5 8 9 ，产率9 68 ， 旋光【 ”d + 4 59 。( c o0 3 0 3 c y c l o h e x a n e ) ，ee 8 9 4 t 2 “。氨基醇1 回收率 7 8 。 9 苯基- 3 吡啶基甲酮的还原 2 1 堕墅查兰堡主兰垡鲨奎筮三兰! ! ! 生 l b h j1 氮气保护下，向5 0 m l 圆底烧瓶中加入o2 5 5 9 ( 1 m m 0 1 ) 3 一甲基一2 一氨基一 1 ，1 二苯基丁醇，再加入5 m l 四氨呋哺将其溶解，开动电磁搅拌，以丙酮 固液混合相作冷却剂将反应混合物冷却至9 0 ，在该温度下以注射器将 6 m 1 1 m 的硼烷四氢呋喃溶液慢慢滴入反应混合物。滴加完毕，移去冷却， 室温下反应1 0 h 。 将o 9 1