（有机化学专业论文）67二氢5h环戊烷并b吡啶的合成.pdf

摘要 摘要 6 ，7 一二氢- 5 h - 环戊烷并【b 】吡啶( 6 ，7 一d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a 【b 】p y r i d i n e ) 具有抗溃疡、抗 癌等重要生理活性，是合成头孢匹罗的重要原料。本文把超声波和微波应用于6 ，7 二氢 。5 h 环戊烷并【b 】吡啶的中间体合成上，主要工作如下： 以- 羟基邻苯二甲酰亚胺和烷基卤化物为原料，d m s o 为溶剂，碳酸钾为缚酸剂， 采用超声辐射法，合成了一系列- 烷氧基邻苯二甲酰亚胺。温度2 5 3 5 ，时间0 7 1 0 h ，收率6 佃9 。与搅拌法相比，反应时间短，条件温和，收率高。 在固体酸( 硅胶硫酸) 催化下，苯为带水剂，将吗啉和环戊酮回流反应3h ，合成了 4 一环戊烯基吗啉，收率7 7 。如以对甲苯磺酸为催化剂，回流反应7h ，4 环戊烯基吗 啉的收率仅为6 3 。硅胶硫酸对本反应是一种有效催化剂，具有不污染环境；不腐蚀设 备，容易回收，催化条件温和，产率和选择性高，后处理简便等优点。 在超声辐射下，以环戊酮、甲酸乙酯和钠为原料，在乙醚中合成2 甲酰基环戊酮， 然后加入氰乙酰胺回流反应8h ，合成3 氰基一2 ，5 ，6 ，7 四氢2 氧代1 h 一环戊烷并【b 】吡啶， 和常温搅拌反应相比，总收率从2 2 提高到4 2 5 。 在微波辐射下，以2 羟基环戊烯吡啶，五氯化磷，三氯氧磷为原料合成2 氯环戊 烯并吡啶，和搅拌回流反应相比，收率从5 6 提高到8 5 ，反应时间从6h 降低到4m i n 。 可见采用微波反应使反应时间明显缩短，收率提高。 在高压釜中，以2 氯环戊烯并吡啶为原料，采用重量百分比为5 的钯碳为催化剂， 通氢气至2m p a ，6 0 反应6h ，收率9 6 ，而传统的锌粉还原收率只有9 ，并减少了 锌泥的处理，氢化率高，后处理简单，环境污染少。 关键词环戊烯并吡啶合成超声微波固体酸 a b s t r a c t a b s t r a c t 6 ，7 一d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a 【b 】p y r i d i n e ，w h i c hi sa ni m p o r t a n tm a t e “a lo fs y n t h e s i z i n g c e f p i r o m e ，e x h i b i t sv a r i o u sb i o l o 西c a la c t i v i t i e s ，s u c ha s 锄t i u l c e ra n da n t i c a n c c ra c t i v i t y b 弱e do nt h er e p o r t e dm i c r o w a v ea n du l t r a s o u n di no 略a n i cs y n t h e s i si n c l u d i n gt h e r em e t h o d s a n dc a t e g o r i e s ，a n du s i n gt h e s ea p p r o a c hi n s y n t h e s i so f6 ，7 - d i h y d r o 一5 h - c y c l o p e n t a 【b 】 p y r i d i n e ，w ep r e s e n ts o m er e s u l t sa sf o l l o w s ： t h ea l k y l a t i o no f 讥h y d r o x y p h t h a l i m i d ew i t ha l k y lh a l i d e si nt h ep r e s e n c eo fp o t a s s i u m 嘶b o n a t er e s u l t a l k o x y p h t h a l i m i d e si i l6 4 _ 9 9 y i e l d s i nd m s ou n d e ru l t r a s o u n d i r r a d i a t i o n c o m p a r e dw i t hc o n v e n t i o n a lm e t h o d s ，t h em a i na d v a n t a g e so f t h ep r e s e n t p r o c e d u r ea r em i l d e rc o n d i t i o n s ，s h o r t e rr e a c t i o nt i m e 卸dh i 曲e ry i e l d s a ne f ! i c i e n ta n dc o n v e n i e n ta p p r o a c ht ot h es y n t h e s i so f4 一c y c l o p e n t e n y l m o 叩h o l i n e p r e p a r e di n7 7 y i e l df o r3hu s i n gs i l i c as u l f 乱ea st h ec a t a l y s t i s d e s c r i b e d ，w h e r e a s 4 - c y d o p e n t e n y l m o 印h o l i n ew a so b t a i n e di n6 3 w i t h i n7 hu s i n gp - t o l u e n e s u l f o n i ca c i da s t i l ec a i a l y s t t h i sm e t h o dp r 0 v i d e ss e v e r a la d v 衄t a g e ss u c h 弱e n v i r o n m e n t 毹e n d l i n e s s ，h i 曲 y i e l d s ， s i m p l ew o r k u pp r o c e d u r ea n dt h ec a t a l y s ti sa l s oi n e x p e n s i v ea n dr e u s a b l e 2 一h y d r o x y - 6 ，7 一d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a 【b 】p y r i d i n e 一3 一c a r b o n i t r i l ew a s p r e v i o u s l y p r e p a r e di n2 2 y i e l d ，w h e r e a su n d e ru l t r a s o n i c a t i o n ，i tw a so b t a i n e d i n4 2 5 2 一c h l o m 。6 ，7 一d i h y d r o 一5 h - c y d o p e n t a 【b 】p y r i d i n ew a sp r 印a r e di n5 6 y i e l da t1 3 0 f o r6 h ，w h e r e a su n d e rm i c r o w a v e ，i tw a s0 b t a i n e di i l8 5 a t1 3 0 w i t h i n4m i n 6 ，7 一d i h y d r o 一5 h c y d o p e n t a 【b 】p y r i d i i l ew a sp r e v i o u s l yp r e p a r e di n9 y i e l du n d e r h e a t e dw i t hz i n cd u s ta n dc o n c e n t r a t e dh y d r o c h l o r i ca c i df o r6h ，w h e r e a su n d e rh i g l lp r e s s u r e 2m p a ，p 彤ca sc a t a l y s t ，i tw a so b t a i n e di n9 6 y i e l da t6 0 w i t h i n6h a n d 诧d u c e dz i n c m u dp r o c e s s i n g ，t h eh y d r o g e n a t i o nr a t eh a sb e e nh i g h ，t h ep o s t p r o c e s s i n gw a ss i m p l e ，t h e e n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o nw e r ef 色w k e y w o r d s ：6 ，7 一d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a 【b 】p y r i d i n e ；s y n t h e s i s ；m i c i 。o w a v e ；u l t r a s o u n d ；s o l i d a c i d s i i 河北大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书所使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了致谢。 作者签名： 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年月同解密后适用本授权声明。 2 、不保密耐。 ( 请在以上相应方格内打“”) 作者签名： 导师签名： 日期：翌墨年尘月丝目 日期：过年上月阜一曰 保护知识产权声明 本人为申请滴北大学学位所提交的题目为钾，三走叫：碍聪彳约敌喇的学位 论文，是我个人在导师丕牺为指导并与导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得 的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完全 了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政法规以及河北 大学的相关规定。 本人声明如下：本论文的成果归河北大学所有，未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权，本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容。如果违反 本声明，本人愿意承担相应法律责任。 声明入堑垄：一日期：丑咖j l 月上日 作者签名：麴垄一 导师签名：曼壹留： 日期：2 翌丕年量胄鱼日 日期：垒盘年l 月卫日 引言 引言 6 ，7 一二氢一5 h 一环戊烷并【b 】吡啶( 6 ，7 d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a 【b 】p y r i d i n e ) ，又称2 ，3 环戊 烯并吡啶( 1 ，2 ，3 - c y c l o p e n t e n o p y r i d i n e ) ，是一种同益受到重视的医药中间体。它具有抗 溃疡、抗癌等重要生理活性，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制 备植物保护剂和合成树脂，防老剂以及塑料制品等1 1 同。 l 6 ，7 - 二氢一5 h 一环戊烷并【b 】吡啶尤其是作为第四代抗生素头孢匹罗( 2 ) 的侧链，其优异 的性能引起了人们的关注川。 z 6 ，7 一二氢一5 h 。环戊烷并【b 】吡啶的合成仍处于研究开发阶段。 合成方法主要有d 烯丙基环戊酮肟热重排反应，3 ( 2 氧代环戊基) 丙醛的闭环合成， 3 一氰基一2 ，5 ，6 ，7 一四氢一2 氧代一1 h 一环戊烷并【b 】吡啶经过水解、脱羧、氯化? 氢代合成等， 热重排反应由于其反应温度较高，使反应物及生成物容易炭化，增加产物的分离难度， 影响产物的收率。这需要解决反应体系中使用何种气体和最佳反应温度的问题； f r i e d l a n d e r 缩合反应所使用的3 。氨基丙烯醛合成比较困难，并且该反应的副反应较多， 给产品的分离带来很大的困难；d i e l s 舢d e r 反应的收率虽然较高，但要使得反应顺利进 行，对于原料有较高的要求，且原料结构复杂，难于制备；以吡啶衍生物及1 ，5 二羰基 化合物为原料合成6 ，7 二氢一5 h 环戊烷并 b 】吡啶的方法，原料易得，路线较短，反应条 件温和，但成环一步收率较低。采用3 一氰基一2 ，5 ，6 ，7 四氢2 氧代一1 h 环戊烷并【b 】吡啶脱 1 河匕人学法学硕十学位论文 氰氯代还原法收率较低，时问较长。采用环戊酮丙炔胺环合法需用贵金属催化剂。 本文把新的反应方法和新的催化剂引入6 ，7 二氢5 h 环戊烷并f b l 吡啶的合成，以缩 短反应时间和路线，提高收率，减少副反应，减小对环境的污染。共试用了三种方法合 成l ，分别是d 烯丙基环戊酮肟的热重排反应，1 ，5 二羰基化合物的环合反应和3 。氰基 2 ，5 ，6 ，7 四氢2 一氧代1 h 环戊烷并【b 】吡啶脱氰氯代还原反应，采用前两种方法没有成功 合成l ，采用后一种方法成功合成了l 。 2 第1 章国内外研究状况及分析 第1 章国内外研究状况及分析 到目前为止，已有多种合成有关6 ，7 二氢5 h 一环戊烷并【b 1 吡啶及其衍生物的方法。按 不同的反应类型可以分为d 烯丙基环戊酮肟的热重排反应、2 ( 2 一氰乙基) 环戊酮催化脱水、 脱氢反应、环戊酮和3 一氨基丙烯醛的f r i e d l a n d e r 缩合反应、g r i 鲷a r d 试剂环合反应、 d i e l s 舢d e r 反应、1 ，5 一二羰基化合物的环合反应、己二酸二乙酯经缩合、氨化、闭环、水解 后脱羧、氯化及脱氯反应、环戊酮丙炔胺环合反应等。 1 1 o 一烯丙基环戊酮肟的热重排反应 k u s u m i 等【8 j 采用d 烯丙基环戊酮肟加热重排生成5 ，6 ，7 ，8 四氢喹啉的方法，以环戊酮为 原料合成了l ( s c h e m e1 ) 。首先通过环戊酮和d 烯丙基盐酸羟胺在3 0 的氨水作用下得到d 一 烯丙基环戊酮肟。再以苯为溶剂，将d 烯丙基环戊酮肟置于试管中并置入氩气，密闭加热 4 2h ，得到目标产物，该步收率2 0 。 3 0 n h 3 。h 2 00 v s c h e m el i r i e 和k b v a m a 等【9 l o 】在上述研究的启发下，以- 羟基邻苯二甲酰亚胺为起始物合成了l ( s c h e m e2 ) ，总收率为2 3 。段学民等【1 0 6 l 首先将3 氯丙烯滴加至以二甲亚砜为溶剂含有- 羟基邻苯二甲酰亚胺和无水碳酸钾的反应体系中，生成_ 烯丙基氧基邻苯二甲酰亚胺，然 后在水合肼作用下得到d 烯丙基羟胺。d 烯丙基羟胺和环戊酮、盐酸、无水乙酸钠在乙醇 中回流2h ，生成d 烯丙基环戊酮肟。在对d 烯丙基环戊酮肟加热重排时，采用不加任何溶 剂，用空气代替氩气，使该步反应的收率提高到3 0 。 g 竺坚z 竺坚：妄竺2 k 2 c 0 3 ，d m s o 心鼍 s c h e m e 2 河北人学理学硕 j 学位论文 1 22 一( 2 一氰乙基) 环戊酮催化脱水、脱氢反应 b c h t e 等【1 1 】以环戊酮为起始原料，通过2 ( 2 一氰乙基) 环戊酮的催化脱水和脱氢合成了 1 ( s c h e m e3 ) 。首先利用s t o r k 反应将环戊酮与四氢吡咯在苯中回流除水生成的烯胺，不经纯 化直接和丙烯腈反应生成2 ( 2 氰乙基) 环戊酮；再在r a n e yn i 的催化下，氢气压力3 3m p a ， 于1 2 0 下反应7h ，将2 一( 2 氰乙基) 环戊酮转化为八氢1 ，5 环戊烷并吡啶；再以大于3 0 的 钯碳为催化剂，于3 1 0 进行脱氢，生成目标产物，脱氢收率可达7 7 一8 0 ，总收率3 2 7 7 。 脱氢这步反应如采用四氯苯醌，即使在二甲苯中回流4 0h ，得到目标产物也非常少。而采 用钯一碳脱氢的收率可达7 7 8 0 。 b e s c h k e 等【5 j 选用环戊酮、丙烯醛和氨气为原料，在固体催化剂的存在下，于4 2 0 进 行气相反应，合成了1 ，收率6 4 ，使其工业化生产成为可能。该反应用蒸汽或空气、氮气 对三种原料进行稀释，反应物的投料比为1 ：2 8 ：1 1 2 ( m 0 1 ) ，反应的压力为o 1 0 4m p a 。 固体催化剂l 忆l 由铝、镁和四氟化钛组成，其配比为4 0 ：1 ：4 。 o 凸+ 凸 p o 1 c h ，= c h c n j 2 h 2 0 h 毳 s c h e m e 3 1 3 环戊酮和3 一氨基丙烯醛的f rie dla n d e r 缩合反应 1 1 1 u m m e l 等【1 3 l 在总结前人1 1 4 ，1 5 l 研究的基础上，采用蹦e d l a n d e r 缩合反应，将1 ：1 的环戊 酮、3 氨基丙烯醛和乙酸胺加热到1 2 0 ，反应1 2 2 0 h ，冷却，经醚萃取，干燥，减压蒸 馏得到黑色油状物，再经减压蒸馏和柱色谱法进行分离，得到目标产物1 ( s c h e m e4 ) ，收率 1 6 。 n h d 0 a c j - _ s c h e m e 4 b r e i t m a i e r 等f 1 6 j 也采用f r i e d l a n d e r 缩合反应，以三乙胺和乙酸哌啶为催化剂，将坏戊酮 4 第1 章国内外研究状况及分析 和3 氨基内烯醛于1 2 0 f 反应2 4h ，脱水生成l ，收率为3 5 。 1 4g r i g n a r d 试剂环合反应 e i s c h 等1 在研究通过有机试剂对氮杂一芳香杂环化合物进行烷基化时，考察了) r 一( 3 毗 啶基) 丙基g r i 9 1 1 a r d 试剂分子内烷基化的可能性，以少( 3 。吡啶基) 氯丙烷为原料合成了l ( s c h e m e5 ) 。这是到目前为止唯一一种以吡啶衍生物为起始原料合成1 的方法。当反应温度 为2 5 ，如果使用过量的金属镁，可以使3 ，( 3 一吡啶基) 氯丙烷反应完全，产物l 、3 、4 之间 的比率为1 ：2 ：7 ；而当除去过量镁，将g r i g i l a r d 试剂稀释，产物l 、3 、4 之间的比率为 5 ：2 ：3 。然而，单纯稀释g r i g i l a r d 试剂并不能改变产物之间的比率。 ! ：翌趔 2 h 2 0 l34 s c h e m e 5 1 5d i e i s d e r 反应 1 9 8 9 年，f r i s s e n 等【1 8 l 用d i e l s 捌d e r 反应来制备l ( s c h e m e6 ) 。如以二嗪为原料，进行 d i e l s 一舢d e r 反应时，需要有强的吸电子基团和富含电子的亲二烯体。而亲二烯体的侧链都 是通过杂原子来与主体相连的。由于杂原子的给电子作用使得反应活性降低，所以，进行 环加成反应时温度必须升高到1 8 0 2 1 0 。在氮气保护的条件下，在硝基苯中加入适量的吡 啶的衍生物，搅拌加热到2 1 0 ，反应2h 左右。产物用柱色谱进行分离，收率可达到6 3 。 a 0 - + h 3 c ) 2 n 夕多夕n 恍 一r1 o k a t a n i 等1 1 9 1 于1 9 8 9 年利用d i e l s a l d e r 反应，以1 ，2 ，3 三嗪和烯胺为原料合成了1 ( s c h e m e7 ) 。将l ，2 ，3 一三嗪和烯胺在氯仿中于1 0 0 1 2 0 下反应2h ，产物用制备薄层色谱进行分 5 河北人学理学硕十学 节论文 离，最后制得l ，收率3 8 。 厂、厂、 扩n s c h e m e 7 1 61 ，5 一二羰基化合物的环合反应 e p s z t a j n 等1 2 0 8 】通过1 ，5 二羰基化合物与乙酸铵的环合反应，合成了一系列2 或3 、2 ，3 二烷基吡啶和环烯烃吡啶。其合成路线如s c h e m e8 所示： o s c h e m e s 向烯胺的乙醚溶液中滴加丙烯醛的乙醚溶液，于2 0 下反应2h 后，在0 加入盐酸 水解，分离醚层。水层中加入氯化钠，用乙醚萃取。合并乙醚，干燥，蒸除乙醚，得1 ，5 二羰基化合物，收率3 3 。将1 ，5 二羰基化合物与盐酸羟胺在无水乙醇中回流2h 后，减压 蒸馏除去乙醇。剩余物溶于水，并向其中加入n a o h 浓溶液。经水蒸汽蒸馏，乙醚萃取， 干燥，蒸除乙醚，得l ，收率1 5 。 1 7 己二酸二乙酯经缩合、氨化、闭环、水解后脱羧、氯化及脱氯反应 葛宜钢等【2 0 b l 以己二酸二乙酯为起始原料，经缩合、氨化、闭环、水解后脱羧、氯化 及脱氯等6 步反应制得l ( s c h e m e9 ) ，总收率为3 1 4 。采用本反应步骤较长，并且2 氨基环 戊1 烯甲酸乙酯需6 0 搅拌下通入氨气，反应3 6h ，时间较长。 吼弋i 轴 刚扣扒 s c h e m e 9 6 、p r 竽 l 一夏 第1 章国内外研究状况及分析 1 83 氰基2 ，5 ，6 ，7 一四氢一2 一氧代一1 h 环戊烷并【b 】毗啶脱氰氯代还原反应 w i l l a r d ，c 等u 1 1 采用3 一氰基一2 ，5 ，6 ，7 四氢2 一氧代1 h 环戊烷并【b 】吡啶脱氰氯代还原法 合成1 ( s c h e m el o ) 。第一步，将环戊酮进行甲酰化，收率1 5 2 0 ：第二步，通过2 甲酰基 环戊酮与氰乙酰胺的环合，合成3 氰基2 ，5 ，6 ，7 四氢一2 氧代1 h 环戊烷并【b 】吡啶，但需要在 4 0 反应数天，收率3 3 6 ；第三步，将3 氰基一2 ，5 ，6 ，7 一四氢2 氧代一1 h 环戊烷并【b 】吡啶水 解，用浓盐酸作为水解剂，水解温度1 2 0 1 3 0 ，水解时间2h ；然后再升温到1 5 0 1 6 0 ， 脱羧反应3h ，但没有收率数据；第四步，利用三氯氧磷和五氯化磷( 1 ：2 8 ) 的混合物将2 羟 基环戊烯吡啶氯代，反应温度为1 2 0 一1 3 0 ，反应时间为4h ，收率仅1 1 ；再将2 一氯环戊烯 并吡啶与锌粉和浓盐酸共热6 h ，溶液用等量水稀释，过滤，中和，水蒸气蒸馏。剩余物用 乙醚萃取，蒸乙醚，减压蒸馏，得产品0 3m l ，收率只有9 。 o a z n h c l s c h e m el o 1 9 环戊酮丙炔胺环合反应 g i o 晒oa b b i a t i 等l 冽采用环戊酮和丙炔胺在二水和氯化金钠催化下，反应7h 合成 l ( s c h e m e1 1 ) 。收率为7 7 。采用本方法收率较高，但丙炔胺价格较高，催化剂很贵。 o n h 2 n a a u a 4 2 h 2 0 而一 s c h e m el l 综上所述，6 ，7 二氢一5 h 环戊烷并【b 】吡啶的合成仍处于实验阶段。热重排反应由于其 反应温度较高，使反应物及生成物容易炭化，增加产物的分离难度，影响产物的收率。这 需要解决反应体系中使用何种气体和最佳反应温度的问题；f r i e d i a n d e r 缩合反应所使用的 3 一氨基丙烯醛合成比较困难，并且该反应的副反应较多，给产品的分离带来很大的困难； d i e l s a 1 d e r 反应的收率虽然较高，但要使得反应顺利进行，对于原料有较高的要求，且原 。 河北人学理学硕 ：学位论文 料结构复杂，难于制备；以吡啶衍生物及1 ，5 二羰基化合物为原料合成6 ，7 二氢5 h 环戊烷 并【b 1 吡啶的方法，原料易得，路线较短，反应条件温和，但成环一步收率较低。采用3 氰 基2 ，5 ，6 ，7 四氢2 氧代1 h 环戊烷并【b 】吡啶脱氰氯代还原法收率较低，反应时间较长。采 用环戊酮丙炔胺环合法需用贵金属催化剂。6 ，7 二氢5 h 环戊烷并【b 】吡啶的应用越来越受 到人们的重视，相信它的合成研究在今后将取得更大的进展。 为了解决这些问题，本文采用新的合成方法和新的催化剂来缩短反应时间和路线，提 高收率，减少副反应，减小对环境的污染。 8 第2 章烷氧基邻苯二：甲酰弧胺的合成 第2 章- 烷氧基邻苯二甲酰亚胺的合成 m 烷氧基邻苯二甲酰亚胺是合成烷氧基胺的所必需中间体。在生物体中烷氧基胺能 和细胞表面带有醛或酮的物质定量反应生成肟心3 1 ，用于在生物体内引入不同的基团来达 到某种治疗效果，所以需要发展有效的烷氧基胺的合成方法。二烷氧基邻苯二甲酰亚胺 还能形成烷氧基自由基，烷氧基自由基具有很高的活性，可以发生卢一裂分且能和氢原子 反剧捌l 。 合成- 烷氧基邻苯二甲酰亚胺及其衍生物的方法主要有： ( 1 ) - 羟基邻苯二甲酰亚胺和烷基卤化物在三乙胺或碳酸钾催化下【2 3 l 进行反应 ( s c h e m e1 2 ) ： 567 s c h e m e1 2 这种方法是通常采用的，缺点是反应时间长和产率不高。 ( 2 ) - 羟基邻苯二甲酰亚胺和醇在二乙基羧酸盐( d e a d ) 和三苯基膦【2 4 8 】的催化下反 应( s c h e m e1 3 ) ： p h 3 p d e a d ，t h f s c h e m e1 3 采用这种方法，收率能达7 3 9 1 ，但使用较贵的d b 如，并且分离步骤多，大 量制备_ 烷氧基邻苯二甲酰亚胺受到限制。 ( 3 ) - 羟基邻苯二甲酰亚胺和烷基卤代物1 2 5 1 在d b u ( 1 ，8 一d i a z a b i c y c l o 【5 ，4 ，0 】u n d e c 7 一e n e ) 催化下反应( s c h e m e1 4 ) ： 9 河北入学理学硕十学位论文 s c h e m e1 4 这种方法收率较高后处理简单，但d b u 较贵。收率能达7 1 9 6 。 五十年代以来，超声波在化学合成中的应用得到了各国化学家的高度重视。超声是 指那些频率超过人耳听觉范围的声波。人耳的听觉范围一般在1 6 一1 8k h z ，一般认为超 声的频率范围在2 0k h z 到1 0 0m h z ，普通实验室的超声设备( 仪器) 的频率范围在2 0 k h z 一2m h z ，更高频率的超声，如5m h z 以上的，一般不用于化学反应中，因其在溶液 中不能产生“声空穴”，这些频率的超声主要用作“诊断 超声1 2 6 j 。用于声化学反应的 超声波能量非常低甚至不足以激发分子的转动，因而并不能将化学键断裂而引发反应。 在声化学反应中起关键作用的是空化作用f 2 7 1 。超声波作用于液体时，这种机械纵波的周 期性波动对液体形成了压缩和稀疏的作用，从而在液体内形成过压相位和负压相位。当 达到一定程度时，液体形状被破坏，液体内部会形成肉眼难以观察的微小气泡j 不稳定 的微小气泡存在的时间一般为一个或几个振动周期，寿命约为0 1 微秒f 2 4 1 。其体积随后 迅速膨胀且崩溃，从而在液体内部出现微区和极短时间的高温( 2 0 0 0 3 0 0 0 0 c ) 高压( 几 百或上千个大气压) ，形成高能环境、强冲击波和时速高达4 0 0 k m 的微射流和放电等， 温度变化率高达1 0 9 剐s ，并引起分子热解离、离子化及产生自由基等，从而导致一系列 化学变化。此外，超声波的许多次级效应，如机械振荡、乳化和扩散等，可加速反应体 系的传热及传质过程，从而促进反应进行。 超声辐射合成具有许多优越的特点：反应迅速且产率较高，原子经济性强，不论 是均相反应还是多相反应，甚至是标准的干反应，超声波都能显著加快反应速度，大大 提高产率。 反应条件温和，有利于生产工艺：超声波辐射造成空化效应，使溶剂中出现微区 和极短时间高温高压，但相对于整个反应体系而言，只是常温和常压环境。这一点对化 工生产有很大的好处，不仅降低了设备成本，而且减少了因为高温高压所带来的危险。 1 0 第2 章 l 烷氧基邻苯二甲酰胺的合成 声化学成为一门新兴的交叉学科，成为声学和化学的前沿学科之一。超声波作用于 化学反应具有反应速度快、产率高、反应温度低等特剧矧。尤其是超声波在有机合成中 的应用不断扩大。 本文采用超声辐射的方法，减少了反应时问，以羟基邻苯二甲酰亚胺、烷基卤代 物为原料，无水碳酸钾作缚酸剂，合成- 烷氧基邻苯二甲酰亚胺。结果表明，超声辐射 下合成烷氧基邻苯二甲酰亚胺的优点是反应条件温和，时间短，收率高。 2 1 试剂与仪器 环戊酮购自中国医药集团上海化学试剂公司( 化学纯) ，使用前没有再纯化；氯化苄 购白天津市大港一中化工厂( 分析纯) ，使用前没有再纯化；丙烯醛购自中国医药集团上 海化学试剂公司( 化学纯) ，减压蒸馏后使用；吗啉购自曹阳市第二中学化工厂( 化学纯) ， 使用前没有再纯化；对甲苯磺酸购白天津市华东试剂厂( 分析纯) ，干燥后使用；苯购自 天津市华东试剂厂( 分析纯) ，使用前没有再纯化；甲苯购自北京化工厂( 分析纯) ，使用 前没有再纯化；丙酮购白天津市华东试剂厂( 分析纯) ，使用前没有再纯化；无水乙醇购 自天津市华东试剂厂( 分析纯) ，使用前没有再纯化；乙醚购白天津市华东试剂厂( 分析 纯) ，使用前没有再纯化；石油醚购自天津市华东试剂厂( 分析纯) ，使用前没有再纯化； 甲醇购白天津市华东试剂厂( 分析纯) ，使用前没有再纯化；乙酸乙酯购自北京化工厂( 分 析纯) ，使用前没有再纯化；d m s o 购自天津市华东试剂厂( 分析纯) ，使用前没有再纯 化；b u g 2 5 0 6 ( 2 5k h z ) 型超声波清洗器( 上海必能信有限公司) ；z f 1 型三用紫外分析仪 ( 江苏省海门市其林医用仪器厂) ；d f 1 0 1 s 集热式恒温加热磁力搅拌器( 巩义市予华仪器 有限责任公司) ；h w 1 0 型远红外线干燥箱( 北京兴争仪器设备厂) ；h s 4 精密恒温浴槽 ( 成都仪器厂) ；s h b b 9 5 a 型循环水式多用真空泵( 郑州长城科工贸有限公司) ；r e 2 0 0 0 旋转蒸发器( 上海亚荣生化仪器厂) ；f n 2 0 2 1 型电热干燥器( 长沙仪器仪表厂) ；玻璃仪 器气流干燥器( 郑州长城科工贸有限公司) ；x t 4 一双目体视显微熔点测定仪( 北京电子光 学设备厂) ；红外谱图由b i o 凡气df t s 4 0 红外光谱仪测定( k b r 压片) ；1 hn m r 由 b r u k e r a 气n c e 4 0 0 核磁共振仪测定( d m s 0 d 6 做溶剂，t m s 为内标) ；元素分析由 h e r a e i l s 型元素分析仪测定。 河北人学理学硕十学位论文 2 2 实验操作 2 2 1 溴丙酮的制备 在5 0 0m l 的三口瓶中，加入8 0m l 的水，2 5m l 丙酮及1 9m l 冰醋酸，升温至 6 5 ，滴加1 8m l 液溴，滴毕后继续搅拌2 0m i n ，用4 5m l 水稀释反应液，冷却至2 0 后，用2 5g 碳酸钠中和至中性，分离出油层，用4 8g 氯化钙干燥，过滤、洗涤，分 馏，收集7 1 7 5 馏分，收率为6 5 。 2 2 2 氯丙酮的制备 在1 0 0m l 的三口瓶中，加入含9 5g 氯酸钾的水溶液1 5m l ，加入1 4 7m l 丙酮， 升温至4 0 ，滴加2 5m l 浓盐酸，控温小于5 5 ，滴加完毕，于6 0 搅拌4h ，反应 完冷却，分液，水层用1 0m l 乙醚萃取3 次，乙醚层同下层液混合，用硫酸镁干燥，过 滤，精馏，收集1 1 8 1 2 2 馏份，得产品1 5 7g ，收率8 5 。 2 2 3 - 羟基邻苯二甲酰亚胺的制备 将4 7 7g 盐酸羟胺溶于水中，1 0m i n 内加入3 5 8g 碳酸钠，加热到6 0 ，1 0m i n 内加入邻苯二甲酸酐反应3 0m i n ，放到冰箱中冷冻，有晶体析出后过滤，水洗、干燥得 淡黄色晶体，用8 0m l 甲醇重结晶，得- 羟基邻苯二甲酰亚胺，熔点2 2 7 2 2 9 ，收率 为7 2 7 。 5 s c h e m e1 5 2 2 4 - 烷氧基邻苯二甲酰亚胺的制备 2 2 4 1 超声辐射法在5 0m l 圆底烧瓶中加入- 羟基邻苯二甲酰亚胺( 5 ，1m m 0 1 ) 、烷 基卤化物( 6 ，1 7m m 0 1 ) 和d m s o ( 5m l ) ，加入无水碳酸钾( 0 6 6 7m m 0 1 ) ，控制反应温度 在2 5 3 5 ，置烧瓶于超声波清洗器中( 调整适当的位置，使反应瓶中的液面略低于清洗 槽中水的液面，以取得最佳的超声效果) ，t l c 跟踪检测，反应完，倒入冰水( 1 0g ) 混 合物中，将- 烷氧基邻苯二甲酰亚胺沉淀出来，过滤并干燥。粗产品通过重结晶或者硅 1 2 第2 章l 烷氧摹邻苯。二甲酰弧胺的合成 胶( 2 0 0 3 0 0 目，以石油醚或石油醚和乙醚的混合液洗脱) 层析来提纯。产物经熔点测定， 元素分析，1 hn m r ，和m 数据鉴定。 2 2 4 2 常温搅拌法在5 0 m l 圆底烧瓶中加入- 羟基邻苯二甲酰亚胺( 5 ，1m m 0 1 ) 、烷 基卤化物( 6 ，1 7m m 0 1 ) 和d m s o ( 5m l ) ，加入无水碳酸钾( o 6 6 7m m 0 1 ) ，常温搅拌反应， t l c 跟踪检测，反应完，倒入冰水( 1 0g ) 混合物中，将- 烷氧基邻苯二甲酰亚胺沉淀 出来，过滤并干燥。粗产品通过重结晶或者硅胶( 2 0 0 3 0 0 目，以石油醚或石油醚和乙醚 的混合液洗脱) 层析来提纯。产物经熔点测定，元素分析，1 hn m r ，和瓜数据鉴定。 2 3 结果与讨论 2 3 1 操作方法对收率的影响 实验中，将超声辐射反应的温度固定在2 5 3 5 ，羟基邻苯二甲酰胺与烷基卤化 物的配比为1 ：1 7 ，以探讨不同的操作方法对收率的影响，见表2 1 ： 表2 1 不同操作方法对_ 烷氧基邻苯二甲酰哑胺收率的影响 t a b l e2 - 11 n h ec o m p a r i s o no nt h ey i e l d so f a l k o x y p h t h a l i m i d e su s i n gd i 踟r e n tm e t h o d s 超声辐射加速了羟基邻苯二甲酰胺的醚化，能加速反应的进行。在超声辐射下， 于2 5 3 0 ，羟基邻苯二甲酰亚胺和烯丙基卤化物1 2 ，1 溴丙酮1 4 反应0 7h ，即可 完成。l - 3 在室温搅拌反应3 6h ，产率6 5 ，而在超声辐射下反应0 7h 产率即达到7 2 ； 1 5 在室温条件下反应2 4h 产率可达到5 5 ，而在超声辐射下反应0 7h 产率就能达到 6 5 。与传统方法比较，超声辐射反应反应时间短，产率高。 2 3 2 原料配比对收率的影响 实验中，采用超声辐射的方法，将温度固定在3 0 ，反应时间为0 7h 。探讨不 同的原料配比对收率的影响，结果见表2 2 ： 1 3 河北大学理学硕f j 学位论文 表2 2 不同原料配比对- 烷氧基邻苯二甲酰哑胺收率的影响 t a b l e2 - 2d i 骶r e n tm o l a rr a t i oo fr a wm a t e r i a l sa f 托c t e dt h ey i e l d so f v - a l k o x y p h t h a l i m i d e s 在合成- 烷氧基邻苯二甲酰胺的过程中，必须要有足够的烷基卤化物与- 羟基邻 苯二甲酰亚胺反应，才能使羟基邻苯二甲酰亚胺反应完全，但是烷基卤化物的量并不 是越多越好，如2 - 3 ，2 6 ，原料比高，产率反而下降。由表2 2 可以看出，- 羟基邻苯 二甲酰胺与烷基卤化物的最佳配比为l ：1 7 。 2 3 3 反应温度对收率的影响 实验中，采用超声辐射的方法，羟基邻苯二甲酰胺与烷基卤化物的配比为1 ：1 7 ， 反应时间为0 7h ，探讨反应温度对收率的影响。见表2 3 ： 表2 - 3 反应温度对- 烷氧基邻苯二二甲酰亚胺收率影响 t a b l e2 3r e a c t i o nt e m p e i a t u r eo nt h ey i e l d so f r - a l k o x y p h t h a l i m i d e s 反应温度对超声辐射反应也有一定的影响，如3 1 、3 5 ，反应温度较低，产率低， 1 4 第2 章- 烷氧基邻苯二甲酰弧胺的合成 升高温度至4 0 时，如3 4 、3 8 ，产率降低。由表2 3 中数据可知，此反应的最佳反应温 度是3 0 ，高于或低于该温度产率都会受到影响。 2 3 4 反应时间对收率的影响 实验中，采用超声辐射的方法，- 羟基邻苯二甲酰胺与烷基卤化物的配比为1 ：1 7 ， 反应温度为3 0 ，以检验反应时间长短对收率是否有影响。见表2 4 ： 表2 4 反应时间对炕氧基邻苯二甲酰弧胺收率的影响 t a b l e2 - 4r e a c t i o nt i m eo nt h ey i e k i so f ，- a l k o x y p h t h a l i m i d e s 并不是反应时间越长产率越高，延长反应时间对产率无明显影响，如4 2 、4 5 ，反 应时间过长产率反而下降，如4 3 、4 6 ，结果表明，该反应的最佳反应时间是0 7h 。 2 3 5 底物结构对产率的影响 采用超声辐射的方法，- 羟基邻苯二甲酰胺与烷基卤化物的配比为1 ：1 7 ，反应温 度为3 0 ，以考察不同的卤代烷对收率的影响。 表2 5 超声辐射下不同卤代烷对- 烷氧基邻苯二甲酰距胺收率的影响 t a b l e2 - 5a i k y l a t i o no f m y d r o x y p h t h a l i m i d ew i t ha l k y lh a l i d e su n d e ru l t r a l s o u n di 1 1 r a d i a t i o n 河北大学理学硕十学 _ 7 = 论文 结果表明： ( 1 ) 伯溴代烷比仲溴代烷反应快，叔溴代烷不能反应。例如，7 d ，7 e 和7 f 的产率达 到了9 1 ，6 7 和6 4 ，时间分别为3h ，4 h ，6h ，而7 9 延长至1 0h 也没有检测到； ( 2 ) 吸电子基团( 如硝基) 邻位或对位取代芳基卤上的氯可以提高物质的反应活性， 如7 h 在o 7h 内产率达到了8 8 ，但7 i 和7 j 延长至1 0h 也没有检测到； ( 3 ) 芳香环上取代基的性质对于反应时间和产率有明显的影响，含供电基团( 如甲基) 与含吸电基团( 如硝基，卤化物) 的甲基溴化物相比，产量高，反应时间短。如7 m ，产率 达到了9 2 ，而7 n 和7 0 在较长的时间内产率分别只有8 4 和6 6 ； ( 4 ) 芳香环上取代基的位置对产率有较为明显的影响，在苯环问位上有取代的甲基 溴化物产率较高，如7 p ，苯环对位有取代基的产率较低，如7 q 。 ( 5 ) 此反应可能为s n 2 反应，故表现以上特征。 2 3 6 产物的结构表征数据 7 cw h i t en e e d l e s ，1 hn m r ( 4 0 0m h z ，d o d m s 0 ) ：j5 3 5 ( 2 h ，s ，c h ) ，7 8 2 - 7 8 4 ( 2 h ，m ， p h - h ) ，7 8 7 ( 4 h ，s ，p h - h ) ，8 2 7 - 8 2 9 ( 2 h ，m ，p h h ) a n a l c a l c d f o rc 1 5 h l0 n 2 0 5 ：c6 0 4 1 ，h 3 3 8 ，n9 3 9 ；f o u n d ：c6 0 4 2 ，h3 4 8 ，n9 2 7 。7 ew 1 1 i t en e e d l e s ，1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：j3 1 6 3 2 0 ( 2 h ，m ，c h ) ，4 4 4 - 4 4 8 ( 2 h ， 1 6 第2 蕈一烷氧基邻苯二甲酰、l e 胺的台成 m ，c h ) ，7 2 4 7 2 5 ( 1 h ，m ，p h h ) ，7 3 2 7 3 3 ( 2 h ，m ，p h - h ) ，7 7 6 - 7 7 8 ( 2 h ，m ，p h h ) ， 7 8 5 7 8 7 ( 2 h ，m ，p h h ) a n a l