（有机化学专业论文）含杂环的手性25h呋喃酮化合物的合成及生物活性研究.pdf

摘要 2 ( 5 h ) 呋喃酮是许多重要天然产物的基本结构单元，同时也是有机合成中的一类重要中间体。 由于其内酯环的结构片段曾出现在一些抗病毒药物或其前体结构中，因此它的合成具有十分重要 的价值。杂环化合物的研究也是当今药物研究中最具活力的领域之一，由于其衍生物具有广泛的 生物活性，因而在医药和农药中有着广泛的应用。鉴于不同活性的杂环核聚集于同一分子中能明 显改善化合物的生物活性，我们采用亚结构连接法，首次设计合成了3 1 个多杂环化合物，并对其 生物活性进行了研究。本论文主要有三部分组成： 第一部分原料的合成 1 以糠醛为起始原料，以天然廉价的薄荷醇和冰片为手性助剂，经氧化、醚化和多次重结晶 得到了单一构型的5 - ( 回- 5 一烷氧基- 3 ，4 - 二溴2 ( 5 h ) - 呋喃酮化合物； 2 以芳香甲酸为起始原料，经酯化、胼解、二硫代甲酸化及环化得2 巯基5 芳基1 ，3 ，4 一噻二 唑杂环化合物； 3 以芳香甲酸为起始原料，经酯化、肼解、硫氰化及环化得3 巯基5 芳基1 ，2 ，4 三氮唑杂环 化合物： 4 以糠醛为起始原料，经氧化和甲醚化，首次合成了5 一甲氧基3 ，4 二溴2 ( s h ) 呋喃酮化合物， 总收率7 6 。 第二部分目标化合物的合成研究 在原料化合物合成的基础上，根据其结构特点，首次设计合成了以下三个系列的化合物： 1 5 鹕5 烷氧基3 ，4 二溴2 ( 5 h ) 呋喃酮化合物与1 ，3 ，4 噻二唑杂环化合物的反应； 2 5 - ( s ) 5 烷氧基3 ，4 二溴2 ( 5 h ) - 呋喃酮化合物与l ，2 ，4 三氮唑杂环化合物的反应； 3 5 甲氧基3 ，4 二溴2 ( 5 h ) - 呋喃酮与l ，3 ，4 噻二唑杂环化合物的反应。 研究结果表明，以上三类反应均属串联的不对称m i c h a e l 加成消除反应。所有化合物的结构 均得到i r 、1 hn m r 、”cn m r 的确证，个别化合物的晶体结构经x r a y 单晶衍射得到确证，从 而确定了目标化合物的绝对构型。 第三部分生物活性研究 1 考察了各目标化合物对人宫颈癌h e l a 细胞的体外抑制活性，其中化合物1 3 a 的i c 5 0 仅为 0 4g m ，较小的i c 5 0 表明该类化合物具有较强的细胞抑制能力，这为寻找新型抗癌药物提供了重 要的参考价值； 2 考察了各目标化合物的杀虫活性。 关键词：手性呋喃酮，l 3 ，4 噻二唑，l 2 ，4 三氮唑，x - r a y 单晶衍射，生物活性 a b s t r a c t 2 ( 5 h ) 一f u l a n o n ew h i c ha r ew i d e l yp r e s e n ti nav a r i e t yo fb i o l o g i c a l l ya c t i v en a t u r a lp r o d u c t sa r eu t i l i z e d 硒v a l u a b l es y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s ，a n dt h e i rs y n t h e s i sa r ev e r yi m p o r t a n td u et ot h e i rl a c t o n er i n gt h a t a p p e a r di nan u m b e ro fa n t i v i r a ld r u g so rt h e i rp r e c u r s o r s h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa r ew i d e l yu s e di n m e d i c i n ea n dp e s t i c i d e 懿t h e i rd e r i v a t i v e sh a v e9 0 0 db i o l o g i c a la c t i v i t y , s ot h er e s e a r c ht o w a r d st h e m h a sb e e nah o ts p o t i nv i e wo ft h eb i o l o g i c a la c t i v i t yo fc o m p o u n dc a nb ei m p r o v e dw h i l eh e r e r o c y c l i c p o s s e s s i n gd i f f e r e n ta c t i v i t ya c c u m u l a t e di no n em o l e c u l e ，w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dt h i r t yo n e h e t e r o e y c l e sa n ds t u d i e dt h e i rb i o l o g i c a la c t i v i t yf o rt h ef i r s tt i m e t h ew h o l eo ft h i st h e s i si n c l u d e st h e f o l l o w i n gt h r e ep a r t s ： p a r t1 s y n t h e s i so fl a wm a t e r i a l s 1 ) 5 ( s ) - 5 一a l k o x y - 3 ，4 一d i b r o m o 2 ( s h ) - f u r a n o n e sa r eo b t a i n e df r o mf u r f u r a l ，c h e a pn a t u r a lm e n t h o l a n db o m e o lw h i c hi n v o l v e do x i d a t i o n , e t h e r i f i c a t i o na n dc r y s t a l l i z a t i o nf o rs e v e r a lt i m e s ； 2 ) t h es y n t h e s i so f5 - s u b s t i t u t e d - 2 一m e r c a p t o 一1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l eh a v eb e e na c h i e v e df r o ma r o m a t i c f o r m i ca c i db yf o u rs t e p s ，w h i c hi n v o l v e de s t e r i f i c a t i o n ，h y d r a z i n o l y s i s ，c y c l i z a t i o n ，e ta l ； 3 ) t h es y n t h e s i so f5 - s u b s t i t u t e d - 2 一m e r c a p t o - 1 ，2 ，4 - t r i a z o l eh a v eb e e na c c o m p l i s h e df r o ma r o m a t i c f o r m i ca c i db yf o u rs t e p s ； 4 ) t h ef i r s ts y n t h e s i so f5 - m e t h o x y 一3 ，4 一d i b r o m o - 2 ( 5 h ) 一f u r a n o n ew a sa c h i e v e df r o mf u r f u r a l 罂 s t a r t i n gm a t e r i a lb yt w os t e p s ，w h i c hi n v o l v e do x i d a t i o na n de t h e r i f i c a t i o n t h eo v e r a l ly i e l di s7 6 p a r t2 s y n t h e s i so ft a r g e tc o m p o u n d s o nt h eb a s i so fs t r u c t u r a lc h a r a c t e r i s t i c so fl a wm a t e r i a l s ，t h r e er e s p e c t so fr e s e a r c hh a v eb e e n d o n ef o rt h ef i r s tt i m e 1 ) t h er e a c t i o n sb e t w e e nc h i r a l5 - ( s ) 一5 - a l k o x y 一3 ，4 - d i b r o m o 2 ( 5 h ) 一f u r a n o n e sa n d1 , 3 ，4 - t h i a d i a z o l e h e t e r o c y c l e s ； 2 ) t h er e a c t i o n sb e t w e e nc h i r a i5 - ( s ) - 5 - a l k o x y - 3 ，4 d i b r o m o 一2 ( 5 h ) 一f u r a n o n e sa n d1 , 2 ，4 - t h i a d i a z o l e h e t e r o c y c l e s ； 3 ) t h er e a c t i o n sb e t w e e n5 - m e t h o x y - 3 ，4 一d i b r o m o - 2 ( 5 h ) 一f u r a n o n ea n d1 , 3 ，4 - t h i a d i a z o l e h e t e r o c y c l e s i ts h o w st h a t , a l lt h er e a c t i o n sa r et a n d e ma s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o n - e l i m i n a t i o nr e a c t i o n a l l t h et a r g e tc o m p o u n d sa r ei d e n t i f i e db yi r ，1 hn m r , 1 3 cn m r , w h i l et h es t r u c t u r eo fp a r t i c u l a r c o m p o u n di sc o n f i r m e db yx - r a yc r y s t a l l o g r a p h y p a r t3 s t u d yo nb i o l o g i c a la c t i v i t y i i 1 ) r e s e a r c ho i li nv i t r oa n t i c a n c e rp r o p e r t i e so f t h et h r e es e r i e so ft a r g e tc o m p o u n d s o fa l lt h e s t u d i e dc o m p o u n d s ，1 3 ae x h i b i t e dt h eb e s ti n h i b i t o r ya c t i v i t yw i t ha l li c 5 0o f0 4 州t h el o wi c 5 0 s h o w e ds t r o n gi n h i b i t i o na n dp r o v i d ea ni m p o r t a n tr e f e r e n c ev a l u ei nf i n d i n gn e wa n t i c a n c e rd r u g s ； 2 ) s t u d yt o w a r d st h ei n s e c t i c i d a la c t i v i t yo f t h et a r g e tc o m p o u n d s k e yw o r d s ：c h i r a lf u r a n o n e ，l 3 ，4 - t h i a d i a z o l e ，1 ，2 ，4 - t r i a z o l e ，x - r a yc r y s t a l l o g r a p h y , b i o l o g i c a l a c t i v i t y i 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得宁夏大学或其它教育机构的学位或证书而使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示了谢意。 研究生签名碗咩 时间：卯7 年r 月彩日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解宁夏大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交 论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文。同意宁夏大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位 论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生虢蕊芎，穸 帆h 矿夕年f 月 多日 剔磁渤 时间：& 夕7 年，月日 宁夏大学硕卜学位论文 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 5 烷氧基2 ( 5 i i ) - 呋喃酮的特点、合成及反应 1 1 1 5 一烷氧基一2 ( 5 h ) 一呋喃酮的特点 5 烷氧基2 ( 5 h ) - 呋喃酮是许多天然有机化合物和合成药物的重要中间体i k l d l ，近几年来不断 发现含丁烯羟酸内酯结构的萜类和生物碱【2 酬，并从中筛选出一批具有良好药理作用的药物。5 烷氧基2 ( 5 h ) - 呋喃酮既含有p 不饱和羟酸内酯部分，又含缩醛部分，是具有较高反应活性的多 官能团化合物。由于其合成方法简单，又可以发生多种反应，特别是与形形色色的亲核试剂进行 m i c h a e l 加成反应；并且5 位存在立体构型，因而在有机合成中的应用更是倍受关注，近几年对 它的反应研究不断增多。5 - 烷氧基2 ( 5 h ) - 呋i 喃酮系列物中较重要的化合物结构如( c h a r t1 1 ) 所示。 l e 埭。9 。 l f 1 1 2 5 - 烷氧基2 ( 5 h ) - 呋喃酮的合成 o 0 l c yb 、彳。 矽淞 i g c h a r t1 - 1 l d o 厂= = m 幻文o 弋 4 1 9 8 7 年，f e r i n g a 报道t ( s r ) - 5 - ( i , 孟氧基) 2 ( 5 h ) - 呋喃酮l a 的两步合成法，1 h n m r 表明 l a ：l b = 6 0 ：4 0 ，同时指出在溶液中存在着次级不对称转化，据此经由l - m e n t h o l 缩醛化后可由 重结晶( 石油醚) 的方法得到对应异构纯( 5 r ) 5 - ( 1 孟氧基：) - 2 ( 5 h ) - 呋喃酮l a ( e e 9 8 ) ，二次重结晶 总收率可达到6 1 - - 一7 8 。后来他用x 射线衍射分析的方法确定了l a 手性中心的绝对构型为r 型。类似的，使用d - m e n t h o l 为手性助剂可得到s 构型的2 b ( s c h e m e1 1 ) 【3 a - 3 c l 。2 0 0 4 年，m a r i n k o v i c 掣4 l 报道在2 8 石油醚中重结晶可以得到( 5 s ) - 5 - ( 1 孟氧基) 2 ( 5 h ) 呋喃酮l b ( s c h e m e1 1 ) 。 后来，f e r i n g a 等【5 】又报道了使用酶进行拆分的办法得到对映异构纯的7 a ，8 a ，e e 9 8 ，理 论产率可达到1 0 0 ，并且操作简便( s c h e m e1 - 2 ) 。陈庆华先生对该中间体合成条件的优化使得反 应无水乙醇改为9 5 乙醇，反应温度变化范围从原来的室温( 光照射时需要冷却) 增大2 0 一4 0 ， 简化了反应条件，提高了收率 6 - 9 1 。 p 彦旁 谢 宁夏大学硕 学位论文第一章文献综述 曼曼曼曼曼曼曼曼皇舅曼曼皇曼! 鼍i 皇曼曼曼曼曼暑曼曼曼兽曼曼曼曼皇曼曼皇曼曼! 曼曼曼! 曼曼曼曼曼曼曼! 曼曼曼曼曼曼曼! 曼量鼍曼曼曼曼曼曼曼曼曼皇曼曼曼曼皇曼曼曼寰 k 2 厶= r o h r d - m e n t h o l 。 e s t e r f i c a f i o n s c h e m e1 - 1 高o 赫2 。 l 3 4 3 b c r y s t a l l i z a t i o n h 。 。+ h 。o o 。兰a 。 、 i r a r l s e s t e r f i c a t i o n 5 8 s c h e m e1 - 2 从结构上看，l a 、2 a 具有马来酸酐的类似结构，并且能在无酸的条件下保持热稳定性。由于 c 5 位烷氧基的不对称诱导作用，显而易见，当有外来试剂进攻时，它将优先选择从烷氧基所在 空间的异侧接近，从而得到具有高度立体选择性的反式加成产物。m a r i n k o v i 等的研究表明，5 位缩醛中心大概贡献了7 0 的手性诱导作用，而所连薄荷醇基团则贡献3 0 的手性诱导作用。以 冰片为助剂的手性呋喃酮的合成过程与此类似，但报道比较少。 近年来围绕此手性建构基团所进行的不对称反应大致上可分为：( 1 ) m i c h a e l 加成；( 2 ) 环加 成反应；( 3 ) 自由基加成；( 4 ) 对r 位置的亲核进攻；( 5 ) 在合成中的应用；( 6 ) 在光催化方面的 应用。下面将按照5 烷氧基2 ( 5 h ) 呋喃酮中所含卤原子的数目，对此结构在不对称反应中的应用 作一概述。 1 1 3 不含卤原子的5 烷氧基2 ( 5 h ) 一呋喃酮的反应 1 1 3 1 m i c h a e l ) ! j i 成反应 在加成反应中，含n 的亲核试剂来源易，倍受关注。手性源1 a 有很好的反应活性和立体选 2 l 零+ 镛+ 埽l 翟 味。 宁夏大学硕十学位论文 第一章文献综述 择性，可与2 级环胺、苄胺、环己基胺等进行加成，生成立体专一性的产物9 ，9 经l i a i h 4 还原 得到手性催化剂3 4 胺基1 ，4 - - - 醇1 0 ( s c h e m e1 3 ) o o q 2 1 。t o 可用于催化二乙基锌、对苯甲醛等的 不对称加成反应。 舯m e r 尽 妓孓。一n o o 八h h 0 s c h e m e1 - 3 手性源l a 也可与苄硫醇等含s 亲核试剂进行加成，生成立体专一性的产物，其经l 认l h 4 还 原后，能得到手性的含硫醚结构二醇类化合物1 2 ( s c h e m ei - 4 ) 【1 1 1 。 l a 沿s - r 。一m 娥h s c h e m e1 - 4 l a 与苯硫酚的加成产物1 3 在四氯化钛存在下与亲核试剂( 如烯丙基三甲基硅) 作用，再经氧化 等步骤消去含s 取代基，可以生成新的手性烷基5 取代的呋喃酮【1 3 1 ( 如5 烯丙基呋喃酮1 5 ，s c h e m e l - 5 ) 。 给予 一莽。 一 一? _ 咤n r i 妗# o 1 3 i 玛s m 订 一 1 6 d c 9 6 s c h e m el - 6 l a n g e 等p 4 i 也报道了( 5 回5 ( 1 孟氧基) 2 ( 5 h ) 呋喃酮l a 与氮亲核试剂的m i c h l 加成反应。反应 过程体现出了很好的非对映选择性( d e 9 6 呦，亲核试剂与烷氧基成反式的方向进行加成，并且 在溶剂为二氯甲烷或d m f 时，效果更好( s c h e m e1 - 6 ) 。 如果使用腺嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶等具有生理活性的碱基化合物作为胺类，与手性源l a 进行 加成，则可以合成光学纯嘌呤、嘧啶类手性化合物。1 9 9 8 年，陈庆华等【l5 】报道了嘌呤、嘧啶类化 合物对l a 进行亲核加成反应的情况，为合成含嘌呤、嘧啶生物碱基的手性化合物提供了有效途径 3 冷 岭 宁夏大学硕卜学位论文第一章文献综述 ( d e 9 8 ) ，也为深入研究具有生理活性的手性核苷酸类化合物提供重要的手性试剂。齐传民等【1 6 a l 在此基础上研究了氨基噻唑与中间体l a 的反应，并进一步探索了l a 与含有两个氨基的亲核试剂的 选择性反应，发现主要得到伯胺的加成产物，立体选择性随着实际取代基的立体效应大小而异 1 1 6 b , i 6 c i o 氧原子是比较弱的亲核试剂，所以当醇类被用于m i c h a e l 加成时，一般采用比较强的酸性环 境，但此呋喃酮结构显然不能耐受酸性环境。1 9 9 7 年，k a n g 等【1 7 1 报道了在温和的条件下进行的 醇类m i c h a e l 加成( s c h e m el - 7 ) 。他们的方法对于仲醇、叔醇却行不通，这可能是因为二者空间上 较为拥挤。 o l 量 1 7 a 一1 7 b r ：一e t ；bn p r ；cn - b u ；dc h 2 p h ；ec h 2 c h 2 c 心 s c h e m e1 - 7 由氨基酸衍生的手性氨基醇类1 8 ( c h a r tl - 2 ) ，以及手性丙三醇修饰砌块1 9 ( c h a r tl 一2 ) ，也 可以与手性源l a 发生加成，但反应条件为粉末状碳酸钾为催化剂，乙腈为溶剂，四丁基溴化铵 ( t b a b ) 为相转移催化剂【1 8 1 。 1 81 9 c h a r t l - 2 啪一争火b 日o - 彳一o & 不仅如此，碳负离子形式的亲核试剂( 如h o m e r - e m m o n s 试剂2 0 ，c h a r t1 2 ) 与手性源l a 的反 应也有报道。虽然产物是立体专一的，但很明显，其反应条件相对更加苛刻，往往需要金属钠生 成c 负离子形式的亲核试剂1 1 9 - 2 0 1 。 非手性的4 可以和格利雅试剂2 l 发生l ，4 加成反应( s c h e m e1 8 ) ，其反应条件也较苛刻，要 求较低温度，碘化亚铜作催化剂【2 i j 。j a n s e n 等( 2 2 】报道了5 烷氧基2 ( 5 h ) 呋喃酮与碳负离子亲核试 剂的反应，并成功的合成了具有手性的1 ，4 双醇，反应以立体专一的方式进行。 m 幻尽o 洲啦悯 o 4 2 1 z z s c h e m ei 一8 最近，还有手性源i a 与亚磷酸三乙酯2 3 通过不对称加成反应合成含磷官能团新手性化合物 ( 5 r , 4 r ) 5 妒孟氧基) 一4 膦酸二酯基r 一丁内酯2 4 ( s c h e m e1 9 ) 的报道，反应在5 0 。c 6 0 。c 发生， 以亚磷酸三酯相应的醇催化，产率较高( 5 0 7 4 ) ，产物光学纯度单一，为手性含磷化合物的合 成和手性源l a 的应用开辟了新途径0 2 3 1 。 4 宁夏大学硕十学位论文第一章文献综述 0 o e tn p o e t o 洛。 2 4 s c h e m e1 - 9 j a n s e n 等1 2 4 1 还报道了使用( 5 跏5 - ( d - 孟氧基) - 2 ( 5 h ) 一呋喃酮2 a 作为底物，锂代硫醇盐进行 m i c h a e l h 【l 成，然后用m e l 来淬灭这个反应的做法。反应以立体专一性进行。硫醇负离子从5 位烷 氧基的反式加成，m e i 的淬灭则是从硫醇盐的反式进行( 5 位烷氧基的顺式) 。接着用r a n e yn i 还原 除掉含硫基团得至1 j 2 6 ，最后经过l i a l h 4 开环得到含有手性中心的l ，4 双醇2 7 ( p p 9 8 ) 。 有趣的是，此反应并不是对所有的硫醇盐均能发生。如果换成其它硫醇盐亲核试剂，不是反 应不发生( p h s l i ) ，就是淬灭反应没有选择性( e t s l i 或t - b u s l i ) 。还有，若想要使此反应具有合成 上的意义，m e l 是唯一的淬灭试剂，其它卤代烷烃( e t i ) 的反应收率均很低( s c h e m e1 1 0 ) 。 a ( 1 ) p h c h 2 s l i ，、 ! 旦呈：2 咝， o i 忑m e l 4 5 ( 2 ( 2 ) ， 三 h o v x o h 坠巡4 2 7 e 州 s c h e m e1 - 1 0 h 幅2 8 hi 2 i c h 9 6 ，产率4 5 的产物3 l 。经1 h n m r 证实，加 成产物3 1 中双烯体进行内式加成并与手性助剂处于反式位置，因为缩醛氢h 1 与连位氢h 2 之间的偶 合常数小于l h z ，并且在水解( s i 0 2 ，h 2 0 ) 或醇解( 甲醇) 除去手性助剂时不发生消旋化( s c h e m e 1 1 2 ) 。 m s c h e m e1 - 1 2 o m e 3 2e e 9 9 o m e 3 4 bi i o m c3 5 bl 玉o m e s c h e m e1 - 1 3 j o h a n n e s 等( 3 0 l 发现此手性建构基 - 与d a n i s h e f s k i s 双烯反应时同样表现出非常好的区域选择 性，两个非对映异构体3 4 a 和3 4 b 比例为2 ：l ( 在c 4 位置差向异构) ，1 h n m r 表明缩醛氢h 1 与桥头 氢h 2 处于反式“2 踊- e 州 r f 7 o c 6 h 6 i v i c o 如果手性源l a 与次氯酸钙氧化取代苯甲醛肟5 2 生成偶极体系原位作用，也可以生成立体专一 性的产物，仅某些苯环上取代基较小的苯甲醛肟有异构体生成( s c h e m e1 1 8 ) f 3 孚4 0 j 。 n ? l - + 尸 、o 1 1 3 6 在合成中的应用 1 合成a c e t o m y c i n s c h e m e1 - 1 8 1 9 9 8 年，k i n d e r m a n 等i 4 1 1 报道了采用( + ) 5 乙酰氧基4 甲基2 ( 5 h ) 呋喃酮( 5 4 ) 通过五步反 应，对映选择性合成了( 一) - a c e t o m y c i n ，总收率大于l o ，光学纯度大于9 7 ( s c h e m e1 1 9 ) 。 9 宁夏大学硕十学位论文第一章文献综述 + o a c 鲥 9 9 0 c r 夕涪5 5 f r 口静5 5 e e 一- - 9 2 * - 9 8 ( i ) l h m d s t h f ，- 7 8 0 c ( 2 ) 1 , 3 d i t h i e n i u mt e l r a - a c j 二- - - - - - - - 二 f l u o r o b o r a t e 9 5 5 7 d e 9 8 2 合成p 内酰胺类化合物 垒型! 鲤2 旦- o 2 9 - - 4 5 a c 公 r a h e yn i c k e j - - - - - - - - e i o h a c e t o n e a c s c h e m e1 - 1 9 5 8 ( - ) - a e e t o m y c i n l u b b e n 等t 4 2 】则报道了使用( 5 固5 ( 厶孟氧基心( 5 h ) - 呋喃酮1 a 合成了p 内酰胺类化合物，为青霉 素类抗生素的研究开辟了新的 径( s c h e m e1 - 2 0 ) 。在其他一些天然产物如l i g n a n s 4 3 1 ， ( + ) - h a m a b i w a l a t o n e b l 4 4 1 以及某些稳定的氮酸酯化合物【4 5 1 的合成中，5 烷氧基2 ( 5 h ) 呋喃酮都显 示了其良好的选择性，从而为不对称合成开辟了新的途径，增添了新的思路。 m o l a n a o h m e o - - - m e o h r n h ， - - - - d ，正 n h r o m e 6 1 a8 4 6 1 b 8 1 o h 已巫q 丛- m c o m e o h 5 9 al o o 5 9 b l o o f a n ，c 心c h o m c o m e 6 0 a 4 5 6 0 b 4 3 m e o o m e h r 6 2 a5 4 6 2 b 6 2 d e = 9 2 r 5 啪2 种1 m o = l - m e n t h o x y 5 9 b - 6 2 bs p h ( c h ) c a( 口) 1 s c h e m e1 - 2 0 1 1 4 含一个卤原子的5 一烷氧基一2 ( 5 h ) - 呋喃酮的反应 应用于有机合成中的含一个卤原子的5 一烷氧基- 2 ( 5 h ) - 呋喃酮通常为l d 和l e ，但也有少量l c 方面的报道。l c 与胺类发生加成时，由于4 位b r 的存在，最终会通过加成消除的串联反应，高 产率地得到4 位取代的新的手性呋喃酮6 3 ( s c h e m el - 2 1 ) 。 l o 宁夏大学硕十学位论文第一章文献综述 o h a m i n e - - o o r t h i o l l c 6 3 ) 【= n o r s a m i n e ：乙n hu hb u n h 2 ：t h i o l ：e t s h p h s h s c h e m el - 2 l 3 一卤2 ( 5 h ) 呋喃酮易于发生串联的不对称加成、加成、分子内亲核取代反应，可一举生成4 个新的手性中心螺环化合物。例如，手性源1 d 在以粉末状碳酸钾为催化剂、乙腈为溶剂、四丁 基溴化铵( t b a b ) 为相转移催化剂的反应条件下，与2 级环胺等含n 亲核试剂( 如四氢吡咯6 4 ) 反 应，可得光学活性螺环丙烷双内酯化合物6 5 ( s c h e m e1 - 2 2 ) t 4 6 。 r 一一 1 d + i n h 6 4 6 m s c h e m e1 2 2 氢黔b 6 m 。o m 。 6 66 7 c h a r t l 4 类似地，手性源1 d 也可与甲醇、辛醇、癸醇、十四醇、十六醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、 二苯甲醇、苯甲醇等醇类：以及天然手性化合物薄荷醇、冰片、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸等衍 生的氨基醇；呋喃甲醛、噻吩甲醛、苯甲醛等与亚膦酸二乙酯衍生的外消旋磷酸酯；甚至手性丙 三醇砌块等各种含o 亲核试剂反应，得到多手性中心的螺环丙烷类化合物，如6 6 ( 对应环戊醇) ， 宁夏大学硕十学位论文第一章文献综述 6 7 ( 对应亮氨酸衍生的2 0 ) ( c h a r t1 4 ) 1 4 7 4 引。 将上述含0 亲核试剂与手性源l d 反应生成的含薄荷氧基的螺环丙烷类化合物，在甲醇俩 酮5 h c i 反应介质中加热回流，可以进行双醇解，得到新的手性化合物，如“生成6 8 【5 4 1 。类 似地，在丙酮1 2 h c ! 反应介质中加热回流，可以进行双水解，如6 6 得到新手性化合物6 9 ( c h a r t 1 - 5 ) 5 5 l 。这些变化，为上述多手性中心化合物进行基团转换，提供了一定的基础。 o b 0 m e 6 8 o h 6 9 c h 量r t l 5 相对而言，仅卤原子改变而结构类似于手性源l d 的含氯手性源1 e 的报道较少，可能与其制 备时需要通氯气，而不如滴加液溴去制备手性源1 d 简单有关，但其也能发生进行类似手性源l d 的反应，如同天然薄荷醇生成多手性中心的螺环丙烷类化合物7 0 ( s c h e m e1 2 3 ) 删。 l e o k 2 c 0 3 t b a b c h 3 c n s c h e m e1 - 2 3 手性源l d 也可以在类似的反应条件下，与c 负离子亲核试剂反应，如同7 l 反应生成类似的 螺环丙烷类化合物7 2 ( s c h e m e1 2 4 ) 5 7 1 。 应。 蔷了枣 m o 7 2 s c h e m e1 2 4 然而，对易成碳负离子的化合物，却会发生另一种串联反应m i c h a e l 加成分子内亲核取代反 1 2 警 眦 。a 丫 宁夏大学硕十学能论文 第一章文献综述 h o q n 3 u 多l c h 3 c n 2 0 三- 。p l d 。弧。a n d 。奔。 c h z c o c h ，c o r ( 7 3 ) o k 2 c o j m a b c f h c n r ：7 3 ac h 3 0 ；7 3 bc h 3 c h 2 0 7 4 o s c h e m e1 - 2 5 1 9 9 9 年，陈庆华等1 8 砌报道了5 ( ，- 孟氧基) 3 溴2 ( 5 h ) 呋喃酮l d 和乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、 硝基乙酸乙酯等碳亲核试剂发生的不对称m i c h a e l 加成分子内亲核取代反应，该反应一举增加两 个手性中心，合成得到了手性二环【3 3 0 】辛3 烯类化合物，即和环加成一样的产物，具体过程见 ( s c h e m e s1 - 2 5 ，1 - 2 6 ) ，在此基础上齐传民等进而研究了硝基烷烃与该中间体进行的类似反应 蝴。 垡垡竺生墅! 竺 - o 即0 3 t b a b c h p 。 o j f r n 9 劳搭 2 r 丫n = o 然 r ：- c h 3 ；bn - c 3 h t ；ce t o c h 2 ；de t o c o s c h e m e1 - 2 6 在相同条件下，使用氧亲核试剂反应时，陈庆华等进一步f 锄。9 司报道得到了螺环丙烷双内酯体 系的产物7 8 ( s c h e m e1 - 2 7 ) 。其产率一般为5 0 6 8 ，d e 9 8 。 1 3 宁夏大学硕十学位论文 第一章文献综述 ；ii 皇皇曼寰皇曼曼皇量曼曼曼皇曼皇曼曼曼量蔓曼皇寡曼曼鼍曼! 曼曼! 曼曼曼曼曼曼曼曼曼量曼曼皇曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼 n u c l e o p h i l c - - - - - - k 2 c o t b a b c h 3 c n s c h e m e1 - 2 7 1 1 5 含二个卤原子的5 烷氧基- 2 ( s h ) 一呋喃酮的反应 当l f ( 或l g ) 发生加成时，往往会由于4 位卤原子的存在而迅速发生消除反应，该加成一消除的 串联反应可以合成许多新的手性化合物。例如，手性源1 f ( 或i g ) 在室温就可以与硫醇( 酚) 反应， 生成4 位含取代基的新手性化合物7 9 1 5 s , s 9 l 。手性源1 f ( 或l g ) 还可以与2 级环胺和苄胺 s s , 5 9 1 进行 加成，生成化合物8 0 ( s c h e m e sl 一2 8 ，1 - 2 9 ) 。 l g r i p h b p h c 心；c 钞c 屿锦 s c h e m e1 2 8 7 9 a 7 9 d o 剐群一9 b 9c ( ；n d p h c h 2 n h - - e ( r ) - p h c h ( c h 3 ) n h 一 手性源l f 【或1 9 ) 也可以与由h o m e r - e m m o n s 试剂8 1 生成的c 负亲核试剂在d m s o 中室温 下发生加成，接着消去，最终立体专一地生成4 位含取代基的新手性化合物8 2 ( s c h e m el - 3 0 ) 。但 以2 0 为原料时，产物中有少量异构体生成。因此，h o m e r - e m m o n s 试剂体积增大，立体选择性 加强【嘲。 1 4 宁夏大学硕十学何论文 第一章文献综述 量曼曼曼曼笪鼍i ,1 1 =ii_：i 曼曼笪曼曼曼曼曼皇曼曼曼曼曼曼! ! ! 皇曼量曼蔓皇曼曼曼! 皇曼! ! 曼皇曼曼笪 i f ( o r l g ) 工e 幻一 0 e t 8 1 n a ，d m s o 0 e t + r t s c h e m e1 - 3 0 手性的薄荷( 冰片) 氧基一3 ，4 一二溴( 氯) - 2 ( 5 8 ) - 呋喃酮与2 0 的反应，如果在溶剂d m f 中进行， 只能得到4 位为n ，n 二甲基取代的化合物8 3 ( s c h e m e1 - 3 1 ) 。进一步研究发现，反应虽然为加成 消除的串联反应，但却是n m e 2 负离子进攻加成。即使没有2 0 存在，只要可以生成n m e 2 负离 子，该反应也可发生1 6 0 1 。 州乳一 n a d m f o lf ( ld 833b(or3c) s c h e m e1 - 3 l 2 0 0 0 年，陈庆华等【7 1 报道了亚磷酸三酯8 4 与5 廿孟氧基) 2 ( 5 h ) - 呋喃酮的m i c h a e l 加成分子 内m i c h a l i s a r b a z o v 重排反应( s c h e m e1 - 3 2 ) ，此反应不需要溶剂和催化剂，5 0 , - 一6 0 c 反应0 5h 即 可完成，且髓产率很高( 8 6 9 5 ) 。类似地，冰片氧基的手性源3 b ( 或3 e ) 也能与明作用，在 无溶剂、催化剂的情况下迅速反应，产率6 9 0 0 - - 9 3 【6 1 1 。它为合成含有磷官能团的新手性化合物 提供了简便有效的途径。 lf ( o r l g ) + ( r o ) 3 p 8 4 a 8 4 b _ c n 3 b c 2 h s 曰 r 辩二到 m o 屯m e n t h o x y ar = c h ，x - - c i ；cr - c 2 h 5 ，x 2 c i ； br = c h 。a , x = b r ；dr c 2 h 5 ，x 2 b r ； s c h e m el - 3 2 1 2 1 ，3 ，4 噻二唑杂环化合物的研究现状 杂环化合物的研究是当今农药研究中最具活力的领域之一，而以1 ，3 ，4 - 噻二唑杂环为母核的 衍生物在杀菌方面具有很好的效果，国内外有关该类化合物的合成以及生物活性方面都有相关报 道；国内胡秉方等报道了2 氨基1 ，3 ，4 噻二唑的合成以及在抗水稻枯时病菌的研究【6 2 1 。 1 5 。c 6 h ，q 且n 爻r q ：一如c 一斟式n s - 凡n r 国外k i l b u m ，j p 等报道了氨基取代的系列1 , 3 ，4 噻二唑的合成方法学方面的工作( s c h e m e 1 - 3 3 ) t 6 3 1 。 队斟儿斟一n 心+ r 2 c h 。上。队斟儿斟7 n v r 2队斟八斟7 n 心+ r 2 c h 。上。队斟八一v 砧 鹳f e c i ! ，r 1 一器、s 矿r 2 的 3一n ， i -、，r e t o h 甜0 在杀虫剂方面的研究，国外日本的m a t s u m o t od , 组t 6 41 在1 9 7 7 1 9 8 5 先后三次对系列1 , 3 ，4 噻 二唑化合物进行了专利申报。 h p h 9 2 r 2 h k m n 0 4 曰h a 删刚心 p h 9 3 p h 9 6 莲h 羚n - 灿n r 4 9 1 c h a r t l 7 h h p h 9 4 曰 讲h n h a 缸h 3 c h 3 c p h 9 7 p h 9 5 s c h e m e1 3 4 在除草性能研究方面，国内金桂玉小组研究制得了2 取代吡唑甲酰基氨基一5 一芳基- l ，3 ，4 一噻二 唑化合物，并进行了生物活性研究，取得了较好的结果鲫( s c h e m e1 - 3 4 ) 。 薛思佳小组合成了含嘧啶类的l ，2 ，4 噻二唑化合物，其除草性能良好m ( s c h e m e1 - 3 5 ) 。 1 6 宁夏大学硕十学位论文第一帝文献综述 抽幽插壹 s c h e m e1 - 3 5 在植物生长调节方面，国内王秀春【6 7 l ，j 、组合成了2 - ( 邻硝基苯甲酰胺基5 苯氧甲基1 ，3 ，4 噻 二唑类衍生物的合成及生物活性测试，发现该类化合物对对小麦幼苗的生长具有一定的促进作 用。 1 0 1 l 型竖垡 p e g - 4 0 0 ，c 屿c 1 2 a行 a r o c h 2 c o n h n h c n h c 1 略 一肿c 心一n 点 s c h e m e1 - 3 6 在药物活性研究方面，m a t y s i a k , j 小组报道了2 一氨基l ，3 ，4 - 噻二唑化合物1 0 5 在抗癌活性方 面的研究，发现该类化合物具有很好的抗癌活性嗍。 h o h 1 0 5