（有机化学专业论文）双功能有机催化剂催化不对称mannich反应研究.pdf

摘要 双功能有机催化剂催化不对称m a n n i c h 反应研究 有机化学专业硕士研究生：李政宇 指导教师：彭云贵教授 摘要 m a n n i c h 反应被认为是形成碳碳键的最重要反应之一，同时也是形成碳氮 键的重要反应，近年来，手性有机小分子催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应被广 泛而深入的研究；本文以( l ) 4 羟基脯氨酸为原料，设计、合成了系列硫脲和磺 酰胺催化剂并将其应用于催化不对称m a n n i c h 反应，筛选出催化活性和对映选择 性较好的吡咯烷硫脲催化剂1 2 a ，并进一步考察了溶剂、温度、催化剂量等对催 化活性和选择性的影响，发现在一2 0 下、以1 ，2 二氯乙烷作溶剂、5m m o l 催 化剂量能获得较好的结果，并在该条件下，进一步对反应底物进行扩展。 关键词：有机小分子催化硫脲不对称m a n n i c h 反应 西南大学硕士学位论文 t h es t u d yo f a s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o nc a t a l y z e db y b i f u n c t i o n a lo r g a n o c a t a i y s t s m a s t e ro fo 唱a n i cc h e m i s t r y ： z h e n g y ul i s u p e i s o r ：p r o f e s s o r 1 y r u n g u ip e n g a b s t r a c t m a n n i c hr e a c t i o nw a sc o n s i d e r e da so n eo ft h em o s ti m p o r t a n t r e a c t i o n sf o rt h ef o r m a t i o no fc a r b o n - c a r b o nb o n da n dc a r b o n n i t r o g e n b o n d i nr e c e n ty e a r s ，a s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o nc a t a l y z e db yc h i r a l s m a l l m o l e c u l eo 略a n o c a t a l y s th a sb e e ns t u d i e dw i d e l ya n dt h o r o u g h l y i n t h i st h e s i s ，w eh a v ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e ds e r i e so ft h i o u r e aa n d s u l f | o n i ca c i da m i d ec a t a l y s t ss t a r tf t o m ( l ) 一4 h y d r o x y l p r o l i n e a n d a p p l i e dt h e mi na s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o n w r eh a v es c r e e n e dt h o s e c a t a l y s t sa n df o u n dt h a tg o o dr e a c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t yc o u l db e o b t a i n e dw h e nt h er e a c t i o nc a t a l y z e db yt h ep y r r o l i n et h i o u r e a1 2 a t h e i n f l u e n c eo fs o l v e n t 、r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dc a t a l y s tl o a do nt h e r e a c t i o nw a sf u r t h e ri n v e s t i g a t e da n df 6 u n dt h a tg o o dr e s u l tc o u l db e o b t a i n e dw h e nt h er e a c t i o np r o c e e d e da t 一2 0 ，1 ，2 - d i c h l o r o e t h a n ea s s o l v e n ta n d5m m o l c a t a l y s tl o a dw a su s e d w eh a v ee n l a r g e dt h e r e a c t i v es u b s t r a t eu n d e rt h eo p t i m a lc o n d i t i o n k e y w o r d s ：s m a l l - m o l e c u l e o 唱a n o c a t a l y s i s t h i o u r e a a s y m m e t r i c m a n n i c hr e a c t i o n i i 缩写词 缩写词( a b b r e v i a t i o n s ) a c c t y lc h l o r i d e 酗y m m e t r i cd i h y d f o x y l a t i o n b e n z y l 纪厂f b u t y l o x y c a r b o n y l b e i 屹o y l 2 ，2 b i s ( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) 1 ，l b i n a p h t h y l ( r ) ，( s ) 一b i n o l1 ，1 - b i s 一2 n a p h i h o l 以b u f b u c a n c b z c d i c s a d c c d h q d h q d d l d m f d m s o d e a d e t 2 0 以b u t y l 纪，f b u t y l c e r i c ( 1 v ) a m m o n i u mn i t m t e b e n z o y lc a r b o n y l c a r b o n y l d i i m i d a z o l e c a m p h o r s u l p h o n i ca c i d 1 ，3 - d i c y d o h e x y l c a r b o d i i m i d e d i l l y d r o q u i n i n e d i h y d r o q u i n i d i n e d i i s o p r o p y la z o d i c a r b o x y l a t e 乙酰氯 不对称双羟基化 苄基 叔丁氧羰基 苯甲酰基 2 ，2 一二( 二苯基膦) 一1 ，1 堋萘 1 ，1 联二2 一萘酚 正丁基 叔丁基 硝酸铵高铈 苄氧羰基 m 羰基二咪唑 樟脑磺酸 二环己基碳二距胺 二氢垒宁 二氢奎纳定 偶氮二甲酸二异丙酯 m - d i m e t h y l f 0 咖a m i d cm - 二甲基甲酰胺 d i m e t h y l s u l f b x i d e 二甲距砜 d i e t h y l 配o d i c a r b o x y l a i eo ra z o d i c a r b o x y l i c 偶氮二甲酸二乙酯 a c i dd i e t h y le s t e r d i a s t e r e o m e r i cr a t i o e n a n t i o m e r i ce x c e s s d i e t h y lc t i i c r l i t h i u ma l u m i n i u mh y d r i d e 非对映比率 对映体过量 乙醚 氢化铝锂 棚 加 眈 眦 l 西南大学硕士学位论文 m c p b a 肌p 缸一c h l o r o p e r b e n z o i ca c i d m e t h a n e s u l f o n y l m e t h a n e s u l f o n y lc l l l o r i d e b r o m o s u c c i n i m i d e 疗b u t y l p o l y e t h y l e n e 舀y l p 口，口一m e t h o x y b e i 亿y l p 口厂口- t o l u e n e s u l f o n i ca c i d p y r i d i n e p a l l a d i u mo na c t i v a t e dc h a r c o a l p - m e t h o x y p h e n y l i s o p r o p y l 厅- p r o p y l p t o l u e n e s u l f o n i ca c i d 伦，f - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 间氯过氧苯甲酸 甲磺酰基 甲磺酰氯 溴代琥珀酰亚胺 正丁基 聚乙二醇 对甲氧基苄基 对甲苯磺酸 吡啶 钯碳 对甲氧基苯基 异丙基 正丙基 对甲苯磺酸 基二甲基硅基 纪肛b u t y l d i m e t h y l s i l y lc h l o r i d e 叔丁基二甲基氯化硅 t r i n u o r o m e t h a n e s u l f o n y l t r i n u o r a c e t i ca c i d t r i f l u o r a c e t i ca n h y d r i d e t r i m e t h y l s i l y l p - t o l y l 西哪- b u t y l d i p h e n y l s i l y l p t o l u e n e s u l f o n y lc h i o r i d e 三氟甲磺酰基 三氟乙酸 三氟乙酸酐 三甲基硅基 对甲苯基 叔丁基二苯基硅基 对甲苯磺酰氯 t h e x y l d i m e t h y l s i l y l ( 2 ，3 - 二甲基2 丁基) 二甲基硅基 t r i e t h y l s i l y l 三乙基硅基 三异丙基硅基 一 l 萋 概 l 圣 m | 兰 眄 眦 一 册 栅 l 墨 一 h 吼 | 呈 删 | 呈 硼 髓 l 刍 | 呈 独创性声明 学位论文题目：双功能有机催化剂催化不对称m a n n i c h 反应研究 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得西南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。 学位论文作者：李政宇签字日期：2 0 0 8 年5 月2 0 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生院可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密， 口保密期限至年月止) 。 工作单位： 通讯地址： 、 l z 汤勿 羚净 邮编： 前言 、l 匍f青 手性( c h i r a l i t y ) 是自然界最基本也是物质最重要的属性之一。它广泛存在于 自然界中，并伴随着、甚至可能影响着生命演化的整个过程。手性问题己成为目 前科学研究的热点问题之一。 自然界的手性起源及其扩展，以及光学纯化合物的制备及其独特功能的研 究，己经在广泛的层面上引起越来越多的兴趣。作为更一般意义上的理论问题， 前者还处于事实的积累以及研究方法的建立阶段【2 】；而制备光学活性物质的不同 方法及其应用研究，则成为当前化学研究的热点之一，并且已经取得了可喜的成 就。 发现不同构型的对映异构体在生物功能上的巨大差异，大大提高了手性化合 物在医药、农药及材料领域的研究价值。手性药物及其中间体的巨大市场潜力， 更加推动了制备手性化合物的方法学研究1 3 1 。一般说来，获得光学活性产物的方 法主要有三种：手性拆分、底物或手性试剂诱导、不对称催化。其中手性拆分最 多只能以5 0 的收率得到单一构型的对映体，底物诱导，一个手性分子原料最多 只能产生一个手性分子产物，而不对称催化，一个手性催化剂分子可以产生成百 上千，甚至是上百万个单一构型的对映体，是目前最有效、最经济的手性增殖方 法之一。 不对称催化可分为不对称酶催化和化学催化。化学催化又可分为有机金属催 化和有机小分子催化。有机金属催化剂通过金属与杂原子络合活化亲电底物来催 化反应的。虽然有机金属催化剂的利用极大的促进了有机合成的变革，但有机金 属催化剂存在以下缺点：l 、一般金属有机催化剂都是通过原位反应制得，形成 的活性中间体的稳定性较差，不易久置：2 、产物对催化剂的抑制作用( 催化剂 与产物络合) ，这样就限制了催化剂在一个反应中的重复利用，无疑会消耗大量 的催化剂；3 、大部分金属有机催化剂对湿气敏感，增加了工业化的难度；4 、大 部分过渡金属族化合物是有毒性的，这使得其在有严格要求标准的药物行业的应 用受到限制【4 1 。 为了寻找具有更好的选择性，能循环使用，环境友好的催化剂，科学家发展 西南人学硕士学位论文 了一类新型不对称非金属催化剂一有机小分子催化剂。有机小分子催化反应有其 显著的优点：如具有操作简便、环境友善、模拟生物酶的催化特点，同时有机小 分子催化剂具有结构简单、性能稳定、价廉、而且可以从自然界含量丰富的手性 源衍生等优点【2 1 。有机小分子催化剂在多种不对称催化反应中表现出非常好的催 化性能【3 】 所以备受关注，近年来被广泛而深入研究。 2 第一章有机小分子催化的不对称m 姐n i c h 反应研究现状 第一章有机小分子催化的不对称m a n n i c h 反应研究现状 文献综述 m a n n i c h 反应被认为是最重要的形成碳碳键的反应之一，同时也是形成具 有生物活性的碳氮键的重要反应，由m a n n i c h 反应得到的一系列氨基酸、氨基 醇及其衍生物被广泛应用于许多复杂的天然或非天然有机化合物的合成中，近年 来随着不对称m a n n i c h 反应研究的不断深入，各式各样的催化剂不断涌现，从有 机金属催化剂到有机小分子催化剂，而且底物的应用范围也越来越宽广，现在人 们仍在不断的设计、合成新的催化剂以期到达更好的催化效果。 1 脯胺酸催化的不对称m a n n i c h 反应 1 1l i s t 小组在2 0 0 0 年首次用脯氨酸( 3 5m o l ) 作催化剂，以d m s o 作溶剂，研 究了醛、对甲氧基苯胺和酮的三组份不对称m a n n i c h 反应，e c 值高达9 6 ，但 产率不是很理想，而且催化剂用量较大【4 j 。 甲h z 叉+ h 员r + i o m e o ( 驰。恍o n h ，p m p 黑罴火式- r - - - - - - - - - - - - _ - _ 。- j ，j ， d m s o r t n p m p n ho n h n 0 2 p m p 5 0 9 4 e e 3 5 ，9 6 e e 凡s 譬叫胛凡+ h 兄r + 审篙 麟 o h 6 m e 、一” 3 西南大学硕士学位论文 on h 尸m p on h p m p n 0 2 9 2 。2 0 ：1d r e e 8 3 ，9 ：1d r ，9 3 e e on h p m p o m e on h 尸m p 8 8 。3 ：1d r ，6 1 e e 5 7 。17 ：1d r 6 5 e e 后来k a n t a m 和c h o u d a r y 小组在超声波辅助下使该反应时间大大缩短，并认为超声 波的存在有利于烯胺的形成口3 。 1 3c 6 r d o v a 小组以保护的二羟基丙酮为底物并在水存在的条件下研究了三组份 不对称m a n n i c h 反应，获得了9 8 e e 的产物；e n d e r s 小组也作了类似的工作， 合成了保护的氨基糖并获得了9 8 e e 值国1 。 o 八+ o 、o h 3 乞h 3o m e +h o ( r ) - p r o i n e ( 3 0m o i ) h 2 0 ( 5e q u - v ) d m s o ，r t 2 4h h p m p 5 5 ， 1 9 ：1d r 。 9 8 e e 1 4c 6 r d o v a 小组利用三组份不对称m a n n i c h 反应，实现了酮的0 【一氨甲基化，并 获得了 9 9 e e 值【1 刚。 4 o + h 员h 2 嚣 ：、n ，+ h 儿h n h 2 罟n a 、，p m p n h o 一，p m p n h o 拶筠 9 0 。 e e 8 5 。3 ：1d r 9 9 e e 9 2 ，9 9 e e 产r。 第一章有机小分子催化的不对称m a 衄i c h 反应研究现状 b o l ma n dr o d r i g u e z 小组研究了该反应中的热效应，利用微波进行加热，这样就 减少了反应时间和催化剂用量【1 1 l ；另外在油浴( 4 5 5 0 ) 中也获得到了8 2 的产 率和9 7 e e 值。 1 5h a y a s h i 小组报道了脯氨酸催化醛的交叉m a n n i c h 反应，而且避免了醛自身 d o l 或m a n n i c h 反应，并取得了很好的效果【1 2 1 。 o r 八h + h 2 n n h p m p o m eo + m e j h ( s ) p r o i n e ( 1 0m 0 1 ) n m p 。2 0h n h p m p n a b h 4 丽万r n h p m p m e n h p m p o h - 1 0 ，5 0 ， 9 5 ：5d r 9 0 e e - 2 0 。7 1 9 5 ：5d r 9 6 e e 2 0 9 1 ， 9 s ：5d r ，9 8 e e n h p m p o h n h p m p o h 2 0 。8 4 ， 9 5 ：5d r ，9 9 e e 2 0 。8 7 。 9 5 ：5d r 8 4 e e b a r b a sa n dc 6 r d o v a 小组后来都报道了类似的反应1 1 3 j 。 1 6b a r b a s 及其它小组研究了脯氨酸催化的亚胺与酮的不对称m a n n i c h 反应【1 4 1 。 oh n rr 。 尸m p c 0 2 艮 f 7 7 6 1 e e p m r( s ) - pr o l i n e n ( 2 0m o i ) + h 火c 0 2 e t _ 盂i 蒜 ，p m p oh n 八又c 0 2 日 oh n p m p p m p oh n 7 rr c 0 2 e t c 0 2 日 oh n p m p 八多c 0 2 e 。 6 h 8 2 ，9 5 e e 8 1 1 9 ：1d r e e 6 2 ， 1 9 ：1d r ，9 9 e e 1 7b a r b 弱小组研究了脯氨酸催化的亚胺与醛的不对称m 卸n i c h 反应，并取得了很 5 。八 西南大学硕士学位论文 好的效果m 1 ：后来其它小组研究了类似的不对称m a l l i l i c h 反应，也取得了很好的 效果旧。 ( 1 5e q u i v ) 尸m p oh n h 弋天c o ：日 面e ( s ) - p r 0 1 n e ( 5m o i ) 尸m p oh n h 弋二c o ：鼠 e t ，p m p oh n h 人多c 0 2 e 。 ，p m p oh n h 人多c 0 2 e t ，p m p oh n h 弋天c 0 2 e 。 而p e n t 7 2 。1 1 ：1d r 9 9 e e 5 7 。1 5 ：1d r ，e e 8 1 ， 1 0 ：1d r 9 3 e e 8 1 1 9 ：1d r ) 9 9 e e 1 8b e n a 酉i aa n dp u g l i s i 研究了固载的脯氨酸催化不对称m a n n i c h 反应，并取得很 好的催化效果，这种催化剂经过简单的过滤就可以重复利用，而且利用三次，选 择性并没有明显的降低，但其催化活性有所降低【1 7 1 。 o m 少m e + 。2 n n ，p m p c a t ( 3 0m o i ) d m s o ，r t 0 2 n p m p n ho 9 2 4 h ，4 3 ，6 0 e e 6 儿v 三焉磊= o ( 、n 入c 0 2 h 7 2 h ，8 1 。e e m e 1 9 离子液体存在下，脯氨酸催化的不对称m a n n i c h 反应速度明显加快，作者认 为离子液体可以加快不对称m a n n i c h 反应的进行【1 8 】。 6 0c眠n 少 p o r h op m 、i ( s ) p r o i n e oh n 7 p m p r 飞，+ k 日黑r 攀叩 r 弋+ h 火c 。2 日面舞羔r c 。2 日 r “ r oh n m 帅n = 卜心叫昕 ，p m p c 0 2 日 oh n p m p h 弋二c 0 2 良 - - p o oh n p m p h 弋套c 0 2 e 。 而b u 9 9 。 1 9 ：1d r ， 9 9 e e 9 0 。5 ：1d r 。9 3 e e 8 7 ，1 3 ：1d r ， 9 9 e e 1 1 0 氟作为一种潜在的生物活性原子，不仅可以改变物质的物理性质而且可以 改变物质的化学特性，具有很大的药用价值，s a n t o sf u s t e r o 小组报道了脯氨酸催 化的含氟原子的不对称m a n n i c h 反应，获得了9 9 e c 值【19 1 。 r 片+ 乒h 燃h r 3 3h 。0 2 脯胺酸衍生物催化的不对称m a n n i c h 反应 h n i r o h r 3 2 1c 6 r d o v a 小组以脯氨醇硅醚化合物为催化剂进行不对称m a n n i c h 反应，获得了 9 9 e e 值，并给出了反应机理【t s 】【2 0 】；g e l l m a n 在这种催化剂作用下，利用离 子间的相互作用合成了p 一氨基酸【2 l 】。 h p m p oh n 7 p m 气 n + h 八c 0 2 日 c 0 2 良 i p r c h 3 c i 。2 4h 。6 8 h p h p m p m s oh n 7 ( 1 0m o 阮) u ； 乏h 丫 ，p m p h n oh n c h c l 3 0 r c h 3 c n 。4 ，p m p h o m e c 0 2 巳 c 0 2 日 h oh n ，p m p c 0 2 日 c h 3 c i 。1 6h ，6 7 c h 3 c n 1 7h ，7 5 c h 3 c n 1 6h - 6 7 1 9 ：1d r 9 8 e e 1 4 ：1d r ，9 7 e e 1 5 ：1d r 9 9 e e 1 9 ：1d r ，9 9 e e 7 o r h r二_兰乏穹擎c。2日： 2 2b a r b a s 小组以脯氨醇甲醚为催化剂进行不对称m a n n i c h 反应，得到了较好的产 率和选择性，给出了反应机理并认为从亚胺的顺面何- f a c e ) 口s - b ) 进攻对反应是 有利的【2 2 1 。 h h p m p oh n 7 c 0 2 日 h oh n 尸m p c 0 2 e t h o h n h ，p m p oh n ，p m p c 0 2 e t r c 0 2 日 ，p m p oh n u i h y c 0 2 日 a h e x 4 4 ，1 ：1d r ，7 5 e e 5 8 ， 1 0 ：1d r ，9 2 e e 5 2 ，1 0 ：1d r 8 2 e e 6 8 ， 1 9 ：1d r 。7 6 e e r t s - a m r t 擎b 2 3b a r b a s 小组以( l ) 4 羟基脯氨酸衍生的酸为催化剂进行不对称m a 尬i c h 反应。 得到了反式的m a n n i c h 反应产物，并获得了很好的效果【矧。 h 哆t b s qt b s qt s q 9 7 - 9 9 e e 2 4l e y 小组用脯氨酸衍生的四氮唑为催化剂进行不对称m a n n i c h 反应，无论是催 化剂的反应活性、溶解性还是底物的适用范围都优于脯氨酸【2 4 1 ，这在有机合成中 有着十分重要作用【2 5 1 。 价h 韭蹬。碍三蹬c n 上一三9 丁 n p h t = o o + h 儿r + n p h t o o m e n h 2 n 、n ， h h n n ( 3 0m 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - _ s o i v e n t 4 on h p m p on h p m p n p h t r on h p m p 8 4h ，n m p ，6 8 ，9 7 e e 1 2 0h 。n m p 。7 1 ，7 乃6e e 2 5k a z u l io b i 小组合成了( l ) - 4 羟基脯氨酸衍生的四氮唑，并以水为溶剂进行不 对称m a n n i c h 反应【2 6 1 。 悯亡h + 占+ 6 。p h + 囟+ a o m ey 1 0m 0 1 t b d p s q l nt h ep r e n s e n t0 fw a r e rm e o w i t h o u to r g a n j cs o l v e n t n ho 9 5 e e 9 西南大学硕士学位论文 2 6 由于位阻和电子效应影响，酮亚胺的活性较低，拍r g e n s e n 小组合成了手性吡 咯催化剂使这些问题顺利解决，并获得很好的效果心7 1 。 r r o o 儿n o c 。2 e t + 少h r 4 2 e q u 钞2h 5m 0 1 2 7k o t s u k i 小组合成了葸化的脯氨酸， 并获得5 4 9 0 e e 值2 引。 o n 八+ h 员r 1 + r r r r 3 u pt o9 9y i e l d 2 0 ：1d r 9 1 e e 该催化剂可以加速m a n n i c h 反应的进行， c o o h ( 2 0m o i ) d m s o ，r t 3 布朗斯特酸催化的不对称m a n n i c h 反应 on h p m p 八0 r ， r 3 1a k i y a m a 小组早期报道了手性联萘酚衍生的磷酸催化剂催化不对称m a n n i c h 反应，获得很好的效果，实验中发现底物中羟基的存在对获得好的选择性起着十 分重要的作用【2 们。该小组后来以t a d d o l 广衍生的磷酸为催化剂进行不对称 m a n n i c h 反应，也取得了很好的效果【驯。 1 0 第一章有机小分子催化的不对称m a n n j c h 反应研究现状 i i p h 八h + h ( 1 0m 0 1 ) h 4 h 4 o t m s t o i u e n e 。7 8 。2 4h c h 3 o 日 o h n ho 户h 姒。日 c h 3 9 9 y i e l d 8 7 ：1 3d r 。9 6 e e 3 2y a m a m o t o 小组报道了布朗斯特酸辅助手性布朗斯特酸催化的不对称m a n n i c h 反应，虽然选择性不是很理想，但和单一手性布朗斯特酸催化剂相比，活性得到 了提高【3 l j 。 n r 火h n s 眶 h 3 co c h 3 r = p - c f 3 c 6 h 4 ( 1 0m 0 1 ) 2 。6 ) ( y i e n o i ( 10 0m o i ) n p r c | - 7 8 n ho 耐? 毗 9 9 y i e i d 7 7 e e 3 3u r a g u c h ia n dt e r a d o 以手性联萘酚磷酸为催化剂，以乙酰丙酮和n b o c 芳香性 亚胺为底物，获得了很好的产率和选择性【3 2 j 。 o + 嘴7 b c h 2 c 圳1h | i p h h c 、n ho p h 9 9 y j e 9 5 e e 3 4s c h o e p k e 小组也报道了布朗斯特酸辅助手性布朗斯特酸催化的不对称 1 1 西南大学硕士学位论文 m a n n i c h 反应，他们以不活泼的苯乙酮为底物，并认为手性布朗斯特酸在非手性 酸的辅助下通过离子对的形成来用来活化亚胺从而达到较好的效( 7 6 e e ) 1 3 引。 n | | p h 入h o + u a c o h m 八p h ，c i p h 3 5t i l l m a na n dd i x o n 小组以不活泼的苯乙酮为底物进行不对称m a n n i c h 反应， 首先对其预活化形成烯胺，经过对催化剂的筛选，发现下述催化剂效果较好，产 率比较高，但选择性中等( 6 0 _ 8 0 e e 值) 引。 n b o c i j a r 2 入h 三 j 1 o h o h oh n ，b 。coh n 一a r ，从r 2 3 6 布朗斯特酸催化的不对称m a 彻i c h 反应虽然取得了很好的效果，但是所得到 的产物只有一个手性中心；g o n g 小组首次报道了具有两个手性中心的不对称 m a n n i c h 反应的反式产物，并获得了9 5 e e 值【3 5 】 1 2 o r ，兄h + 审+ 门h 2 2 x ，= c io rh x 2 = c h 2 s ，o x 1 1 国 n oh n r 1 第一章有机小分子催化的不对称m a 肌i c h 反应研究现状 4 布朗斯特碱催化的不对称m a n n i c h 反应 4 1 生物碱及其衍生物催化的不对称m a n n i c h 反应 4 1 1s c h a u s 小组以天然的金鸡纳碱( c i n c h o n i n e ) 和金鸡纳啶( c i n c h o n i d i n e ) 为催化 剂进行不对称m a n n i c h 反应，发现两者的选择性相反，认为选择性的控制是通过 生物碱和亲核试剂的络合实现的【3 6 】。该小组用金鸡纳碱( c i n c h o n i n e ) 和金鸡纳啶 ( c i n c h o n i d i n e ) 衍生的硫脲作为催化剂，以丙二酸二甲酯为底物也取得了较好的效 果【3 7 1 。 o r ，八+ i 久r 2 r1 = c h 3r 3 = t b u 。e t ，a i i y i r 2 = a i l y i o l i l r 3 oh n r ，人人p h o 夕o r 2 8 1 9 9 y j e i d u pt o5 ：1 d r u p t 09 6 e e c i n c h o n i n e c i n c h o n i d i n e 4 1 2d e n g 小组以金鸡纳碱( c i n c h o n i n e ) 和金鸡纳啶( c i n c h o n i d i n e ) 衍生的硫脲为 催化剂进行不对称m a n n i c h 反应，经过一系列条件的筛选，把亚胺的适用范围从 芳香性亚胺扩展到脂肪性亚胺，并获得了高达9 9 的产率和选择性【3 8 】。 1 3 凳 一 叭 带n 儿 。办 h ，b o c n 上 r h + o r 。= c h 3 ，b n ，a i i y i 一6 0 。a c t e o n e ，3 6h c f 3 h n r c o o r u pt o9 9 y i e i d u pt o e e 4 1 3j 口r g e n s e n 小组以生物碱衍生的四胺为催化剂进行不对称m a n n i c h 反应，使 不对称m a n n i c h 反应更加多样化，并获得很好的效果【3 9 1 。 c n i a r 入c 0 2 r m e o b o c 、n + l l h c 0 2 r 2 ( d h q d ) 2 p y r 4 2 其它手性碱催化的不对称m a 肌i c h 反应 o m e 4 2 1w e n z e la n dj a c o b s e n 在2 0 0 2 年报道了硅烯酯和亚胺的加成反应，合成了n 保护的b 一氨基酸酯【4 0 1 。 1 4 喜f 哪 默m c壁巩 第一章有机小分子催化的不对称m a 皿i c h 反应研究现状 n ，b 0 c o t b s p h 几h + 多久o i p rp h h+ c 多入o i p r 0 2 c t b u ( 5m o 慨) ，c 6 h 5 c h 3 4 0 4 8h t f a 2 m i n b o c 、n ho p h 久八o p r 9 7 e e 。9 6 y i e i d 4 2 2t a k e m o t o 小组以简单的硫脲为催化剂进行不对称m a n n i c h 反应，只得到了中 等的选择性，虽然作者认为该催化剂可以进行亲核试剂和亲电试剂双活化，但没 有找到充分的证据【4 1 】。 斜廓c + m e 0 2 ci l + m e 0 2 g p h h o f 3 c s u n 八n 、 hhq n m e 2 5 相转移催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应 5 1i ( e i j im a m o k a 小组合成了具有c 2 对称轴的溴化季铵盐催化剂用于不对称 m a n n i c h 反应，得到一种有用的合成中间体，并获得较好的效果【4 列。 p h 2 c = n p m p 、n + o b u t h o o e t a r = ( r 。r ) 2 【( r r ) 3 。4 4 - f 3 c 6 h 2 - n a s - b r 】 ( r ，r ) 2 ( 2m 0 1 ) 1nh c i m e s 时i e n e t h f 1 7 a qn a o h 2 0 6h f f f b u t o oh n ，p m p o 日 n h 2o 9 1 e e ( 8 8 ，s y n ：a n t = 8 2 ：18 ) p m b 、 6 h h h n 声o n p m p 5 2m a s a k a t s us h i b 弱a k i 小组用两手性中心相转移催化剂催化不对称m 狮n i c h 反 s = 9 9 e e 2 ：1 d r ，9 1 e e h 2 n n 、n ， h n n h 2 n h 7 4 ，1 3h 3 8 ，4 8h 1 8 。4 8h 3 ：1 d r ，9 4 e e 6 ：1 d r ，9 3 e e 3 ：1 d r 9 1 e e n 0 2 7 4y i x i nl n 小组以苏氨酸衍生物为催化剂进行对称m a n n i c h 反应，得到反式的 m a n n i c h 产物和高达9 9 e e 值【5 0 】。 k + p 广 o t b s o r p s n h 2 t i p s 8 催化不对称m a 肌i c h 反应产物的应用 o t b s s 8 1h a y a s h i 小组用 ) 脯氨酸催化的不对称m a n n i c h 产物合成了顺式和反式的1 ，3 一氨基醇，并获得了很好的选择性【5 1 1 。 1 8 o o h + o m e + o m e o m e n h 2 ( s ) p r o i n e ( 3 0m o i ) d m s o 2 0 0 m p a 。- 2 0 l a i h 4 6 5 ，t w 0 s t e p s y n ：a n t i = 0 6 ：1 o hh n o t b s o c h 3 o c h 3 第一章有机小分子催化的不对称m a n n i c h 反应研究现状 8 2l i s t 小组用 ) 脯氨酸催化的不对称m a n n i c h 反应产物一顺式1 ，2 一氨基醇合 成了5 一酰氧一嗯唑烷一2 一酮，该物质可进一步转化为一系歹i j 的其它合成中问体【5 2 l 。 r = b i p h e n y i ，9 4 e e r = p - n 0 2 - c 6 h 4 。9 9 e e r = p h 9 3 e e r = i - p r 6 5 9 9 e e n h c b z r r o h n h i i ) n a o h i i i ) c b z c l r = b i p h e n y i ，9 4 e e r = p - n 0 2 c 6 h 4 。7 8 ， 9 9 e e r = p h 。9 3 e e r = i - p r ，8 2 。 9 9 e e o o r r = b i p h e n y i 8 1 r = p n 0 2 - c 6 h 4 ，9 5 r = p h 。8 4 8 3s u d a l a i 小组用固脯氨酸催化的不对称m a n n i c h 产物，经过六步，以3 5 的收 率和8 1 e e 值合成了( + ) e p i c y t o x a z o n e 【5 3 】，此前作者曾用商业易得的4 - 碘苯酚 经由钛催化的s h a 叩