（有机化学专业论文）含123三氮唑的β卤代苯乙烯的合成研究.pdf

摘要 摘要 b 。卤代烯烃是一类非常有用的合成中间体，它可以通过各种金属催化偶联反 应立体选择性地合成烯烃化合物。它们常被用于医药、农药、功能材料等合成 中；卤代烯烃基团也是天然产物及香料的重要结构单元。l ，2 ，3 三氮唑也是一类 非常重要的化合物，在药物化学方面，三氮唑环作为药效基团呈现出多种生物 活性，已经被广泛应用为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物，很多人工 合成的药物含有三氮唑结构片段。 本文主要研究了含l ，2 ，3 三氮唑的p 卤代苯乙烯及其衍生物的合成。第一章 对p 溴代芳乙烯的立体选择性合成、溴代烯烃在金属催化偶联反应中的应用及 1 ，2 ，3 三氮唑合成与应用作了详细综述。第二章研究了取代磺胺苯乙炔化合物的 一锅法合成，介绍了一种新颖的以肉桂酸为原料合成取代磺胺苯乙炔化合物的 方法，避免了p d 等贵金属催化剂的使用，具有原料易得、条件温和、环境友好 等多种优点。第三章主要对含叠氮基的p 卤代苯乙烯的合成做了研究。以硝基 苯甲醛为起始原料，方便地合成了一系列含叠氮基的卤代苯乙烯化合物，为含 1 ，2 ，3 三氮唑的p 卤代苯乙烯的合成提供了不可或缺的底物。第四章主要研究了 乙腈。水作溶剂、碘化亚铜催化的含叠氮基的p 卤代苯乙烯与末端炔烃的1 ，3 偶 极环加成反应。此外，还对( z ) - 4 - ( 1 ，2 ，3 一三氮唑) b 一溴苯乙烯进行了进一步衍生。 第五章对含磺酰叠氮基的溴苯乙烯及其衍生物的合成做了部分研究。合成了 ( z ) ( 4 磺酰叠氮基) 1 3 溴苯乙烯，并对其在不同有机碱的催化下发生的1 ，3 偶极 环加成反应及三组分反应做了部分研究。 关键词：p 卤代苯乙烯，1 ，2 ，3 三氮唑，金属催化，1 ，3 一偶极环加成 ab s t r a c t 1 3 - h a l o s t y r e n e i so n eo ft h em o s ti m p o r t a n to r g a n i c i n t e r m e d i a t e s o l e f i n d e r i v a t i v e sa r ew i d e l ya p p l i e di nt h es y n t h e s i so fd r u g s ，p e s t i c i d e sa n df u n c t i o n a l m a t e r i a l s ，锄do l e f md e r i v a t i v e s c a l lb es y n t h e s i z e db yv a r i o u ss t e r e o s e l e c t i v e l y n l e t a l c a t a l y z e dc o u p l i n gr e a c t i o n m e a n w h i l e ，a l k e n y lh a l i d ei s a s l ov e r yi m p o r t a n t i nt h es y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sa n df r a g r a n c e s 1 , 2 ，3 一t r i a z o l e sa r ea s l or e g a r d e d 雒al 【i n do fu s e 伽i n t e 珊e d i a t e sw i t hv a r i o u sb i o a c t i v i t i e s ，a n dt h e r e f o r ew i d e l yu s e di nt h e d e v e l o p m e n to fa n t i f u n g a l ，a n t i v i r a l ，a n t i c a n c e ra n d a n t i c o n v u l s a n t i nt h i sp a p e r , w em a i n l yd i s c u s s e dt h es y n t h e s i so f1 3 - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n g 1 , 2 ，3 t r i a z o l e s c h a p t e r1r e v i e w e dt h es t e r e o s e l e c t i v e l ys y n t h e s i so f 1 3 - h a l o s t y r e n e ， 1 , 2 ，3 - t r i a z o l e s ，a n dt h ea p p l i c a t i o no fa l k e n y l b r o m i d ei nt h em e t a l 。c a t a l y z e d c o u p l i n gr e a c t i o n c h a p t e r2c o v e r e do n e - p o ts y n t h e s i so fe t h y n y l b e n z e n e s u l f o n - 锄i d e ，ei n t r o d u c e dan o v e lm e t h o di nt h ep r e p a r a t i o no fe t h y n y l b e n z e n e s u l f o n a i n i d eu s i n gc i n n a m i ca c i da sr a wm a t e r i a l s t h i sm e t h o dh a ss o m ea d v a n t a g e ss u c h a sm a t e r i a l sr e a d i l ya v a i l a b l e ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n df r i e n d l ye n v i r o n m e n t f m t h e r m o r e i tc a l la v o i d eu s i n gh e a v ym e t a lc a t a l y s to fp d i nc h a p t e r3 ，w eh a v e s y n t h e s i z e d as e r i e s o f i b - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n g a z i d oc o m p l e x e su s i n g n i t r o b e n z a l d e h y d ea sr a wm a t e r i a l ，1 3 - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n g a z i d oc o m p l e x e sa r e e s s e n t i a ls t u f ff o rt h ep r o d u c t i o no f1 , 2 ，3 - t r i a z o l e sd e r i v a t i v e s c h a p t e r4r e p o r t e dt h e 1 , 3d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n o f1 3 - h a l o s t y r e n ec o n t a i n i n ga z i d oa n dt e r m i n a l a l k y n e sc a t a l y z e db yc u p r o u si o d i d ei nt h em i x e ds o l v e n t so fw a t e ra n d a c e t o n i t r i l e i na d d i t i o n ，w ef u r t h e rs t u d i e d s o m e( z ) ( 2 - b r o m o v i n y l ) p h e n y l 一1 ，2 ，3 - t r i a z o l e d e r i v a t i v e s i nc h a p t e r5 ，w es t u d i e dt h es y n t h e s i so f1 3 - h a l o s t y r e n e c o n t a i n i n g b e n z e n e s u l f o n y la z i d e ( z ) 4 ( 2 b r o m o v i n y l ) b e n z e n es u l f o n y l a z i d ew e r ep r o d u c e d u n d e rt h ea c t i o no fs o d i u ma z i d e m o r e o v e r , w ed i ds o m er e s e a r c ho n1 , 3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o na n dt e x t i l e sr e a c t i o nc a t a l y z e db y v a r i o u so r g a n i cb a s e s k e yw o r d s ：1 3 h a l o s t y r e n e ，1 , 2 ，3 - t r i a z o l e s ，m e t a l c a t a l y z e d ，1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n i i 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：弋之睦压手笙二 z 其l 虹e l 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 年乡月i 夕e l 第1 章前言 第1 章前沿 1 11 3 一溴代芳乙烯的立体选择性合成 立体专一的b 和z p - 溴代芳乙烯是一类具有广泛应用价值的有机合成中间 体。它们可以通过s t i l l e ，s u z k i ，h e c k ，s o n o g a s h i r a , b u c h w a l d 等过渡金属催化的 偶联反应形成碳一碳、碳杂键，从而立体选择性地合成取代烯烃f 1 1 ，因而在医药、 农药、天然产物、液晶和功能材料等的合成中有广泛的应用。而d 溴乙烯基团 也是药物、天然产物及香料的结构单元。 1 1 1 以取代肉桂酸为原料 1 1 1 1 以n 一溴代丁二酰亚胺( n b s ) 为溴源( b r + ) 有机酸的溴代脱羧反应( h u n s d i e c k e r ) 是有机化学合成溴代烃的重要方 法。以肉桂酸的银盐为原料，利用经典的h u n s d i e c k e r 反应合成层d 一溴代苯乙烯 仅得到很低的收率( 9 7 3 ) ( s c h e m e6 ) 。 b r a r c 0 2 h 竺竺a r b r 6 r m w0 2 - 1 om i n y i e l d ：8 0 - 9 6 s c h e m e6 1 1 3 以1 ，卜二溴代芳烯烃为原料 1 1 3 1 县p 溴代芳乙烯的合成 h i r a o 等1 1 9 】发现，以1 ，1 - - - - - 溴代芳乙烯用( e t o ) 2 p ( o ) h e t 3 n 还原，可高 产率地得到庐b 溴苯乙烯( 9 6 ，e z ：9 4 6 ) 。但该反应多年来一直未引起足够 的注意。2 0 0 0 年a b b a s 等【2 0 】发现，以d m f 为溶剂，在( e t o ) 2 p ( o ) h e t 3 n 中体 系选择性地还原1 ，1 二溴代苯乙烯，在7 0 0 下得到b p 一溴苯乙烯，但收率较 第l 章前言 低( 6 7 ) ( s c h e m e7 ) 。 9 町、( e t o ) 2 r p ( o ) h s c h e m e7 9 卧 y i e l d ：6 7 2 0 0 2 年匡春香等【2 1 1 报道了以微波促进法取得满意的结果。以1 ，1 二溴代 芳乙烯为原料，在( e t o ) 2 p ( o ) h e t o n a e t o h 体系中微波照射1m i n ，即可获得 高产率和高选择性( 9 0 9 9 ，e z ： 9 4 6 ) 的e - 1 3 溴代芳乙烯。克服了a b b a s 方法存在的产率低，反应时间长和使用过量的磷酸酯等局限性( s c h e m e8 ) 。 r 叭卧- ( e e 劂t o ) 2 瓣p ( o ) hr 扩町 r = h ，m n 0 2 ，p c i ，p - b r m y i e l d ：9 0 9 9 c h 3 0 。o - c i ，p - c h 3 ，p - c h 3 0 2 0 0 1 年r a n u 等2 2 1 曾在水相中用金属铟还原1 ，1 - - - 溴苯乙烯，得到e - 1 3 溴代芳乙烯，但立体选择性较差。2 0 0 4 年h o r i b e 等【2 3 】以l i a l h 4 e t o a c ( 1 ：1 ) 还原1 ，1 二溴苯乙烯，得到b p 溴苯乙烯，但立体选择性差，且得到过度还原 的副产物苯乙烯衍生物。 1 1 3 2 z - 1 3 溴代芳乙烯的合成 19 9 6 年u e n i s h i 等 2 4 - 2 5 】最早报道在p d ( p p h 3 ) 4 催化下，用b u 3 s n h 还原1 ， 1 二溴代芳乙烯，已成为合成高立体选择性的z - 1 3 溴代芳乙烯的最常用方法之 一。苯环邻位或对位取代基如甲基，乙酰氧基，羟基，n ，n 二甲基等的存在有 利于产率提高。该方法还可适用于芳杂环，但最大不足之处是使用有毒的锡试 剂，生成有毒的b u 3 s n b r 副产物，即使用柱层析方法也难以分离，要大量制备 较困难( s c h e m e9 ) 。 r 囝b rc 面a t p d ( p p h 3 ) 4r 囝r ， r2h - p - n ( c h 3 ) 2 ，p - a c o tp o h y i e i d ：7 6 9 0 mc h - 3 0 ，o - c h 3 。p - c h 3 口。口。 s c h e m e9 4 第1 章前言 对于不稳定的1 ，1 二溴代芳乙烯，可以芳香醛底物为原料，与c b r 4 p p h 3 反应，先合成1 ，1 一二溴代芳乙烯中间体，不必分离，在p d ( p p h 3 ) 4 b u 3 s n h 存 在下，经“一锅法”直接还原为z - 1 3 溴代芳乙烯，两步总收率高于8 0 。2 0 0 5 年t r 0 s t 等【2 6 1 用p d ( p p h 3 h b u 3 s n h1 ，1 二溴代芳乙烯还原为z - p 溴代芳乙烯， 用于天然产物的全合成( s c h e m e1 0 ) 。 m c a t p d ( p p h 3 ) 4 卧面丽 s c h e m e1 0 m y i e l d ：8 8 1 1 4 以烯基硼和烯基硅为原料 以烯基硼和烯基硅化合物为原料，通过溴化可以立体选择地合成d 一溴代 芳乙烯。该方法收率高，但原料来源较困难，常需在低温条件下反应。 1 1 4 1 烯基硼的溴化 1 9 8 9 年b r o w n 等【2 7 1 以e - 烯基硼酸的邻苯二酚酯为原料，使用b r 2 在1 0 溴化，再用m e o n a - m e o h 处理，得到z - 1 3 溴代芳乙烯( z e ：9 9 1 ) ( s c h e m e i i ) 。 9 - d ，b ，：( 勉q ) r 9 氏8 、d 蕊 r 囝r ， y i e l d ：9 0 1 9 9 6 年p e t a s i s 掣2 8 1 以n b s 为溴化试剂，在c h 3 c n 中将烯基硼酸转化为 相应的d 一溴代芳乙烯。反应在室温下进行，操作简便，而且不需要外加碱来完 成消除过程( s c h e m e1 2 ) 。 5 第i 章前言 y i e l d ：8 1 s c h e m e1 2 y i e i d ：8 5 2 0 0 2 年h o s h i 等【2 明报道了伊苯乙烯基二环已基硼与二异丁基铝氢 ( d i b a l h ) 在o c 室温反应2 h ，可以发生硼铝交换而得到b 苯乙烯基铝化 合物。后者在5 0 至室温下和n b s 反应得到e 1 3 溴苯乙烯( 8 2 ) 。硼- 铝交换 反应得到的构型是完全保持的苯乙烯基铝化合物，这也是第一例由烯基铝合成 立体专一的b p 溴苯乙烯的方法( s c h e m e1 3 ) 。 b 固) 2h e - 紫懈矾 2 n b s 5 0 0 c - r t s c h e m e1 3 9 卧 y i e l d ：8 2 2 0 0 3 年g r u b b s 等【3 们以金属钌为催化剂，通过间硝基苯乙烯和乙烯( 或 b 丙烯) 基硼酸酯之间的双键( 烯) 交换，得到b 烯基硼中间体。该b 中间体 在“一锅法 合成z - p - 溴代芳乙烯的过程中发生了e - z 构型翻转。苯环的间位 上有强吸电子的- n 0 2 官能团时，该方法保持了高的转化率和立体选择性 ( s c h e m e1 4 ) 。 叫旷+ n f b 壁 o 0 2 n 扩拿封 c i r u ： c y 3 一弋i 、h c h 2 c i 2 ，m f l u x b r 2 ，0 。c 0 2 n n a o m e ，m e o h o o c r = h ，( 9 3 )r = m e ，( 8 7 ) s c h e m e1 4 2 0 0 4 年k a b a l k a 等川用烯基硼酸和k h f 2 作用转化为烯基氟硼酸钾。后 6 第l 章前言 者对空气和水更稳定，亲核性也更强。在c h l o r a n i m e t 存在下，在t h f h 2 0 ( 1 1 ) 中和n a b r 反应，温和条件下转化为e - p 溴代芳乙烯( 9 2 9 4 ) ( s c h e m e1 5 ) 。 r 胪昨小亭n a b rr 扩卧 r2p h ，p - c i ，p - c h 3y i e l d ：9 2 9 4 1 1 4 2 烯基硅的溴化 m i l l e r 等【3 2 1 报道了以烯基硅为原料经过和溴加成后再消除溴代硅烷立体 选择性合成d 溴代芳乙烯。烯基硅的溴化和相应的消除需在低温下完成，可高 收率和立体选择性的合成相应的z - 和b p 一溴代芳乙烯( 9 6 - 9 9 ) ( s c h e m e1 6 ) 。 气 9 s m 8 3 s c h e m e1 6 9 卧 2 0 0 1 年y o u s h i d a 等【3 3 】以芳香醛和( 2 p y m e 2 s i ) 2 c h l i 反应，高立体选 择性( e z ： 9 9 1 ) 地得到2 吡啶取代烯基硅。后者经溴化后可得到构型保持 的e - p 一溴代芳乙烯。其缺点是产率偏低，需超低温条件和昂贵的试剂( s c h e m e 1 7 ) 。 m e 、m e 9 s 昀盏9 町 1 1 5 以芳香醛为原料 1 1 5 1 做a i 烯化法 t a k a i 等【3 4 】报道了一种简便的以芳香醛为原料的立体选择性合成b b x 苯乙烯( x = c l ，b r ，i ) 的通用方法。以n f 为溶剂，苯甲醛、c r c l 2 和c h b r 3 在2 5 0 c 反应1 5 h ，得到e - p 氯( 3 2 ，e z ：9 5 5 ) 和尽p 溴苯乙烯( 4 3 ， e z ：9 5 5 ) 的混合物。然而当用c r c l 2 和l i 灿h 4 的混合物( 1 0 5 e q ) 代替c r c l 2 第1 章前言 ( 6 e q ) 在5 0 。c 下反应l h ，得到单一产物口p 一溴苯乙烯( e z ：9 5 5 ) ( s c h e m e 1 8 ) 。 g 渊。黼 s c h e m e1 8 9 式町 y j e 日：7 0 1 1 5 2j u l i a 烯化法 2 0 0 6 年b e r t h e l e a e 等【3 5 】改进了j u l i a 烯化的方法，通过芳香醛和0 【溴甲基 砜之间的j u l i a 反应，以l i h d m s 为碱，h m p a 为添加物，在t h f 中2 5 c 反应 2 h ，得到z - p 溴代芳乙烯( z ie ： 9 0 1 0 ) ( s c h e m e1 9 ) 。 r 9 洲。b ，只_ 罴l i l l l w l u ；sr ， p r = h ，o - m e ，p m e ，p - i ，e r e y i e l d ：6 3 7 0 1 1 5 3w i t t i n g 烯化法 利用w i t t i n g 试剂合成p 溴代芳乙烯是一种经典的方法。但由于立体选择 性差，应用较少。r o m e r o 等【3 6 】以对苯二甲醛和b r c h = p p h 3 为原料，在t h f 中7 8 c 反应o 5 h ，通过w i t t i n g 烯化法合成具有立体专一性的( z ，z ) 一对一双( p 一 溴乙烯基) 苯，收率仅为4 2 ( s c h e m e2 0 ) 。2 0 0 3 年y a s u i k e 等吲以邻苯二甲醛 和溴甲烯基三苯膦叶立德( b r c h = p p h 3 ) 之间进行双w r i t i n g 反应，立体选择地 得到( z ，z ) 邻双( 1 3 溴乙烯基) 苯，收率9 0 。 洲d 洲。罴姒n ， 综上所述，0 溴代芳乙烯是应用极为广泛的有机合成中间体。近十余年来， b 和z - p 溴代芳乙烯的立体选择性合成方法已取得了较大进展。合成b p 一溴代 芳乙烯的代表方法主要有两种：( 1 ) 以取代肉桂酸为原料的h u n s d i e c k e r 反应；( 2 ) t a k a i 的1 ，1 - z 溴代芳乙烯还原法。合成z - p 溴代芳乙烯的代表方法主要有两 8 第1 章前言 种：( 1 ) 取代肉桂酸的二溴化物在碱性条件下的脱羧；( 2 ) u e n i s h i 的l ，1 二溴 代芳乙烯的p d ( p p h 3 ) d b u 3 s n i - i 还原法。但现有的方法在通用性方面尚存在不足 之处，往往芳环上取代基的电性会影响反应的收率及立体选择性，而且现有方法 难以在芳香环上引入各种功能化基团。本课题组己设计和合成了一系列含功能 化基团的b 和z d 溴代芳乙烯。其中z - 1 3 溴代芳乙烯可用于合成功能化的芳炔， 而芳炔是炔一叠氮“点击化学的重要原料。随着金属有机化学的迅猛发展，功 能化的b 和z _ d 。溴代芳乙烯将在医药、农药、材料和精细化学品合成领域中发 挥重要作用。 1 2 溴代烯烃在金属催化偶联反应中的应用 卤代烯烃是一类不饱和卤代烃，主要包括烯丙基型卤代烯烃和乙烯型卤代 烯烃。烯丙基型卤代烯烃卤原子的活性高，乙烯型卤代烯烃的卤原子反应活性 低，因而乙烯型卤代烯烃长期以来在有机合成中应用并不广泛。直到上世纪八 十年代，有机化学家发现，芳卤和烯卤在过渡金属催化剂存在下可进行众多的 偶联反应，卤代烯烃特别是乙烯型卤代烯烃得到了有机合成化学家的高度重视， 因此本文所述溴代烯烃均为乙烯型溴代烯烃。在过渡金属催化下，溴代烯烃的 反应活性远高于氯代烯烃，而稳定性优于碘代烯烃，且易于制备，因而应用最 为广泛。溴代烯烃在过渡金属催化剂p d 等存在下，可进行s t i l l e 、s u z u k i 、 s o n o g a s h i r a 、h e c k 、b u c h w a l d 、u l l m a n n 等偶联反应，立体选择性地合成烯烃、 共轭烯烃、烯胺、烯醚及环状化合物，也可组合多种偶联反应合成结构新颖的 杂环化合物【3 “。溴代烯烃已广泛应用于医药、农药、液晶、天然产物及功能 材料等的合成【4 2 州】。 1 2 1 碳一碳偶联反应 溴代烯烃在过渡金属催化下，可与多种金属有机化合物发生交叉偶联反应， 进行碳碳成键，立体选择性地得到偶联产物。主要反应类型包括：s t i l l e 反应、 s u z u k i 反应、k u m a d a 反应、n e g i s h i 反应、h i y a m a 反应、s o n o g a s h i r a 反应、 h e c k 反应等。 1 2 1 1s t i l l 皈应 在p d 等过渡金属的催化用下，溴代烯烃与有机锡发生s t i l l e 交叉偶联反应可 形成碳碳键，该反应可兼容多种官能团，立体选择性好、效率高，且有机锡试 剂稳定，该法常用于药物及天然产物的合成中。w a n g 等【4 5 】报道了溴代烯烃与有 9 第l 章前言 机锡试剂的碳碳偶联。但由于有机锡化合物毒性大，限制了s t i l l e 反应在药物合 成中的应用( s c h e m e2 1 ) 。 唧呵气町+ g s p d 2 ( d b a ) 3 t f p n b u 3t o l u e n e 1 0 0 。c - 7 0 e i 0 2 c s c h e m e2 1 1 2 1 2s u z u k i 反应 s u z u k i 交叉偶联反应中使用无毒的有机硼，反应条件温和，对底物的选择 性较广，且副产物少，在有机合成中应用最广泛。中科院上海有机所麻生明等 h 卅报道了在p d 催化下，溴代烯烃经s u z u k i 偶联实现碳碳成键，得到含有p 内 酯四元环的烯烃( s c h e m e2 2 ) 。 r2p h ，p h 、o 八叭 s c h e m e2 2 r n - c s h l1n - c 4 h 9 1 2 1 3k u m a d a 反应 n a k a m u r a 等1 4 7 】利用廉价的氯化铁代替p d 等贵金属催化剂进行k u m a d a 反 应，方便地实现了烯炔的偶联，立体选择性好，收率高( s c h e m e2 3 ) 。 c 6 一m 衙+ b r 协硼意篱c 6 h 1 3 飞邢 s c h e m e2 3 1 2 。1 4 n e g i s h i 反应 溴代烯烃与有机锌进行n e g i s h i 反应，可在分子中引入烯键。有机锌试剂可 以兼容多种官能团，条件温和，产率高。g e r a r d 等【4 8 】通过研究发现，溴代烯烃在 发生n e g i s h i 反应时，顺式和反式的溴活性不同，反式更容易反应，通过控制适 当条件可对顺式和反式溴进行选择性偶联，该产物含共轭多烯结构，是众多天 然产物的结构单元( s c h e m e2 4 ) 。 1 0 第1 章前言 b r 八y 吣+ r - z n b r 上型划匹r a y 吣 b ir 3 0 m i n ，r t , 6 2 - 6 6 吉r r = p h 。b e n z y l ，2 - f u r y l e t c s c h e m e2 4 1 2 1 5 h i y a m a 反应 溴代烯烃与有机硅进行的h i y a m a 反应条件温和，且有机硅试剂稳定、成本 1 低、易得，因此有很好的应用前景。a l a c i d 等【4 9 1 报道，在微波作用下，溴苯乙烯 和有机硅试剂可在水相中反应，高收率地得到偶联产物( s c h e m e2 5 ) 。 p h b + 分s i ( o m e ) 3 p d ( o a c ) 2 , t b a b , n a o h 1 2 0 。c ，m w ，9 0 s c h e m e2 5 1 2 1 6 s o n o g a s h i r a 反应 溴代烯烃与末端炔通过s o n o g a s h i r a 反应可以实现烯烃与炔偶联得到1 ，3 一烯 炔。本课题组在p d 、c u 催化下，实现了溴代烯烃与末端炔烃的偶联，立体选 择性保持。以二溴肉桂酸为原料制备的( 刁溴苯乙烯不需分离，可直接用于本偶 联反应，一锅法得到目标产物( s c h e m e2 6 ) 。 q ，+ p d ( p p h 3 ) 4 c u l ，e t 3 n m v v - 7 5 s c h e m e2 6 1 2 1 7h e c k 反应 溴代烯烃经h e c k 反应可便利地合成共轭二烯烃，为d i e l s - a l d e r 等反应提供重 要的反应前体。k a l i n i n 5 1 1 等利用h e c k 反应，产物经过双键迁移后得到具有镇痛、 镇咳、催眠等作用的生物碱可待因衍生物( s c h e m e2 7 ) 。 p h v b r + m e p d ( o a c ) 2 。k 2 c 0 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ d m f ，5 5 0 c ，6 0 hm e s c h e m e2 7 第1 章前言 1 2 1 8 与含0 c 活泼氢化合物的反应 溴代烯烃可与含仅活泼氢化合物发生偶联反应。h u a n g 等在温和条件下成 功地进行了羰基化合物0 c 活泼氢的烯烃化( s c h e m e2 8 ) 。 h 【p d ( p b u f 3 ) b r 2 l h m d s o _ t o _ l u e n e 忑。芘万墨。g 。吕4 炀 s c h e m e2 8 h m e 胺，在合成天然产物和具有生物活性的物质等方面具有重要意义。d e h l i 等例以 溴代烯烃和亚砜亚胺为原料，经碳氮偶联合成了乙烯基亚砜亚胺化合物，该类化 合物可作为c u 催化不对称合成中的配体5 4 1 ( s c h e m e2 9 ) 。 匙b r + p h 品_ n h 旦塑生一p h 粤= n 、e m 今卧岬霄刊h 丽f p 谣圳三 中科院上海有机所马大为等【5 5 】经研究发现，在催化量c u ( i ) 存在下，可将该 2 c p h n 贝 oc 呲u l , n , n - d d 裂i m e t h y l g l y c i n e - m e 0 2 p c h 飞弋t 。 1 2 2 2 碳一磷偶联 溴代烯烃在p d 催化下，可以与磷酸盐类衍生物偶联，产物的立体构型保持， 该方法可用于生物大分子的合成和修饰。l e r a 等【5 6 1 利用一锅法在温和条件下合成 了炔基磷酸酯( s c h e m e3 1 ) 。 1 2 第l 章前言 p h a 丫阶p d ( a c o ) 2 , d p p f , ( m e o ) 2 p o hp h ￥一o m e b r d 酝 ，l 、，b r i尸d 、 + h + b r r - e l i m i na t i o n 1 2 3 3 碳氧偶联闭环反应 s h e n 等例利用偕二溴烯烃合成了异香豆素及衍生物。该合成法具有步骤少、 催化剂用量小、产品纯度高等优点( s c h e m e4 2 ) 。 b r 。p d 2 ( d b a ) 3 ，t f p ”h s n r 2 3 ；赢萧刚 c 0 2 m e7 1 9 2 r 1 _ h 。4 - c 0 2 m e ，5 - o m e 。e t c s c h e m e4 2 o 中科院上海有机所李超忠等川采用溴代烯烃合成了含烯键的四元环醚化合 1 6 第1 章前言 物，实现了分子内碳氧偶联。利用顺式和反式溴代烯烃都收到了较好的效果， 且立体构型保持( s c h e m e4 3 ) 。 等等等= 泣r ，r 叫c 州为脚c l 吨3 - 洲6 7 。9 8 。k 引l q 矿1 2 3 岗n u 眨一乱 综上所述，溴代烯烃参加的偶联反应是近些年研究的热点之一。随着对溴 代烯烃底物结构的不断修饰，该类反应已在医药、农药、材料、天然产物的设 计和合成等领域有了长足的进展。发展高效、低毒、高选择性、循环使用型催 化剂及配体，发现对环境友好的反应条件和介质，将极大地推动溴代烯烃在金 属催化偶联反应中的广泛应用。 1 3 1 2 ，3 一三氮唑合成与应用 1 ，2 ，3 三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，其特点是在五元杂环中含有 三个氮杂原子，按其排列方式可以分为1 ，2 ，3 三氮唑和1 ，2 ，4 三氮唑。唑这类化 合物可以再分成若干个小类，如三唑、四唑等。氮杂唑类化合物在广泛分布在自 然界中，如嘌呤、嘧啶以及许多天然产物中都含有三氮唑化合物【72 。，尤其1 ，2 ，3 一 三氮唑是药物化学工作者及有机合成工作者研究的重点之一。他们在进行大量 研究后，合成出了许多结构新颖，具有独特生物活性的三氮唑化合物。研究表 明，1 ，2 ，3 三氮唑类化合物中的五元杂环作为药效基团比咪唑具有更低的毒性， 由于其具有芳香环的稳定性，这类化合物不像其它胺类或偶氮类化合物那样容 易分解。它可以耐强酸和强碱，并能在多种氧化、还原条件下保持稳定， 因此 被广泛应用于有机化学，药物化学，材料化学及生物化学等多个领域中。特别 在药物化学方面，三唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已经被广泛应用 为h i v - i1 7 2 。7 5 】、抗肿瘤【7 6 1 、抗真副7 7 1 、抗惊厥等药物。 由于l ，2 ，3 三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此 类化合物就显得尤为重要。其中，以重氮或叠氮化合物和炔烃发生1 ，3 偶极环 加成反应形成五元氮杂环最为常见。近年来，人们通过改变、设计催化剂和优 化反应条件，使这类反应具有原料更易得、方法更简洁高效、产率更高、区域 选择性更好等特点，成为有机合成中不可缺少的高效合成方法之一。 1 7 第1 章前言 1 3 1 h u i s g e n 环加成反应 1 ，3 偶极环加成反应是周环反应的一种，是一种特殊的环化反应，是目前最 为有效、应用最广泛的合成l ，2 ，3 三氮唑方法。炔基作为亲偶极体，而叠氮化合 物的激发态具有l ，3 偶极结构，作为l ，3 偶极体参加反应。这一方法最早是由 h u i s g e n 提出的，因此又可以称为“h u i s g e n 环加成反应”【7 引。起初，1 ，2 ，3 三氮 唑化合物的合成一般是在没有催化剂条件下完成的，反应时间较长，加热温度 很高，区域选择性也不好，但它为以后1 ，3 偶极环加成反应的发展奠定了坚实 的基础。 j o u r n e t 等【7 9 】利用含炔基的醛与叠氮钠反应，合成了多种三氮唑化合物，收 率较高。反应在室温就可以完成，这可能由炔基吸电子作用活化炔基官能团的 结果，反应使用d m s o 做溶剂( s c h e m e4 4 ) 。 r h 一2 h y d r o l y s i s 话 。 ) 。扎n ，i y 之后，他们又对含炔基的酰胺类化合物与叠氮钠的反应做了研究，在体系 内加入了醋酸，利用h u i s g e n 环加成反应得到含酰胺基的三氮唑化合物8 0 1 ( s c h e m e4 5 ) 。 r c 。州：嵩繁纣r r n ( k1 羔萧寸矿r c o n ( m e ) 2 s c h e m e4 5 k i m 等8 1 1 利用三甲基硅叠氮与炔反应合成多种具有生物活性的化合物，反 应需要在d m f 中长时间回流完成( s c h e m e4 6 ) 。 一气n s 弋 d m f ，r e f l u x ，1 4 h r 2 h s c h e m e4 6 r o s e n a u 等【嘲用脂肪类叠氮化合物与炔反应高收率地合成了三取代的 1 8 第1 章前言 1 ，2 ，3 三氮唑化合物。这种方法是合成氮上连取代基的1 ，2 ，3 三氮唑的较为常用 的方法( s c h e m e4 7 ) 。 s c h e m e4 7 m u r p h y 等嘲利用脱氧野尻霉素与苄基叠氮，在甲苯作溶剂，加热的条件 下发生h u i s g e n 环加成反应，反应后在甲醇溶剂体系内脱除苄基和酯基，合成 了一种混合性血管新生抑$ l j 齐u ( s c h e m e4 8 ) 。 a c1 ) p h c h 2 n 3 t o l u e n e ， h e a t ，4 8 h a c2 ) m e o n a 。m e o h h 3 ) p d c ，h c i ，m e o h s c h e m e4 8 。1 o h o 、h 6 h 若分子内同时含有叠氮基和炔基，在不会造成空间位阻的情况下就可能实 现分子内的l ，3 偶极环加成反应。d o l h e m 等【蚓利用叠氮钠和含炔基的三氟磺酸 酯反应，d m f 作溶剂，加热1 2 0 0 c 反应合成得到了双环的三氮唑化合物，收率 较高。反应中，叠氮钠先置换三氟磺酸酯基生成有机叠氮化合物，接着进行分 子内的l ，3 一偶极环加成反应( s c h e m e4 9 ) 。 q b no b n t s o 、人人多乡丛璺些31 旦堂e ! ! 至q 兰! ! 旦b n o 赫6 b n b n d s c h e m e4 9 o b n 对甲苯磺酰叠氮作为叠氮试剂与炔反应可合成含对甲苯磺酰基的l ，2 ，3 三 氮唑化合物。早在1 9 6 5 年，h u i s g e n 等【8 5 1 就利用苯乙炔和对甲苯磺酰叠氮反应 实现了这一反应( s c h e m e5 0 ) 。 1 9 第l 章前言 s c h e m e5 0 e 爪 w a n g 等嗍对传统的h u i s g e n 环加成反应使用的溶剂做了改变，使用水代替 有机溶剂，利用炔和有机叠氮化合物在水溶液中反应，合成了多种1 ，2 ，3 三氮唑 、化合物，且收率都较高( s c h e m e5 1 ) 。 h 2 0 h e a t s c h e m e5 1 r 1 r “等8 7 1 以水作溶剂，室温条件下利用炔和有机叠氮化合物发生h u i s g e n 环 加成反应合成了d n a 分子片段三氮唑化合物，这一反应可用于对d n a 分子的 功能化方面的研究( s c h e m e5 2 ) 。 r 卜一冰科代。坚舳 s c h e m e5 2 趟州a 固相反应是近年来有机合成工作者及药物合成工作者重点研究的方向之 一，它在药物合成及筛选方面应用及其广泛。此类反应的后处理简单，多数情 况下可用过滤的方法将产物分离出来。h l a s t a 等1 8 8 】先将叠氮化合物连接到固相 载体上，再与炔反应。反应后脱除固相载体合成了二取代的1 ，2 ，3 三氮唑化合物， 反应区域选择性良好( s c h e m e5 3 ) 。 第1 章前言 t m s o o h + 旷n - d i a m i n e - n - 9 9 1 ，d e t e r m i n e db y1 hn m r a n a l y s i s 3 9 第3 章含叠氮基的b 卤代苯乙烯的合成 第3 章含叠氮基的b 一卤代苯乙烯的合成 3 1 引言 有机叠氮化合物是一类重要的药物合成子，尤其在合成五元氮杂环三氮唑 类化合物方面用途极其广范。有机叠氮的合成方法有多种，对于脂肪类叠氮化 合物的合成一般通过卤代烃的亲核取代反应，而芳香类有机叠氮化合物的合成 方法多种，最常用的是桑德迈尔反应( s a n d m e y e rr e a c t i o n ) 合成，也有人采用金属 催化的方法合成i l l 9 1 。由于三氮唑类化合物在医药上应用十分广泛，所以有机叠 氮化合物的合成显得非常重要。 高立体选择性合成烯烃一直是有机合成的焦点之一，在合成具有生理活性 的天然产物和药物方面具有非常重要的意义，具有顺或反构型的溴代烯烃是非 常重要的药物中间体片段1 1 2 0 1 。 我们以硝基苯甲醛为原料，经过一系列反应方便地合成了含叠氮基的b 溴 代苯乙烯。这类化合物中含有叠氮基和溴乙烯基两种活性官能团，不但可以与 炔进行1 ，3 环加成反应形成有生物活性的三氮唑，还可以在金属