（有机化学专业论文）噻二唑类医药中间体的合成.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 1 , 3 ，4 噻二唑类衍生物是一类具有广泛用途的化合物，在工业、农业、医药等领域 已有较深入的研究和较为广泛的应用，尤其在合成抗癌药物方面的研究已取得了突破性 的进展。本文以2 氨基5 一巯基1 ，3 ，4 噻二唑为原料，对其2 位的氨基和5 位的巯基进行 化学修饰，合成新的化合物并建立羝了相应的合成方法，期望所得的新化合物为药物合 成和药物的筛选提供依据。研究工作主要有如下三方面： 1 建立了2 氨基5 羧酯基甲硫基1 ，3 ，4 噻二唑类的新方法： 用2 氨基5 巯基一1 ，3 ，4 噻二唑与氯代乙酸甲酯反应合成新化合物2 氨基5 羧酯基 甲硫基1 ，3 ，4 噻二唑。新合成条件研究结果：在水溶剂、室温条件下，原料摩尔比为n ( 2 氨基5 巯基1 ，3 ，4 噻二唑) ：n ( 氯羧酸酯) ：n ( 氢氧化钠) = l ：1 4 ：1 0 5 下反应，产品收率接近 9 0 ，产品纯度达9 9 以上。 2 由2 氨基5 巯基1 ，3 ，4 一噻二唑出发，经过氨基酰基化、巯基磺酰氯化、磺化反 应合成两个新化合物，并对合成条件进行了优化。 氨基酰化：1 2 m l 乙酸溶液、7 0 条件下、2 胺基5 巯基1 ，3 ，4 噻二唑与乙酸 酐摩尔比为1 ：1 2 5 反应，收率在8 8 以上。 巯基磺酰氯化：0 - 4 条件下，在3 3 的醋酸溶液中用氯气将5 乙酰胺基一2 巯基 1 ，3 ，4 噻二唑氧化得到2 乙酰胺基5 一磺酰氯基1 ，3 , 4 噻二唑，收率为8 5 以上。 磺化反应：用乙醇做溶剂，反应物2 乙酰胺基5 磺酰氯基1 ，3 ，4 噻二唑与仲胺摩 尔比为1 ：2 ，室温条件下反应得到两个新化合物2 乙酰胺基5 - n 一甲基哌嗪磺酰胺基1 ，3 ，4 噻二唑的合成和2 乙酰胺基5 磺酰苯胺基1 ，3 ，4 一噻二唑，产品收率分别为9 4 和9 7 ， 纯度分别为9 7 8 和9 7 3 ，并做了相关表征。 3 成功合成了新化合物：2 一氨基5 ( b 腈乙硫基) 1 ，3 ，4 噻二唑；建立了该化合物的 合成方法：n 2 保护下，甲醇溶剂中，三乙胺做催化剂，4 0 条件下2 氨基5 巯基1 ，3 ，4 噻二唑与丙烯腈的摩尔比为1 ：2 ，产品收率5 2 ，纯度为9 9 7 。并用相似方法合成另 一个新化合物：2 氨基5 ( b 甲氧甲酰基乙硫基) 1 ，3 ，4 噻二唑，收率4 5 7 ，纯度9 8 3 。 关键词：2 一氨基一5 一巯基一1 ，3 ，4 一噻二唑；氯乙酸酯；丙烯腈；丙烯酸甲酯；合成 噻二唑类医药中间体的合成 t h ep h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e ss y n t h e s i so ft h i a d i a z o l e a b s t r a c t 1 ，3 ，4 , - t h i a d i a z o l e sd e r i v a t i v e sa r eas e r i e so fc o m p o u n d sw h i c ha r ew i d e l yi n v e s t i g a t e d a n da p p l i e dt oi n d u s t r y ，a g r i c u l t u r e ，m e d i c i n ea n ds oo n ，e s p e c i a l l yt h e yh a v ea c h i e v e dg r e a t p r o g r e s si nt h es y n t h e s i so fa n t i c a n c e rm e d i c i n e i n t h i s p a p e r ，2 - a m i n o - 5 - m e r c a p t o 一 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ew a su s e da st h em a t e r i a lt od e c o r a t et h e2 a m i n oa n d5 - m e t c a p t o n e w c o m p o u n d sw e r eo b t a i n e da n dt h e i rc o r r e s p o n d i n gs y n t h e t i c a lm e t h o d sw e r ef o r m e d t h en e w c o m p o u n d sw e r ee x p e c t e dt op r o v i d et h eb a s i sf o rt h es y n t h e s i sa n dd r u gs c r e e n i n g 强em a i n c o n t e n tw a sd e s c r i b e df r o mt h r e ea s p e c t sa sf o l l o w s ： 1 f o r m i n gan e ws y n t h e s i sm e t h o d so f 2 - a m i n o - 5 - c a r b o x y m e t h y l m e t h y l t h i o - 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e t h en e wc o m p o u n d s ： 2 - a m i n o - 5 一m e r c a p t o 1 3 ，4 t h i a d i a z o l ea n dm e t h y lc h l o r o a c e t a t e w a st a k e na st h er e a g e n tt oo b t a i n2 - a m i n o - 5 一c a r b o x y m e t h y l m e t h y l t h i o - 1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e t h e e x p e r i m e n t a lr e s u l t so fn e wr o u t es h o w st h a tu n d e rr o o mt e m p e r a t u r ei nw a t e ra n dw h i l et h e m o l er a t i ow a sn ( 2 - a m i n o 一5 - m e r c a p t o l ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e ) ：n ( m e t h y lc h l o r o a c e t a t e ) ：n ( n a o h ) = 1 ：1 4 ：1 0 5 ，t h ep r o d u c ty i e l dw a sn e a r9 0 ，a n dt h ep u r i t yw a sm o r et h a n9 9 2 w i m2 - a m i n o - 5 一m e r c a p t o 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ea st h er e a g e n t ，t w on e w c o m p o u n d sw e r e s y n t h e s i z e db ya m i n o a c y l a s e ，m e r c a p t o s u l f o n y lc h l o r i n a t i o n ，s u l f o n a t i o nr e a c t i o n a n dt h e s y n t h e t i c a lc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d a m i n o a c y l a s e ：t h ep r o d u c tc a nb eo b t a i n e di n12 m la c e t i ca c i da t7 0 cw h e nt h e m o l er a t i oi sn ( 2 - “一a m i n o - 5 - m e r c a p t o 一1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e ) ：n ( a c e t i ca n h y d r i d e ) = 1 ：1 2 5 a n dt h ep r o d u c ty i e l dw a sm o r et h a n8 8 m e r c a p t o - s u l f o n y lc h l o r i n a t i o n ：2 - a c e t y l a m i n o - 5 - m e r c a p t o - 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ew a s o x i d i z e db yc h l o r i n ea t0 - 4 i nt h e3 3 a c e t i ca c i ds o l u t i o n t h ey i e l do f2 - a c e t y l a m i n o - 1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e - 5 一s u l f o n y lc h l o r i d ew a sm o r et h a n8 5 s u l f o n a t i o nr e a c t i o n ： 5 - a c e t y l a m i n o 一1 ，3 ，4 t h i a d i a z o l e ( 2 - n - m e t h y lp i p e r a z i n e ) s u l f o n y l a n i l i n a n d 5 - a c e t y l a m i n o 一1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e 一( 2 一s u l f o n y l ) 一 a n i l i n eh a v eb e e n s y n t h e s i z e d i ne t h a n o l s o l u t i o nw i t ht h em o l er a t i oo fn ( 2 a c e t y l a m i n o 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e 一5 一s u l f o n y lc h l o r i d e ) ：n ( s e c o n d a r ya m i n e ) = 1 ：2 t h ey i e l dw a s9 4 a n d9 7 r e s p e c t i v e l y t h ep u r i t yw a s9 7 8 a n d9 7 3 t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yi r ，1 h n m ra n dm s 3 2 - a m i n o - 5 一( p n i t r i e t h y l s u l f h y d r y l ) 一1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ew a ss y n t h e s i z e db yan e wm e t h o d u n d e rn 2a t m o s p h e r ea t4 0 i nm e t h a n o lw i t h t r i e t h y l a m i n ea st h ec a t a l y s tw h i l et h em o l e 大连理工大学硕士学位论文 r a t i oo f2 - a m i n o - 5 - m e r c a p t o - 1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l ea n dc c r y l o n i t r i l e i sw a s1 ：2 t h ep r o d u c ty i e l d w a s5 2 a n dt h ep u r i t yw a s9 9 7 a n da n o t h e rn e wc o m p o u n do f2 - a m i n o - 5 - ( p m e t h o x y m e t h a c y le t h y l s u l f h y d r y l ) 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ew a ss y n t h e s i z e d t h ep r o d u c ty i e l dw a s4 5 7 a n d p u r i t yw a s9 8 3 k e yw o r d s ：2 - a m i n o - 5 - m e r c a p t o 一1 ，3 ，4 一t h i a d i a z o l e ；c h l o r o a c e t i ca c i de s t e r ；a c r y l o n i t r i l e ； m e t h y la c r y l a t e ；s y n t h e s i s 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文 作者签名 大连理工大学硕士学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 学位论文题目： 作者签名： 导师签名： 大连理工大学硕士学位论文 1文献综述 1 11 ，3 ，4 一噻二唑类化合物研究进展 1 ，3 ，4 噻二唑类化合物是唑类杂环化学中的一个重要组成部分。早在5 0 多年前，科 学家已经发现l ，3 ，4 噻二唑类化合物具有药物活性，并研制出抗菌药物乙酰唑胺。后来， 科学家逐渐把1 ，3 ，4 噻二唑类化合物应用到工业、农业、医药等其他研究领域，并取得 了突破性的进展，一些1 ，3 ，4 噻二唑类化合物已经得到了广泛的应用。现在这类化合物 已经成为科学家们研究的热点和焦点。 1 1 1在工业方面的应用 1 1 1 1 润滑油脂添加剂 机械传动中采用润滑脂代替润滑油具有防止泄漏、减少污染、增强润滑和防锈等能 力，可以减小油耗、延长使用寿命。杂环化合物作为润滑油脂添加剂具有较好的承载能 力和润滑性能，尤其是含有碳和硫的杂环化合物更是具有良好的抗磨和抑制腐蚀性能。 最近几年，1 ，3 ，4 噻二唑类化合物作为一种新的润滑油脂抗磨极压剂应用到油品中，克 服了传统添加剂导致的油品抗氧化性能降低、腐蚀严重的弊端圳。这是因为1 ，3 ，4 噻二 唑及其衍生物具有紧密稳定的结构，其承载能力和润滑性较好，可以在金属表面形成保 护膜( 物理吸附膜或化学反应膜) ，从而阻碍金属间的直接接触，从而起到抗磨和耐极压 的作用；且这类添加剂不含磷和重金属元素，为无灰型添加剂，是环境友好的润滑油脂 添加剂。 康菌【4 j 等人合成了噻二唑二聚物( 化合物1 ) 丁氧基三乙二醇复合物，将其加入1 2 羟基硬脂酸锂基酯( 一种润滑脂) 中，采用四球摩擦试验机测定该混合物的摩擦学性能， 发现1 2 羟基硬脂酸锂基酯的抗磨、减摩及抗烧结性能都得到明显提高，经实验分析得 知其机理是添加剂在摩擦过程中发生了化学反应，在金属表面形成了一层具有抗磨减摩 性能的膜，其中也包含物理吸附的作用。高永建【5 j 等人合成两个噻二唑衍生物( 化合物2 ) ， 并对摩擦学性能进行了研究，得出含s 、o 取代基的噻二唑衍生物也是一类具有良好抗 磨性能的润滑油添加剂。这些研究成果为噻二唑类润滑油添加剂在国内市场商品化提供 了依据。 噻二唑类医药中间体的合成 n nn n ，n d n 哦 h s 义s p s _ s 弋入s h r o h 2 叠釜茹r 化合物1 化合物2 张庆春，邢锦娟等人【6 】合成了几种2 ，5 二苯腙基1 ，3 ，4 噻二唑衍生物，通过筛选并复 配出具有抗腐蚀银片作用的抑制剂，添加在喷气燃料、调和油样及模拟油样中，并测试 其抗腐蚀效果。实验表明，抑制剂在常温下可与单质银直接发生化学反应，a 矿离子与 杂环化合物生成一种配合物，吸附在银表面，形成一层牢固的聚合物膜，有效的阻止活 性硫对银片的腐蚀。此外，由于抑制剂在喷气燃油相中因能有效地与活性硫反应生成非 腐蚀性硫化物，从而明显地抑制银片腐蚀。 1 1 1 2 缓蚀剂 青铜病是造成青铜器文物被损坏的主要原因。如何去除青铜文物表面的有害锈，抑 制青铜病的蔓延，一直是困扰文物保护工作者的首要问题。2 一氨基5 巯基1 ，3 ，4 噻二唑 ( 简称a m t ) 是一种新型的铜及铜合金的缓蚀剂。1 9 8 8 年g a n o r k a r 7 1 首次报导a m t 能去 除粉状锈，并在铜表面上形成抗腐蚀的保护膜，此后科学工作者对a m t 的缓蚀性能进行 了系统的研究。南京化工大学和南京博物院合作开发了a m t 复合缓蚀剂对青铜文物的保 护技术，已成功应用于我国青铜文物的保护。a m t 用于青铜文物保护处理具有其独特的 优势：a m t 可全部替换粉状锈中的氯离子；并且经a m t 复合剂处理后的文物不改变青 铜本色。 众所周知，多数有机表面附着物，如染料、油漆表面易受微生物的侵蚀，造成物体 表面褪色、形成斑点、剥落，最终使得油漆全部脱落。经研究发现，l ，3 ，4 噻二唑的烷 硫基衍生物如化合物3 能有效地抑制染料、油漆、清漆表面的剥落和腐蚀。 n n r ，一s q 。芦l s r 2 ( r 。，r 2 ：c 广c 。) 化合物3 1 1 1 3 照相材料 为了加快卤化银颗粒的显影速率，人们常常在乳剂或显影液中加入各种显影促进 剂，如肼衍生物、季铵盐、脂肪胺、芳香胺等。但是，这些显影促进剂在促进曝光区域 大连理工大学硕十学位论文 乳剂颗粒显影的同时，也促进了未曝光区域乳剂颗粒的显影，从而引起灰雾的上升，显 影选择性得不到改善，因而没有实用价值。而以2 ，5 二巯基1 ，3 ，4 噻二唑为吸附基团合 成的功能性照相显影促进剂能够选择地促进卤化银感光材料曝光区域影像显影速率，从 而提高照相速率和影像质量【引。它不仅能够在显影过程中将显影促进剂选择性地释放在 曝光区域，而且在促进影像速率的同时，不引起灰雾上升。 1 1 1 4 液晶材料 液晶的性质，包括稳定性、相变规律，这些性质取决于液晶分子的结构。1 9 8 0 年， k d i m i t r o w a 等例首次报道了1 , 3 ，4 噻二唑衍生物具有稳定的液晶性质。在这以后1 , 3 ，4 噻二唑类化合物应用于液晶材料的种类迅速增加【1 肌1 2 1 ，化合物4 已运用到实际的液晶配 方中，结构如下： a r ，。o k 唧r l i i 2 n + 1 , c 。心 b r ，戈k 删2 r 2 r i ：= 9 c r l h 2 n + 1 c ，洲驯。刚：沪 1 1 1 5 显色剂 噻二唑类衍生物就其化学结构来说，它们都含有具有较强配位能力的s 、n 杂原子， 可以作为多齿配体能与很多金属离子形成配合物，其中含巯基的噻二唑衍生物的配位能 力明显增强。利用1 ，3 ，4 噻二唑可以与一些金属形成配合物并且显示出一定的颜色这一 特性，可以检测环境水样中特定金属的存在。 刘云海等人i l3 j 合成了偶氮显色剂2 5 甲基( 1 ，3 ，4 噻二唑偶氮) 】- 2 一萘酚( m t d a n ， 化合物5 ) ，实验结果表明，在p h7 0 - - - 8 0 的水溶液中铜与m t d a n 形成一种稳定的紫 红色配合物，其最大吸收波长为5 4 0 n m ，表观摩尔吸光系数为4 1 6 x 1 0 4l m o l _ c m ， 配合物组成n c u 2 + ：甩。h 仃d m = 1 ：1 。c u 2 + 浓度在o 1 1 m g l 范围内服从比尔定律，可 用于测量矿石及土壤样品中的微量铜，准确度较高。包丽华等人【1 4 j 制备出2 一( 5 乙基噻二 唑偶氮) 5 二甲氨基苯酚化合物4 ，该化合物能够与钴( i i ) 离子形成1 ：1 的稳定络合物， 用于水样中钴含量的测定，结果令人满意。吕艳阳等人【l 孓1 8 】制各的2 ，5 二( 邻羟苯基) 噻二唑类医药中间体的合成 邺妒n - n 弗n - 沁n 1 1 1 6 矿石浮选剂 化合物5 化合物6 随着矿产资源的日趋贫、细、杂以及难处理矿石量的不断增加，采用新型高效的抑 制剂对于矿物的浮选分离具有重要的意义。由于有机化合物结构上的特点，可以根据实 际需要进行设计、合成或改性，国内外选矿工作者把抑制剂的研究重点都着眼于寻找选 择性好、效能高的有机抑制剂f 1 9 1 。美国专利【2 0 1 报道用氨基巯基噻二唑作硫化铜和硫化铁 的抑制剂，用来浮选自然疏水性矿物钼、石墨等。还提出用二硫基噻二唑作铁、铜和铅 等硫化矿物的抑制剂。当使用2 ，5 二硫基1 ，3 ，4 噻二唑时，其最佳用量为1 8 0 9 0 0 9 t 。这 种药剂也可以用于煤炭的浮选和脱硫。 1 1 2 在农业方面的应用 1 1 2 1 植物生长调节剂 l ，3 ，4 噻二唑类化合物的生物活性与其“碳氮硫”基本结构骨架有着密切的关系。由于 “碳氮硫”结构能做为活性中心螯合生物体中的某些金属离子的配体，因而具有较好的组 织细胞通透性，从而可以很好的发挥药效1 2 ，已经引起广泛的关注。 l ，3 ，4 噻二唑类化合物能被植物细胞吸收，具有较好的植物生长调节活性。朱月林 等人【2 2 】测试苯基噻二唑基脲( t d z ) 对芋组织培养的生理效应时发现，t d z 能更有效的 诱导芋茎尖的萌动、生长，促进培苗根系发生，提高成活率。王喜存等人 2 3 1 发现，部分 1 苯氧基乙酰基一4 ( 邻硝基苯甲酰基) 胺基硫脲化合物及其环化生成的1 ，3 ，4 噻二唑( 化 合物7 ) 对小麦幼苗的生长具有较好的促进作用，其效果优于植物生长调节剂2 ，4 d 和 吲哚乙酸。汪焱钢等人【2 4 】合成的含噻二唑环的s c h i f f 碱( 化合物8 ) 都具有良好的植物 4 大连理工大学硕士学位论文 激素活性，部分化合物具有较高的生长素活性，且此活性接近或达到目前世界上通用的 品种吲哚乙酸。 舳邺父n d s 入n n h o 舳邺父s 入n h 化合物7 1 1 2 2 杀虫、杀菌 n n h c n 义s 入s h s e h i f f 碱通式 化合物8 1 ，3 ，4 噻二唑化合物有杀虫、杀菌活性。2 0 0 3 年朱立红、陈年友等【2 5 j 人合成2 氨基 5 一巯基1 ，3 ，4 噻二唑类席夫碱及其钼( v i ) 配合物，实验表明这类配合物具有较好的杀 灭棉铃虫的活性，且杀灭蚜虫和红蜘蛛的活性均高于甲胺磷。李兴海等人1 2 6 j 报道的含噻 二唑环苯甲酰脲化合物在普筛浓度下对淡色库纹幼虫具有较好的杀虫活性。车超【2 7 】研究 发现吡啶取代的1 ，3 ，4 噻二唑衍生物杀虫活性较高，在2 0 0 0 1 a g m l 浓度下施药3 天后对 棉铃虫的杀死率达9 0 。 早在1 9 7 0 年日本武田制药公司就报道，2 氨基1 ，3 ，4 噻二唑衍生物( a t d a ) 对水 稻白叶病和柑桔溃疡病等有很好的药效。随着研究的深入，1 ，3 ，4 噻二唑类化合物在农 业中的应用的研究越来越广泛。卢水明等人报道【2 引，1 ，3 ，4 噻二唑的0 【氨基膦酸酯衍生 物对小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、棉花立枯病菌、甜菜褐斑病菌和芦笋褐斑病菌具有 不同程度的抑制作用，尤其对水稻纹枯病菌的杀菌活性较高。 1 1 2 3 除草活性 1 ，3 ，4 噻二唑类化合物具有除草活性。薛思佳，柴安等人【2 9 j 合成了含苯环连呋喃的 均三唑并噻二唑类衍生物，经活性测试表明该类化合物就有除草活性。o k a d a 等人【3 0 】 合成的化合物是在1 ，3 ，4 噻二唑的5 位上引入芳氨基羰亚甲氧基，并以含多卤素的甲基 在噻二唑环的2 位上进行取代，该化合物则表现出较好的除草活性。我国金桂玉等报道 p l j 的2 取代吡唑甲酰基氨基5 芳基1 ，3 ，4 噻二唑类化合物9 有优良的除草活性，对油 菜和苜蓿的抑制率接近或达到1 0 0 。据杨新岭报道1 3 引，含噻二唑环磺酰脲化合物有较 好的除草活性，如化合物1 0 对油菜和苜蓿的抑制率均超过氯磺隆，其中部分化合物对 小麦叶锈病有明显的抑制作用。 噻二唑类医药中间体的合成 h 3 o h 吖s 沪肿h 吖。沪肿 n n i p h 化合物9 1 1 31 3 ，4 一噻二唑类化合物在医药方面的应用 1 1 3 1抗菌活性 q 二洲h 吖s l ，3 ，4 噻二唑类化合物作为药物中间体，具有很高的生物活性和药理活性。t a l a t h 等 人【3 3 j 合成了一系列7 一 4 ( 5 氨基1 ，3 ，4 噻二唑一2 巯基) 一哌嗪】氟系列衍生物( 化合物1 1 ) ， 筛选得到具有抗结核活性的化合物，用稀释的方法测得该类化合物对结核分支杆菌 h 3 7 i h 有作用，并对革兰式阳性病菌的抑制活性也比较好。a l i r e z af 等人【3 4 】合成了分 子通式为1 2 的化合物，经过测试证明该类化合物也对革兰式病菌的抑制活性比较好。 史海健等 3 5 - 3 6 发现，3 , 6 二取代5 ，6 二氢1 ，2 ，4 均三唑并【3 ，4 - b 】一1 ，3 ，4 噻二唑类化合物( 1 3 ) 对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有较强的抑制作用。冯小明报道【3 7 l ，2 芳酞氨基5 【1 苯基2 羟基2 ( 对甲氧基苯) 乙基】- 1 ，3 ，4 噻二唑化合物( 化合物1 4 ) 对大肠杆菌有较强 的抑制作用。 h 2 n h r ，驴s 鼢拶oo 静n h l a r 一6 一 s ， 乙人人 千，丫州卅 h 3 圮 物2 大连理工大学硕十学位论文 1 1 3 2 抗抑郁和抗焦虑活性 f r a n c e s c a 等人【3 8 】在2 0 0 1 年通过改变噻二唑的取代基合成一系列的不同取代的2 一氨 基5 巯基。l ，3 ，4 一噻二唑的衍生物( 化合物1 5 ) ，药物活性实验发现这些化合物据有抗 抑郁和抗焦虑的特性，在药效上可以比拟丙咪嗪和安定。 n n h 2 n 文s 户c h ：弋o c h s3j 化合物1 5 1 1 3 3 抗癌活性 1 ，3 ，4 一噻二唑类化合物的抗癌活性研究由来己久。早在5 0 多年前，研究者们第一次 把目光集中在2 氨基1 ，3 ，4 噻二唑( a t d a ) 及其一些简单衍生物( 如2 乙氨基1 ，3 ，4 噻二唑，2 ，2 亚甲氨基双1 ，3 ，4 一噻二唑) 的抗癌研究上【3 9 1 。很多抗癌试验表明，它们具 有较好的抗癌活性。a t d a 曾用于i i 期临床以治疗肾癌【4 0 1 、结肠癌【4 l 】、卵巢癌和其 他癌症【4 3 1 。但遗憾的是，临床发现它易引起口腔炎和高尿酸症，从而限制了临床应用 副。但是研究者们对噻二唑类化合物的抗癌研究并没有因此而中断，更多更复杂的基 于1 ，3 ，4 噻二唑杂环的化合物被合成出来，并进行活性测试。目前1 ，3 ，4 噻二唑类化合物 的抗肿瘤生物活性研究主要集中在2 ，5 二取代的l ，3 ，4 噻二唑、稠杂环l ，3 ，4 一噻二唑和其 它类型的1 3 , 4 噻二唑上。 宋宝安1 4 6 】合成了6 个新的噻二唑硫醚化合物( 1 6 ) ，采用m 1 v r 法进行了新化合物抑 制人体前列腺癌细胞p c 3 和胃癌细胞b g c 8 2 3 体外试验，结果表明在5 p m o l l 浓度下化 合物1 6 a ( r = c h 2 c h = c h 2 ) 对p c 3的抑制活性为 5 5 7 1 ，化合物 1 6 b ( r = 一c h 2 c o ( o c h 3 ) 3 c 6 h 2 ) 对b g c 8 2 3 细胞抑制活性为6 6 2 1 。s u p u r a n 4 7 合成了 2 磺胺基1 ，3 ，4 噻二唑类化合物( 1 7 ) ，在1 0 。2 1 0 。3 1 t m 时对同功酶c a i i 和c a i v 有很好的 抑制作用，体细胞的生长抑制率g 1 5 0 值为o 1 3 0 9 m ，这些肿瘤细胞包括白胞肺癌、结 肠癌、c n s 癌，黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌细胞。 m 岭s r 一7 一 n n r 。c h n 义s 芦一s 0 2 n h 2 化合物1 7 噻二唑类医药中间体的合成 s u i k o i 4 8 】合成了化合物1 8 ，药理活性实验表明，在噻二唑的c 一2 位用吸电子基团如 烷基亚砜基团或者烷基砜基取代对e h r l i c h 腹水瘤细胞有强烈的抑制作用。t e r z i o g l u 4 9 】 合成了一系列稠杂环化合物1 9 ，对3 种人肿瘤细胞进行了体外剂量的细胞毒测试，结果 表明，19 a ( a r = - 2 - h o c 6 h 4 - ) ，19 b ( a r = 4 - n 0 2 c 6 h 4 - ) 对细胞的生长率为2 0 2 9 ， 19 a 对 卵巢癌细胞的细胞毒性最强。 m 皮 翌r 化合物1 8 化合物1 9 1 1 4 配合物 1 ，3 ，4 噻二唑衍生物就其化学结构来说，它们都含有具有较强配位能力的s 、n 杂原 子，可以作为多齿配体与很多金属离子形成配合物，其中含巯基的噻二唑衍生物的配位 能力尤其强。 例如：2 ，5 一二巯基1 ，3 ，4 噻二唑( d m t d ) 的盐类作为一种活化剂已广泛用于化铜矿的 浮选生产中。这是由于d m t d 能和许多金属离子生成螯合物，且能显色，如与b i 呈红色， 与c u 呈褐色、与p b 生成黄色沉淀，很早即用作测定b i ，s b ，p b ，c u 的试剂，故d m t d 通常也 称为铋试剂i 。 3 z 献t 5 0 】中合成了2 ，5 二( 邻羟苯基) 1 ，3 ，4 噻二唑，该试剂性质稳定，其溶液近似无色， 具有较好的光度分析选择性，并通过实验验证了该试剂与镍显色有较高的灵敏度，线形 范围宽，用于环境水样和茶叶中镍的测定结果较好。此外，还将该试剂用于维生素b 1 2 针剂和环境水样中钴的测定，也取得了很好的效果。 朱丽琴，刘瑞泉等人【5 1 】研究了在两性表面活性剂十二烷基二甲基氧化胺( o b 一2 ) 存 在下，银与合成试剂2 ，5 二( 邻羟苯基) 1 ，3 ，4 噻二唑( d p t d ) 的显色条件及应用，建立了 测定银的新方法，在有适当掩蔽剂的条件下，将该方法用于显影废水中银的测定，结果 表明该方法效果很好。 1 21 ，3 ，4 一噻二唑类化合物的合成方法 近年来，l ，3 ，4 噻二唑衍生物己经成功的广泛用于医学，农药和材料领域。越来越 多的研究发现这类化合物有着广泛的应用前景，其中的大多数己经实现大规模的实际应 用，步入工业化生产阶段。化学和医药研究工作者仍在不断探索这类化合物的合成。 1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物的合成已经比较成熟，合成的方法主要有以下三种： a h 卜 b1 7 。少 艾 n弋 大连理工大学硕士学位论文 方法一：以酰肼类衍生物为原料合成1 , 3 ，4 一噻二唑及其衍生物，举例如下： ( 1 ) 1 , 2 二酰肼用p 2 s 5 处理得化合物2 0 15 2 1 ( s c h e m e i ) r l c c 。r 2 旦r 厶n - - s 入nr 2 r 1 ，r 2 - a r y i ，h e t e 。c y c i v i y 化合物2 0 s c h e m e l ( 2 ) 用取代酰肼、硫酰肼或氨基腙与二硫化碳缩合得到含巯基取代基的1 ，3 ，4 噻二唑 化合物21 | 5 3 - 5 4 1 ( s c h e m e2 ) 。 r c o n h n h 2 + c s 2 + r o c n n c 一s k i 舢o h r c s n h n h 2 + c s 2 i 金 r r 洲2 一r 零式零s h 化合物2 1 r = a r y l h e t e r o c y c l y l s c h e m e2 方法二：以氨基硫脲、腙或1 酰基一4 取代氨基硫脲在浓h 2 s 0 4 、冰醋酸或磷酸催化下 脱水生成( 取代) 氨基噻二唑化合物2 2 t 5 5 - 6 h 。 这是合成1 ，3 ，4 噻二唑最常见的方法 一9 一 噻二唑类医药中间体的合成 n - n hh 2 n - n + h 2 0 h n n h r 飞矿n h 2 一r 义s 儿n h 2 一r 飞矿洲2 化合物2 2 o s 且且 n c h 2 c 。n h n r 、n h p h n n n c h 2 c 足s 芦l n h p h on n h 2 n _ 、昌s 儿忡h h 3 c 义s 儿n h p h p h h n 足n s - 入ng 义n s - 儿n n h p h p h h n 足s 入昌s 儿n h p h 方法三：近年来，微波辐射在噻二唑的合成中有广泛的应用。李政等人【蚓在微波辐 射条件下，通过1 ，5 二酰基硫代卡巴肼的脱水环化，简洁、快速合成2 酰肼基5 取代1 ，3 ，4 噻二唑化合物2 3 ( s c h e m e4 ) 。该法具有反应时间短、产率高、操作简单等优点。 o雯 2 r 人c l + h 2 n 、钭叉n h n h 2ipeg面-400面ch2c12h20naoh r y n h 、n 人sn h n o 。h 。 h c o r m w i ，4 - - 7 m i n ，8 1 - 0 3 化合物2 3 1 3 含取代基的1 3 4 一噻二唑的反应 随着近几年对1 ，3 ，4 噻二唑及其衍生物合成研究的不断深入，化学工作者以2 ，5 二 取代的l ，3 ，4 噻二唑为母体，对其2 ，5 位的取代基进行修饰，进一步合成有广泛应用的 新化合物。常见的母体如：2 ，5 一二巯基1 ，3 ，4 一噻二唑( d m t d ) 、2 氨基5 一巯基1 ，3 ，4 噻二 唑( a t m ) 、2 甲基5 巯基一1 ，3 ，4 一噻二唑( 2 m 5 m t ) 、2 硫代乙酸5 巯基一l ，3 ，4 一噻二唑( t m t ) 。 根据相关药理实验文献【6 3 j 表明，改变1 ，3 , 4 噻二唑杂环上的取代基种类或取代基的位置， 都可能对改善药效，降低毒副作用具有显著的影响。实验还表明噻二唑环上的n 3 、n - 4 丫刈n = o 大连理工大学硕士学位论文 和c 5 位原子上的部分电荷、化合物的空间效应和脂水分配系数影响着抗癌活性。这 些以l ，3 ，4 一噻二唑为母体，2 位或5 位存在的巯基、胺基与其它有机化合物反应，能生 成更多更复杂的具有更好药物活性的化合物。 1 3 1巯基取代基涉及的反应 ( 1 ) 在三口烧瓶中加入2 ，5 二巯基1 ，3 ，4 噻二唑，n 邻甲苯基氯乙酰胺，k 2 c 0 3 ， k i 和丙酮，搅拌下回流反应5h ( t l c 监测) 。水洗、冷却、过滤，滤饼用丙酮洗涤，用 溶剂a 【a = 坎水) ：y ( 乙醇) ：y ( d m f ) = 1 ：3 ：2 】重结晶，活性炭脱色得化合物2 4 ( s c h e m es ) t “6 7 1 。 h s 尽s h + 个- 景等徐从s - v 。村、 s c h e m e5 化合物2 4 ( 2 ) 2 0 0 5 生l z a l i r e z af o r o u m a d i 等人嘲由芳基缩氨脲在n h 4 f e ( s 0 4 ) 1 2 h 2 0 催化下 合环合成2 氨基5 苯基1 ，3 ，4 噻二唑( 化合物2 5 ) ，2 位氨基重氮化之后发生s a n d m e y e r 反应，合成化合物2 6 ，在硫脲作用下在2 位引入巯基取代基，继而巯基发生亲核取代反 应，合成一系列硫醚酯类化合物2 7 ( s c h e m e6 ) 。 肛一舵s 洲2 一n h 4 f e ( s 0 4 ) 1 2 h 2 0 愚s n h 2 h “。 ”z 化合物2 5 n a n 0 2 ，h c i ，c u 尽c 专尽s h a ，尽洲2 湖r 化合物2 6 化合物2 7 觚。：n 叫 f j 2 化合物3 4 何冰晶，陶雪芬【7 2 以p o c l 3 为催化剂用对羟基苯甲酸和氨基硫脲反应合成了5 ( 对 羟基苯基) 2 氨基1 ，3 , 4 噻二唑( 化合物3 5 ) ，化合物3 5 与水杨醛缩合制得对应的席夫碱 化合物3 6 ( s c h e m e1 0 ) 。 h 。 酸酐 羧酸。文献介绍了以下两种酰基化的方法： ( 1 ) 2 0 0 4 年谢建伟等人网合成采用在质子酸多聚磷酸催化剂的作用下，用冰醋酸 作为酰化剂，与2 一氨基5 巯基1 ，3 ，4 一噻二唑上的氨基进行酰基化反应，合成目标化合物 4 9 。相对于其他的酰基化试剂，冰醋酸价格相对较低，但是反应时间相对较长。 噻二唑类医药中间体的合成 心n 义s 入s h 1 6 p 4 0 1 3 + c h 3 c o o h1 i f 化合物4 9 ( 2 ) k a d i r o v a 蚓以2 氨基1 ，3 ，4 噻二唑为原料，与乙酸酐在加热条件下反应得到目 标产物化合物5 0 ，收率为7 6 ( s c h e m e1 7 ) 。2 0 0 6 年s t a l a t h ，a k g a d a d 等人( 7 0 j 以2 氨基5 一巯基1 ，3 ，4 噻二唑为原料，与乙酸酐反应，水浴加热得到目标化合物5 1 ( s c h e m e1 8 ) 。 州勺孚醪删。 s h e m e1 7 化合物5 0 州从s h 器邺o i i j l 、k h 2 n 义s 入s h 面泵矿h 3 ch n ，s 、s h 化合物5 1 ( 3 ) 文献报道【8 5 1 ，以2 一氨基一5 巯基一1 ，3 ，4 噻二唑、乙酰氯为原料，用三乙胺作催化 剂，在四氢吡啶溶液中，合成了化合物目标化合物5 2 ，收率y 9 8 5 ( s c h e m e1 9 ) 。 n - - n o h 2 n 义s 入s h + 八c 。警邺星h n 娘s h1 i h 3 c 邑h n 八s 八s h s h e m e1 9 化合物5 2 1 4 62 一乙酰胺基- 5 - 磺酰氯基一1 3 ，4 一噻二唑的合成方法 根据文献得知，巯基氧化为磺酰氯基团的方法大多是采用在酸的水溶液中通入过 量的氧化剂c 1 2 气，在0 2 c 条件下将硫醇氧化为磺酰氯( 化合物5 3 ，s c h e m e2 0 ) 。但 是这种方法最大缺点是毒性较大，过量的氯气会污染环境，而且酸性的反应液也会严重 的污染环境。 h 3 c 9 c h n 一义s s h ” 入s h c 1 2 3 3 醋酸水溶液 邺塞h n 义n - - s 入n ；_ c i 化合物5 3 尽 大连理工大学硕士学位论文 文献删中还报道了用c h 2 c 1 2 作溶剂，苯硫酚及其衍生物与四甲基氯硅烷、k n 0 3 反 应，在5 0 。c 条件下反应2 h ，可将巯基氧化为磺酰氯( s c h e m e2 1 ) 。 x s h t m s - c i k n 0 3 c h 2 c 1 2 ，5 0 c x s 0 2 c i x = h ，c h 3 ，c i ，b r ，f ，o c h 3 s h e m e 2 1 文献【8 7 】还报道了巯基化合物与三氯异氰尿酸、苯甲基三甲基氯化铵和水反应，将巯 基氧化为磺酰氯( s c h e m e2 2 ) 。 一 b n m e 3 n c l h 2 0 u r s h ； r - s ”- c i t c c a o i i r _ 卜，f 9 0 9 ， 卜，q 卜 s h e m e 2 2 2 0 0 8 年有文酬8 8 1 报道用甲基三氧化铼做催化剂，h 2 0 2 做氧化剂将硫醇类化合物氧化 为磺酸类( s c h e m e2 3 ) 。但是由于甲基三氧化铼的价格较高，所以此方法不适合于工 业化生产。 r d s h 丽m t o b s 叫岫。 r - h ，4 - c h 3 ，4 - o c h 3 ，4 n 0 2 ，4 一c i s h