（有机化学专业论文）氮杂、氧杂、硫杂四氢吖啶类衍生物的合成.pdf

华南师范大学硕士学位论文答辩合格证明 学位申请人盔4 受童 向本学位论文答辩委员会提交 题翘童垒塾车嗌痒量堕也叠超叁垃王盖均蝉士论文， 经答辩委员会审议，本论文答辩合格，特此证明。 学位论文答辩委员会委员( 签名) 主席：涩丝：互 委员： 名弘钐压一 垒孽一 绥边丝 论文指导老师c 签名h 孵 朋f 年o f 只二7 日 ( 此框用于存档的学位论文贴学位论文答辩合格证明) 摘要 本文首先综述了吖啶类化合物的合成方法以及四氢吖啶类化合物一他克林 ( t a c r i n e ) 的研究进展。 以他克林( t a c r i n e ) 为先导物，四氢吖啶为母核，利用电子等排原理在四氢吖 啶分子脂肪环部分引入氮原子、氧原子和硫原子，在芳环部分引入甲氧基，设计 出十种新吖啶类衍生物一四氢吖啶类衍生物，分别用f r i e d l i n d e r 方法和一步合 成法对十种新吖啶类衍生物进行合成。 首先分别以藜芦醛( 1 a ) 和2 ，5 一二甲氧基苯甲醛( 1 b ) 为原料经硝化、还原得到 中间体氨基化合物( 3 a 3 b ) ，再分别与五种取代4 哌啶酮( 4 a 4 e ) 发生f r i e d l i n d e r 缩合反应生成相应的目标化合物( 5 a s j ) 。 另外，我们又以取代邻硝基苯甲醛( 2 a 2 b ) 分别与三种n 取代- 4 哌啶酮 ( 4 a 4 c ) 为原料，在z n c l 2 s n c l 2 的存在下绝对无水乙醇中回流，还原产物邻氨 基苯甲醛不经分离，直接与n 取代一4 哌啶酮进行f r i e d l i i n d e r 缩合反应，“一锅法” 得到了新的四氢吖啶类衍生物( 5 a 5 c ，5 f 5 h ) 。所合成的新吖啶类化合物均通过 m s ，1 h n m r ，i r ，u v 和元素分析的结构测定和表征，确证了所合成的化合物 与目标物的结构相符。 本文还对这两种合成反应中的反应条件的多个方面进行了讨论，如溶剂，催 化剂，反应温度，反应时间等。并对目标物的结构波谱数据进行了较详细的解析 和讨论。 关键词：藜芦醛，2 ，5 - 二甲氧基苯甲醛；取代4 哌啶酮；四氢吖啶类衍生物； f r i e d l a n d e r 缩合反应；一锅法 2 a b s t r a c t r e c e n ta d v a n c e si nt h e s y n t h e s i s a n d p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t so ft a c r i n e d e r i v a t i v e sa n dt h e i ra n a l o g u e si ss u m m a r i z e d t e t r a h y d r o a c r i d i n em o l e c u l ew a sm a n i p u l a t e db y i n t r o d u c t i o no fn i t r o g e na t o m , o x y g e na t o m ，s u l f u r a t o mi n a l i p h a t i cr i n g a n dm e t h o x yi n a r y lr i n g ，b a s e d o n i s o s t e r i s mp r i n c i p l ea n du s e dt a c r i n ea sl e a dc o m p o u n d ，t e t r a h y d r o a c r i d i n ea sm a t r i x t e nn e w t e t r a h y d r o a c r i d i n ed e r i v a t i v e sc o m p o u n d sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e di n t w od i f f e r e n tm e t h o d s b y f r i e d l a n d e r p r o c e d u r ea n do n e - p o t r e a c t i o n t h en i t r o v e r a t r y l a l d e h y o e ( 2 a ) a n d 3 , 6 一d i m e t h o x y 2 - n i 仕o b e n z a l d e h y d e ( 2 b ) h a v eb e e np r e p a r e df r o mv e r a t r a l d e h y o e ( 1 a ) a n d2 , 5 一d i m e t h o x y - b e n z a l d e h y d e ( 1 b ) i nt h e p r e s e n c e o fa c e t i c a n h y d r i d ew i t hn i t r i c a c i da tt h er o o m t e m p e r a t u r e , r e d u c t i o no f ( 2 a 2 b ) w i t hi r o np o w d e ra f f o r dt h ec o r r e s p o n d i n ga m i n o a l d e h y d e ( 3 a 3 b ) c o n d e n s a t i o no ft h ea m i n o a l d e h y d e s ( 3 a - 3 b ) w i t h c y c l i ck c t o n e s ( 4 a 4 e ) r e s p e c t i v e l yi ne t h a n o l w i t hc a t a l y t i ca m o u n to fs o d i u me t h o x i d e y i e l d e dt h ee x p e c t e d t a r g e tc o m p o u n d s 循a s j ) i nh i g hy i e l d s i na d d r i o n ，d i m e t h o x ys u b s t i t u t e d 。- n i t t o b e n z a l d e h y d e s ( 2 a 2 b ) r e a c t i n gw i t h n - s u b f l i t n t e d 一4 - p i p e r i d o n e ( 4 a 4 e ) b yo n e - p o tr e a c t i o ni nz n c l 2 s n c l 2a n da b s o l u t e a l c o h o l ，i nw h i c ht h ei n t e r m e d i a t eo a m i n o b e n z a l d e h y d ew a sn o ti s o l a t e d b u t i m m e d i a t e l yc o n v e n e di n t on e wt e t r a h y d r o a c r i d i n ed e r i v a t i v e s ( 5 a 5 c ，5 f s h ) b y f r i e d l 苴n d e rc o n d e n s er e a c t i o n t h ec o n s t r u c t i o no f c o m p o u n d s ( s a 5 j ) w e r e c o n f i r m e db yi r ，m s ，1 hn m ra n de l e m e n t a l a n a l y s i s t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so ff r i e d l i i n d e rc o n d e n s a t i o na n do n e - p o tr e a c t i o n ，s u c h a ss o l v e n t , c a t a l y s t ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m ew e r ed i s c u s s e d t h es y n t h e s i si s u s e f u lt op r o d u c ea n de x t e n dn e wm e d i c i n ep r o d u c t i o ni nt h ei n d u s t r y i to f f e r st h e b a s i so f s t u d y i n g a n d p r o d u c i n g n e wm e d i c i n e k e y w o r d s ：v e r a t r a l d e h y d e ；2 , 5 - d i m e t h o x y b e n z a l d e h y d e ；s u b s t i t u t e d 一4 p i p e n d o n e ； t e t r a h y d r o a c r i d i n ed e r i v a t i v e s ；f r i e d l i n d e rc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n ；o n e p o tr c a c t i o n 3 第一章绪论 第一节前言 随着人类社会的进步，科技的日新月异，人们对生活和生命质量的期望越来 越高，人们的医疗保健意识越来越强，这也推动了医药工业的飞速发展，从而开 发出更多更有效的新药物，其中化学合成新的药物是研究开发新药物的重要途 径。吖啶类化合物由于具有抗菌、抗疟、抗癌活性无论是在合成方法还是在应用 研究方面都引起了人们的重视。 吖啶类化合物1 自1 9 世纪发现后最初被用作颜料和染料，2 0 世纪初发现其 具有防腐作用，同时一些吖啶类衍生物在第一次世界大战时作为抗菌和抗疟药物 1 1 l 。 吖啶类化合物主要包括四氢吖啶类化合物2 以及吖啶酮类化合物3 。 1 3 2 h 3 许多吖啶类药物具有抗癌活性。例如，a s c j d i d e m j n ( a s q 是从海洋生物中提 取的生物碱，含有吡啶【2 ，3 ，4 - k 1 吖啶结构4 对人类结肠癌和乳癌细胞以及白 血病细胞有细胞毒素性质i 。 4 4 新近研制的抗癌药安吖啶5 能嵌入d n a 链中，造成某些部位的损伤而抑制 d n a ，阻止r n a 的合成，为细胞周期非特异性药。已经用于临床治疗急性粒细 胞白血病f 4 l 。 5 许多新的具有抗癌活性的吖啶化合物的合成还在进行中。例如，化合物6 对口腔癌中的k b 细胞有不同程度的抑制作用【5 】。 6 此外这类化合物还可治疗由于体内寄生虫引起的疟疾( 疟原虫) 、锥虫病和黑 热病等1 1 1 。最近他克林c r a c 曲e ) 7 ，化学名为1 ，2 ，3 ，4 - 四氢9 一氨基吖啶 ( 9 - a m i n o - 1 234 - t e t r a h y d r o a c r i d i n e ，n ) 及其衍生物作为治疗早老性痴呆的主 要药物【6 l 。 7 5 随着吖啶类化合物的应用越来越广泛，吖啶衍生物的合成方法也在不断发 展，由于吖啶环含有喹啉母体结构，因此合成喹啉的方法也常用于吖啶衍生物的 合成，现主要归纳有以下几种： 1 u n m a n n 反应( 以取代的邻氨基苯甲酸和环己酮为原料) 1 7 】 例如，周金培等【8 】以取代的邻氨基苯甲酸和环己酮为原料经回流带水得到四 氢吖啶酮，再与五硫化二磷反应得到9 一巯基四氢吖啶类化合物8 ；或氯化后再氨 解9 氨基四氢吖啶9 。 融：d 譬职如o h 一：妇如 ：咖啦 2 以邻氨基苯甲氰与环己酮为原料f 9 】 8 9 ， 3 c o n r a d - l i m p a c h - k n o r r 法( 以芳胺和1 , 3 二羰基化合物为原料) 【1 0 l 本法以b 一酮酸酯与芳胺缩合，在浓硫酸的作用下进行环合。环合反应机理一 般认为是o 质子化的烯酮在苯环氨基的邻位进行亲电取代，再经脱水得到喹啉 衍生物。 例如，以苯胺和2 酮基环己基甲酸乙酯为原料经缩合、环合得到四氢吖啶酮， 再与五硫化二磷反应也可得到9 巯基四氢吖啶类化合物8 【8 】。 6 8 n 。_ 。：d 坠 8 h 当芳胺环上有吸电子基团存在时，会使苯环上电子云密度降低，从而不利于 亲电取代反应的进行；当1 ，3 一二羰基化合物( r 1 c o c h 2 c o r 2 ) q b 的r l 与r 2 不同 时，则第一步的缩合反应有两种可能，会生成两种b 氨基烯酮，环合产物即为 含有两种同分异构体的混合物。 4 f r i e d l i i n d e r 法( 以邻氨基苯甲醛和羰基化合物为原料) 1 1 , 1 2 】 本法以以邻氨基苯甲醛与d 位有活泼亚甲基的醛或酮在酸或碱的催化下，进 行缩合得到喹啉衍生物。 例如，韩光范等f 1 司以邻氨基苯甲醛和环状二酮类化合物合成出了一系列新 的吖啶酮类化合物1 0 ，并进行了镇痛活性实验。 c h 0 + r 1 0 又如，王进军等 1 4 1 以邻- 氨基胡椒醛和3 氮杂1 ( 2 h ，4 h ) 吖啶酮在无水乙醇中 以醇钠为催化剂，进行f t i e d l i n d e r 反应生成喹啉并氮杂代吖啶1 l 。 7 k 2 1 2 f r i e d l 3 n d e r 法一般用于合成喹啉环上有取代基的衍生物效果较好，而且此 法所需的反应条件一般不太苛刻，反应温度不高，反应时间一般也较短，所用的 催化剂都比较易得，因此f r i e d l i n d e r 法自一百多年前提出以来一直沿用至今， 并得到了不断地改进和发展。 5 p f i t z i n g e r 法( 以邻氨基芳酮和羰基化合物为原料) 1 1 5 】 本法是利用吲哚满二酮( 靛红) 在氢氧化钠的作用下生成邻氨基芳酮，得到的 邻氨基芳酮再与含有羰基和活泼亚甲基的化合物进行缩合，从而制得喹啉类化 合物。该法针对邻氨基苯甲醛类中间体不易制备又不稳定的缺点提出了改进办 法，所以它可以看作是f r i e d l 目i n d e r 法的一种特殊形式。 例如，周金培等【8 】以吲哚满二酮( 靛红) 与6 - 甲氧基萘满酮在氢氧化钠的作用 下加热回流得到的1 ，2 - 二氢一4 - 甲氧基苯并【c 】吖啶一1 1 一羧酸1 3 有神经细胞保护作 用。 3 1 3 6 其他方法 低价钛试剂在有机合成上的应用受到人们的广泛的重视，他能引起醛、酮发 生脱氧偶联反应，已经成为形成c _ c 键的一种重要方法【1 6 1 。人们发现这种试剂 能引起多种官能团发生还原偶联反应，并被有效的应用在有机合成，尤其是药物 以及天然产物等的合成中【1 7 a 8 。荣良策等以邻硝基苯甲醛和含有活泼亚甲基 酮为起始原料经硫酸催化后，得到的产物再与t i c l 4 z n 反应制得5 ，6 一二氢苯并 【c 】吖啶衍生物1 4 。第一步反应方法简单，只需将原料混合在室温条件下静置即 可，第二步反应也是在室温条件下进行。 r r娘i h 等 ! 些：兰， 1 h f r r r 1 r 2 1 4 李东风等【捌以巯基乙酸为起始原料经酯化，再与溴丙酮在甲醇钠的作用下 得乙酰甲基巯基乙酸乙酯，经氢化钠催化关环合成2 h - 硫代吡喃3 ，5 ( 4 h ，6 h ) 二酮，进而在乙醇中与一萘胺和苯甲醛回流得六氢苯并【c 】吖啶酮8 ，最后用三氧 化铬对其进行氧化得到目标产物四氢苯并【c 】吖啶酮8 1 5 。 9 h s c h 2 c o o c h 3 o 硝匆 c h 3 1 6 周金林等为了寻找新的吖啶类药物，采用c u 催化的u n m 柚nm 反应及微 波催化的p p a 关环【2 4 】合成了取代吖啶酮衍生物1 7 ，1 8 。合成路线如下： l o 1 1 1 8 # 嘁 k 第二节四氢吖啶类化合物一他克林( t a c r i n e ) 的研究进展 1 引言 早老性痴呆r 阿尔兹海默病，a l z h e i m e p sd i s e a s e ，a d ) 为一种慢性进形性神经 功能衰退性疾病，多数研究认为它与患者脑内层及海马体的乙酰胆碱水平明显降 低有关。乙酰胆碱酯酶( a c e t y l c h o l i n e s t e r a s e ，a c h e ) 能够催化乙酰胆碱的水解， 直接影响乙酰胆碱的水平，因此a c h e 抑制剂已成为治疗早老性痴呆的主要药物。 他克林( y a c r i n e ) 1 ，化学名为1 ，2 ，3 ，4 四氢9 氨基吖啶 ( 9 一a m i n o 一1 ，2 , 3 ，4 t e t r a h y d r o a c r i d i n e ，t a a ) ，1 9 9 3 年经美国食品药品监督管理局( t h e f o o d d r u ga d m i n i s t r a t i o n ，m a ) 批准的用于治疗轻到中度老年痴呆的a c h e 抑制剂，它既可以抑制血液中的胆碱酯酶，又可抑制组织中的胆碱酯酶，是目前 使用最广的治疗a d 的临床药物之一【矧。 l 2 他克林抑制乙酰胆碱酯酶( a c h e ) 的作用机理研究概况： 关于他克林对a c h e 的抑制机制已有不少研究【搏3 0 1 。研究表明a c h e 的活性 中心是一个有催化活性的丝氨酸- 2 0 0 、组氨酸4 4 0 和谷氨酸3 2 7 组成的“催化三 联体”f s2 0 0 h 4 4 0 e 3 2 7 ) 2 6 j 。 李吉海等嘲研究结果表明：氨基n 原子接近在芳环所在的平面( x v 平面) ，形 成一个包括氨基n 原予在内的p - n 共轭体系。骈合的六元脂环呈椅式构型。c 。 上0 和氨基氢有微弱分子内氢键作用。 许多药物和被抑制对象的相互作用表明，药物分子的前线轨道或前线轨道附 近的分子轨道在其药效机制中往往起着重要的作用1 2 8 1 。考察他克林的前线轨道， 发现它的h o m o 和l u m o 轨道中的主要成份为喹啉环上各原子的2 p z 轨道。 h a r e l 等【刈对a c h e 和他克林等抑制剂分子的络合物进行过x 单晶衍射研 究，发现a c h e 的活性中心( s 2 0 0 - h 4 4 0 e 3 2 7 ) j 槲邻的苏丙氨酸( f 3 3 0 ) 、 色氨酸( w - 8 4 ) 等氨基酸片断处于a c h e 大分子的一个狭谷的底部。这个空间足以 容纳像他克林这样的分子；并发现他克林分子是在色氨酸一8 4 和苏丙氨酸- 3 3 0 之 间呈叠层式排列，而且吡啶环上氮和组氨酸4 4 0 ( h 4 4 0 ) 的羰基、氨基氮和水分 子有氢键作用。 李吉海等【2 7 1 计算出他克林喹啉环上各原子2 p z 轨道在h o m o 中所占成份的 加和为8 4 5 ，在l u m o 中其所占成份为9 1 7 。他们认为当抑制剂药物分子 和a c h e 的活性部位接近并发生相互作用时，喹啉环将发挥主要作用。在他克林 分子进入a c h e 活性中心狭谷底部时，平行地嵌入w - 8 4 的吲哚环和f 3 3 0 的苯 环之间，形成一个他克林居中的“三明治”式的夹心结构【2 刀。这种作用示意于 图1 。 ，舅0 图1 另外，计算表明【2 7 j 喹啉环上n 1 0 原子的2 p z 轨道对h o m o 和l u m o 轨道 也有较大的贡献，主要成份分别为1 1 8 和9 8 ，而且该氮原子净电荷为0 2 9 0 8 ， 所以它有较强的形成氢键的能力。活性中心之一组氨酸一4 4 0 的羰基具有和n 1 0 形成氢键的合适位置。这种氢键以及夹心结构的形成，直接改变了活性中心的构 象。 他克林9 位氨基氮的2 p z 轨道对h o m o 和l u m o 的贡献也很大，其主要成 份分别为7 6 和1 4 。他克林9 位氨基氮的净电荷最大为0 3 5 8 0 ，因此它具有 更强的络合或形成氢键能力。正如h a r d 所观察到的，它同a c h e 的结合水形成 了氢键，而该水分子和w - 8 4 有络合作用。这种氢键对稳定上述夹心结构有一定 贡献。从上述分析可以看出，他克林是嵌入活性中心附近的疏水区而通过氢键同 活性中心的阴离子结合的，这和h a r e l 对他克林同a c h e 络合物的x 单晶衍射的 研究结果相吻合f 3 引。 因此，他克林及其类似物的有效结构单元应该是( 含氮) 芳环和氨基化合物。 3 他克林的结构修饰 他克林除有乙酰胆碱酯酶抑制作用外，对5 h t ，去甲肾上腺素、多巴胺等 神经传递系统有多种调节作用【3 儿。但他克林酶抑制剂活性中等，其自身有一定 的肝脏毒性。为了克服其缺点，人们对他克林进行了许多结构修饰，希望找到既 能保持他克林优点又能克服其不足，选择性更佳的乙酰胆碱酯酶抑制。迄今已合 成和研究了的许多化合物中，其中不乏性能优异的衍生物和类似物。下面从芳环 修饰、脂环修饰和侧链游离氨基修饰等三个方面进行总结。 3 1 芳环的结构修饰 对于芳环修饰一类为在苯环上增加取代基，另一类是将苯环修饰为其他芳环 或脂环。 他克林芳环取代基的位置可以在5 ，6 ，7 ，8 位，其中以6 位或7 位单取代 和6 ，7 位二取代为主。周金培等设计合成出的1 4 个新化合物中取代基在6 ，7 位药理活性较好【引。 芳环的修饰有两种可能：1 ) 芳香杂环修饰，包括吡唑及其衍生物2 3 ，噻吩 及其衍生物4 ，5 ，吡啶及其衍生物6 等；2 明旨替芳环修饰，包括化合物7 ，8 ，9 ，但 他们的药效大多数不太理想p 2 矧。化合物9 ( m = 1 ，n = 2 ，a m i r i d i n e ) 已进入临床实 验。 戒幽 幽渤n i t 2 o p h h 2 c 2 34 幽幽颤b 。 7 s 1 4 9 3 2 脂环的结构修饰 与芳环修饰类似，脂环修饰一类是在脂环上增加取代基，另一类是将脂环改 造为其它脂环。 脂环取代以羟基取代衍生物1 0 为主，单羟基和二羟基衍生物都已经得到研 究【州。他克林的羟基衍生物一般是由相应的1 ，3 环二酮作为起始原料缩合得到 四氢吖啶一1 一酮l l ，再还原成相应的羟基而制得。五元脂环单羟基的取代位置一 般在1 位，六元脂环单羟基的位置除在1 位外，也可以在3 位；羟基也可以转化 为卤素、氨f 胺) 基、硫醚和烷氧基等其他取代基，其中1 氨基是由1 - 叠氮衍生物 还原制得f 矧。 r 2 1 0 r 2 1 1 他克林脂环取代衍生物中以1 羟基他克林( v e l n a c r i n e ，h p 0 2 9 ，维那克林) 为 代表，与他克林相比，维那克林的抗胆碱酯酶作用更强，急性毒性较小，目前正 在进行i 期临床试验p 4 , 3 6 , 3 7 。与维那克林相类似的他克林衍生物7 溴1 羟基他克 林( h p l 2 9 ) 也已合成出来并得到一定研究【州。有文献报道：维那克林的衍生物6 一 氟他克林一1 一醇的药效略强于他克林，而6 氯他克林1 醇的药效比他克林强3 0 倍 3 3 j 。 脂环改造通常包括脂环大小改造、杂核脂环和稠合脂环改造。单脂环大小改 造：除了用环已酮缩合制得他克林的六元脂环外，还可以用环戊酮或环庚酮等制 得相应的他克林类似物1 2 1 4 ，但药理活性不及他克林1 3 8 】。 1 2 1 31 4 杂核脂环改造是指在他克林脂肪环的结构中含有杂原子，对应的脂肪环主要 是六元环，也可以是五元、七元或八元脂肪环；杂原子主要是含氮的，个别情况 也可以是含硫等的化合物1 5 2 2 3 。 八帕渤丹幽 1 6 1 7 1 8 n h 2踟渤h 2h 娅 多环稠合改造是在他克林的脂肪环上连接上其他的脂肪环或芳香环，从目前 已经合成的化合物来看，除了他克林的六元脂肪环的3 ，4 位连接上芳环外，还 有五元脂肪环的2 ，3 位连接上苯环、七元脂肪环的1 ，2 位和八元脂肪环的5 ， 6 位连接上苯环以及六元脂肪环的1 ，4 位或2 ，4 位再连接上不同链长的脂肪 烃衍生物2 3 3 9 4 2 - 4 6 1 。 v也￥h2严zp 2 q 如q 两q 拗双冷 ，h 2v “2p 22 晗呶嘲n 2 7 2 8u2 9u3 0 9 r ：r 2p ：严： 吣嗡呱嗡。嗡 西硼，颤黟敬转8 3 7 1 6 高保罗等【47 l 用他克林与石杉碱甲改良体为原料，成功地合成了一类可能对 老年痴呆症有治疗作用的类似物4 0 。生化及药理实验显示：有的化合物在增强 乙酰胆碱( 一种为脑内神经细胞传递信息的物质) 的传递能力方面，比他克林和石 杉碱甲更强，可望发展为减缓老年痴呆症状的新型药物。进一步的药理研列删 结果发现，这些他克林类似物对乙酰胆碱酯酶的抑制能力比他克林单体强1 5 0 2 5 0 倍；在多种动物记忆损伤模型中，它们亦比他克林的药效强1 2 2 5 倍。尤 其出乎意料的是，这种新药可抑制脑内的y 氨基丁酸甲型受体，提高大脑神经系 统的整体兴奋水平，这是日前已上市的各种治疗老年痴呆的药物所欠缺的。 4 0 此外，未经任何桥联基团连接而直接由两分子他克林以2 ，4 位偶联起来的 衍生物4 1 也已经合成出来【4 9 1 。 4 l 3 3 侧链氨基修饰 人们通过在他克林侧链氨基上引入烃基对侧链氨基进行修饰，一种方法是对 化合物4 进行亲核取代制得，通过这种方法制得的他克林衍生物不多；另一种方 1 7 法是以他克林作为亲核试剂进行一系歹b 亲核取代反应制得的衍生物，如烷基、苄 基、芳基、环丁烷基、氯乙酰基等衍生物4 2 ，其中氯乙酰基的氯可以为其他亲 核基团所取代得到系列衍生物4 3 【删。 r 对于侧链氨基修饰更为引人注目的研究是通过碳链将两个他克林母环连接 起来得到的一些被称为“他克林二联体”的化合物。经由前面所描述的他克林系 列衍生物的结构和活性关系研究以及他克林作为乙酰胆碱抑制剂的“催化三联 体”的活性中心机制的研究，人们逐步注意到他克林侧链氨基用直链饱和脂肪烃 作为桥联基时，对于改进他克林的毒副作用有一定的效果，而且这种改进随着烷 基的碳链长度增加而增加，但到一定长度后效果会降低。p a n g y p 等【5 1 】设计出经 由不同烷基桥联的他克林二联体衍生物4 4 ( h e p t y l e n el i n k e d b i st h a ，a 7 a ) ，同时 发现桥联侧链的碳原子数为7 个时，他克林二联体的毒性最小。该分子是一个基 于构效关系研究的基础上，从药物设计出发仅合成了少数化合物就找到一个药效 比原来母体高出数千倍的、较理想的例子，其优点是a 7 a 的活性比他克林高， 选择性比他克林高，毒性低1 0 0 0 0 倍，治疗效果是他克林的1 0 0 倍，而且a 7 a 的合成周期短、成本低。 1 8 谨广 ( c h 2 ) n r 4 4 在该化合物的启迪下，许多他克林本身以及他克林与其他化合物的二联体已 经陆续合成出来。首先，桥联基团可以是c 2 c 2 0 的饱和烷烃，也可以在烷烃 基团中插入环己烷等其他基团的桥联基团。桥联基团的两端除了他克林自身外还 可以是他克林衍生物，亦可以是一端为他克林，另一端是吲哚、吡啶等所合成的 类似物4 5 4 8 镏。 碍一( c h 2 ) r n h 2 一旬 ( c h 2 矗一n m e 2 4 7 4 8 综上所述，对他克林进行不同途径的修饰都可以改善其药理活性。 第三节合成路线的设计 目前，虽然对吖啶类化合物的合成和药性进行了相当深入的研究，但对杂代 吖啶的合成报道较少。由于他克林的去氨基化合物四氢吖啶本身就是一个较好的 a c h e 抑制剂，因此我们以他克林为先导物，四氢吖啶为母核，利用电子等排原 理在四氢吖啶分子脂环部分引入氮原子、氧原子和硫原子，并在分子中芳环部分 引入甲氧基希望获得毒性更低、药效学和药动学更优的化合物。 目标化合物如下： r t c o o c h 2 c h 3 r i r 1 k 1 我们首先选择了f r i e d l i n d c r 合成法，这种方法通常以邻硝基苯甲醛为起始 原料，经还原得到邻- 氨基苯甲醛，经分离提纯后再与含n 甲基或亚甲基的羰基 化合物，在酸性或碱性催化条件下发生f r i c d l _ l i n d e r 缩合反应，生成相应的目标化 合物。 分别以藜芦醛l a 和2 ，5 - 二甲氧基苯甲醛1 b 为原料经硝化、还原得到3 a 、 3 b ，再与取代4 一哌啶酮4 a 4 e 反应，以乙醇钠为催化剂在绝对无水乙醇中回流 生成相应的目标化合物5 a s j 。 合成路线如( s c h e m e l 、： r l j r i = l i r 2 - - - o m e2 a r i = h ，睁o h b i b r l - o m 睁h 2 br 1 - - o m e ，r 2 - h 3 tr 】- h 。r z - - - o m e 3 b r t = o m e , r 2 = h 里丛塾鲤 c h 3 c h 2 0 n a 4 ax = o # 玛 轴x = n c h 3 舡x = n c o c 晶 和x = o 3 r 。- h ，r 严o m t 3 b 毛，o 雠与一h s c h e m e l h r 。- 玛= o m e , x = n c o o c h c h ， 轴r = 日r s = o m e , x l n c h ， 5 e r ；。b 。毛z o m x = n c o c , 吼 m r ，h ，r 产o m _ x = s 妊r ，- t k o m q x ；0 耵r l o m r h ，x = n c o o c r i c r s r i - o m bi t i l 日，x t n c e l i n 且i = o m e ，r 部，x = n c o c j 1 目r l o m r | - x = s 习r 1 0 m r l - h ，x 1 0 但是由于邻氨基苯甲醛的不稳定，容易发生自身缩合反应，而限制这种方 法的应用。b r i a nr m c n a t i g h t o n 等1 5 3 1 以邻一硝基苯甲醛与a 一甲基或亚甲基的羰基 化合物在z n c l 2 ，s n c l 2 的存在下，通过“一锅法”简单而有效的方法合成了一系 列二氮杂萘类衍生物。反应中所产生的中间体邻氨基苯甲醛不需分离，因此避 免了这些缺点并且反应时间短，产率高。这在某种程度上是一种改进型的 f r i c d l a n d c r 缩合反应。 我们以取代邻硝基苯甲醛2 a 2 b 分别与n 取代4 哌啶酮4 a 4 c ，在 z n c i z s n c l 2 的存在下，绝对无水乙醇中回流得到目标化合物5 a 5 c , 5 f s h 。合 成路线如( s c h e m e ： 2 1 r 1 2 ir l ：珏，r 2 - - o m e 2 br i = o m e ，r 2 = h x z n c 3 2 , s n c i i l e t o h ，r e f l u x 4 a x = c o o c h 2 c h 3 4 bx f f i c h 3 4 cx f c o c 6 5 5 - r l = i t , r 1 f f i o m t , x = c o o c h z c h 3 5 br 1 = h 玛- - - o m e , x ：c h 3 s c r l - 】 i l b = 0 m e x f c o c 6 h 5 5 fr 1 = 删e ，r 2 = i i x = c o o c h 2 c h 3 5 9r i = o m e , r 2 = ex - - c h ， 5 hr 1 - o m 岛r 2 = h ，x = c o c 0 e 1 5 x s c h e m e 2 采用柱层析法对得到的新化合物进行分离、提纯。再通过质谱( m s ) ，氢核 磁共振谱( 1 hn m r ) ，红外光谱( m ) ，紫外可见光谱( u v ) 和元素分析测定来确定 其分子结构并表征，以确证所合成的化合物与目标化合物结构完全相符。 第二章实验部分 第一节主要仪器及化学试剂 1 主要仪器 日本s h i m a d z uu v - 2 5 5 0 紫外光谱仪( u v ) 美国p e r k i n e l m e r1 7 3 0f t - i r 红外光谱仪( i r ) 美国v a r i a ni n o n a 5 0 0 m h z 核磁共振仪( n m r ) 日本s h i m a d z u q p 5 0 5 0 a 型质谱仪( m s l 德国e l e m e n t a rv a r i o e l 元素分析仪 f p 5 2 显微镜熔点测定仪 2 主要试剂 1 - 苯( 甲) 酰一4 一哌啶酮( 1 - b e n z o y l 一4 p i p e r i d o n e ) 9 7 a l d r i c h c h e m i c a lc o 1 - 甲基一4 一哌啶酮n - m e t h y l - 4 一p i p e r i d o n e ) 9 7 a l d r i c h c h e m i c a lc o 1 一乙酸基4 - 哌啶酮( 1 一c a r b e t h o x y - 4 p i p e r i d o n e ) 9 8 a l d r i c hc h e m i c a l c 0 四氢一硫吡喃- 4 - 酮( t e t r a h y d r o t h i o p y r a n 一4 - o n e ) 9 9 a l d r i c hc h e m i c a l c o 四氢- 毗喃- 4 一酮( t e t r a h y d r o - 4 h p y r a n 一4 一o n e ) 9 9 a l d r i c hc h e m i c a l c o 3 ，4 - 二甲氧基苯甲醛( 3 ，4 - d i m e t h o x y b e n z a l d e h y d e ) 9 9 a l d r i c hc h e m i c a l c o 2 ，5 - 二甲氧基苯甲醛( 2 ，5 - d i m e t h o x y b e n z a l d e h y d e ) 9 9 a l d r i c hc h e m i c a lc o 硝酸a r 广州市化学试剂二厂 乙酸酐a r 上海凌峰化学试剂有限公司 无水乙醇“a r 广州化学试剂一厂 金属钠c p 上海化学试剂采购供应站 还原铁粉a r 天津市福晨化学试剂厂 浓盐酸a r 广州化学试剂二厂 邻苯二甲酸二乙酯a r 上海凌峰化学试剂有限公司 无水硫酸钠a r 广州化学试剂一厂 氯化锌a r 天津博迪化工有限公司 氯化亚锡a r 广州化学试剂一厂 分子筛4 a 型a r 天津市福晨化学试剂厂 碳酸氢钠a r 天津大茂化学试剂厂 乙酸乙酯a r 广州化学试剂一厂 石油醚a r 上海凌峰化学试剂有限公司 二氯甲烷a r 广州化学试剂二厂 硅胶( 1 0 0 2 0 0 目) 青岛海洋化工厂分厂 薄层层析硅胶c r 青岛海洋化工有限公司 第二节实验步骤 1 中问体的合成 1 1 14 ，5 - 二甲氧基2 硝基苯甲醛( 2 a ) 的合成 方法一【州： 向1 0 0m l 圆底烧瓶中加入0 * c 的1 0 m l 7 0 h n 0 3 溶液，在电磁搅拌下分 批加入研细的2 0g 藜芦醛( 1 a ) ，溶液变为橙黄色。反应1h ，将混合物倒入1 0 0m l 冰水中，有淡黄色沉淀析出。在冰箱中放置2h ，过滤，用少量冷的水乙醇冲洗。 干燥，用9 5 乙醇重结晶，得黄色针状晶体( 2 a ) 1 4g ，产率5 6 。i n p 1 3 2 1 3 3 ( 文献值1 3 2 c ) 方法二： 先将1 0m l 浓硝酸加到1 0 0m l 圆底烧瓶中，冰水浴冷却到0 ，在电磁搅 拌下慢慢加入5m l 乙酸酐反应放出大量的热，冷却后，分批加入研细的2 0g 藜芦醛( 1 a ) ，反应2h 。将混合物倒入1 0 6m l 冰水中，有淡黄色沉淀析出。在冰 箱中放置2h ，过滤，淡黄色固体用少量冷的水乙醇冲洗。干燥，用9 5 乙醇重 结晶，得黄色针状晶体( 2 a ) 1 5g ，产率6 0 。n 1 p 1 3 2 1 3 3 。c 。 1 1 2 3 ，6 - 二甲氧基- 2 硝基苯甲醛( 2 b ) 的合成 先将i o m l 浓硝酸加到i 0 0 m l 圆底烧瓶中，冰水浴到0 ，在电磁搅拌下 慢慢加入5m l 乙酸酐，反应放出大量的热，冷却后，分批加入研细的2 ，5 - 二甲 氧基苯甲醛( 1 b ) 2 0g ，反应2h 。将混合物倒入1 0 0m l 冰水中，有淡黄色沉淀 析出。在冰箱中放置2h ，过滤，黄色固体用少量冷的水乙醇冲洗。干燥，用9 5 乙醇重结晶，得黄色固体混合物。用1 0 0 2 0 0 目硅胶柱层析，先用洗脱液：乙酸 乙酯：石油醚= 1 ：2 ( v v ) ，得到副产物2 ，5 - 二甲氧基一4 硝基苯甲醛0 4 0 9 ，产率 1 6 ，m p1 6 2 1 6 3 0 ，后用乙酸乙酯作洗脱液，得到黄色针状晶体3 ，6 - 二甲氧 基一2 - 硝基苯甲醛( 2 b ) 1 9 0 9 ，产率7 5 ，m p 1 6 2 1 6 3 c 。f 文献值1 6 3 1 6 5 * c ) 删 1 2 3 ，4 一二甲氧基6 - 氨基苯甲醛( 3 a ) 的合成 方法- - 5 5 】： 称取o 4 2 4gn a 2 c 0 3 ，0 6 9 6gn a 2 s 2 0 4 一起溶于1 5m l 水中，倒入1 0 0m l 圆底烧瓶中，电磁搅拌。再将o 4 2 6 9 ( 2 m m 0 1 ) 4 ，5 - 二甲氧基2 硝基苯甲醛( 2 a ) 溶于2 5m l 甲醇中倒入圆底烧瓶中。刚加入时，部分溶液变红。搅拌后，溶液 为橙色。反应3 0 分钟，再次加入1 0 m l n a 2 s 2 0 4 的水溶液。室温下反应1h 。用 2 0m l c h 2 c 1 2 萃取三次。合并有机相，用无水n a 2 s 0 4 二f ：燥，减压浓缩。得黄色 油状物( 3 a ) o 1 1 0g ，产率3 0 。1 hn m r ( 5 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ；9 7 0 ( s ，1 h ，c h o ) ， 6 6 5 ( s ，1 h ，加一均，6 1 0 ( b r s ，3 h ) ，3 8 5 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ，3 7 9 ( s ，3 h ，o c h 3 ) 。 方法二： 用量筒依次量取5 m l 乙醇，5 m l 乙酸，3 m l 水分别加入1 0 0 m l 三颈烧瓶 中，在电动搅拌下加入0 4 2 4 9 ( 2 m m 0 1 ) 研细的4 ，5 二甲氧基- 2 - 硝基苯甲醛( 2 a ) 和0 8 2 6g 铁粉，再加2 滴浓盐酸。反应放出大量的热，回流1 5 分钟。减压抽滤， 用少量水冲洗，收集滤液，滤液呈橙红色。用5 0 m l 水稀释后，再用2 0 m l c h 2 c 1 2 萃取三次，有机相为深黄色。合并有机层，依次用饱和n a h c 0 3 溶液( 3 5m l x 2 ) ， 水( 3 5m l 3 ) 洗涤。有机相用无水n a e s 0 4 干燥，减压浓缩。粗产物用1 0 0 2 0 0 目硅胶柱层析( 洗脱液，乙酸乙酯：石油醚= 1 ：2 ( v ，v ) ) 。得黄色油状物o a ) o 2 3g ， 产率6 2 。 2 一氨基3 ，6 - 二甲氧基苯甲醛( 3 b ) 按方法二合成，得到黄色油状物，产率6 0 。 2 f r i e d l i n d e r 缩合反应： 2 1 7 ，8 - - - 甲氧基3 ，4 - 二氢1 氢- 苯并m ，6 1 - - - - 氮杂萘2 羧酸乙酯( 5 a ) 的 合成 1 8 c h 3 b 54 ( 5 a ) 称取0 1 3 6g ( 0 7 5m m 0 1 ) 3 ，4 一二甲氧基6 氨基苯甲醛( 3 a ) 放在2 5 m l 圆f 芪烧瓶中，然后加入5m l 绝对无水乙醇溶解。再取0 1 1m l ( 0 7 5m m 0 1 )