（有机化学专业论文）新型咪唑类衍生物的合成与杀菌活性研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st i t e s i s 中文摘要 氮杂环化合物普遍存在于自然界中，由于其广泛的生物活性吸引着众多科学家 的关注。其中，咪唑类衍生物就是类重要的含氮杂环化合物。现在，已经有许多 咪唑类衍生物被应用于医药和农药领域。因此，设计合成具有生物活性的该类化合 物引起了化学家和药物学家的重视。本论文根据生物等排和活性亚结构拼接原理， 设计了一类咪唑并三嗪酮衍生物，在合成过程中，又意外发现了另一类n - 氰基咪唑 酰胺化合物，最后合成了两个系列共3 2 个新型咪唑类衍生物。通过波谱手段对其 结构进行了表征，并进行了离体杀菌活性的测试，发现了一批具有良好杀菌活性的 新化合物。为进步设计、开发新型眯唑类杀菌剂奠定了基础。具体研究内容如下。 1 、本文总结了眯唑类衍生物在医药、农药和其它领域的研究进展。为设计合成新 型咪唑类衍生物提供了理论依据。 2 、设计合成了两个系列共3 2 个新型咪唑衍生物，其中第一系列为1 6 个8 一甲基一2 h 一 咪唑并【1 ，5 d 【1 ，2 ，4 】三嗪1 酮类化合物，第二系列为1 6 个n 。氰基5 甲基1 h 咪 唑4 酰胺类化合物。全部化合物都运用1 hn m r 、m s 和元素分析进行了表征， 部分化合物还进行了x r a y 单晶衍射测试。 3 、测试了3 2 个化合物的离体杀菌活性。结果表明，第一系列化合物中，在药剂浓 度为5 0 # g m l 时，部分化合物对水稻纹枯、黄瓜灰霉及棉花炭疽病菌具有较好 的抑制活性，抑制率达到了8 0 以上。其中l j 3 、l j 9 、l 1 1 0 和l j l 2 对棉花炭 疽病菌的抑制率在9 0 以上。u 4 、u 1 3 、u 1 4 、l j l 5 、l j l 6 这五个化合物同 时对水稻纹枯和黄瓜灰霉病菌有良好的抑制作用。第二系列的化合物对水稻纹 枯病菌有很好的抑制活性，而对其它五种病菌的作用效果较差。于是，我们进 一步测定了该类化合物对水稻纹枯病菌的e c 5 0 值。所有目标化合物的e c s o 值在 2 6 3t z g m l 一- 3 1 3 2 # g m l 之间，其中c n l 、c n 3 、c n 4 、c n 5 、c n 6 、c n 7 、 c n 8 、c n l 3 、c n l 4 、c n l 5 和c n l 6 共1 1 个化合物的e c s o 值在1 0 # g m l 以下， 化合物c n 8 的e c 5 0 值为2 6 3 # g m l ，活性最好，具有进一步优化的潜力。 4 、对反应中间体8 甲基咪唑【1 ，5 d 】 1 ，2 ，4 】三嗪一1 ( 2 t t ) 酮的合成条件进行了研究，通 过对溶剂、投料比、催化剂、催化剂用量、加热方式和后处理方式的选择，得 到了最佳的合成条件。 5 、首次发现了一种新型的合成n 。氰基酰胺化合物的方法，并对其合成路线进行了 比较和选择。 关键词：眯唑咪唑并三嗪酮n 氰基咪唑酰胺合成杀菌活性 硕士学住论文 m a s t e r st h e s l s a b s t r a c t s h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw i d e l ye x i s ti n t h en a t u r ew i t hw i d e s p r e a db i o l o g i c a l a c t i v i t i e s ，w h i c ha t t r a c ts c i e n t i s t s si n t e r e s t ss i g n i f i c a n t l y i m i d a z o l ed e r i v a t i v e sa r eo n e o ft h ei m p o r t a n tf a m i l i e si nh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ，a n dm a n yo ft h e mh a v er e c e n t l y b e e nu s e di nm e d i c i n ea n dp e s t i c i d ef i e l d s t h e r e f o r e ，c h e m i s t sa n dp h a r m a c i s t sp a y m o r ea t t e n t i o n st od e s i g na n ds y n t h e s i z et h i sk i n do fc o m p o u n d s a c c o r d i n gt ot h ei s o s t e r ea n dt h ec o n n e c t i n gp r i c i p t eo fa c t i v es u b u n i tg r o u p s ，w e d e s i g n e dak i n do f8 一m e t h y l 一2 h i m i d a z o 1 ，5 - d 】 1 ，2 ，4 】t r i a z i n l o n ed e r i v a t i v e s i nt h e s y n t h e s i z i n gp r o c e s s a n o t h e rk i n do fn c y a n o 一5 一m e t h y l - 1h i m i d a z o l e 一4 一c a r b o x a m i d e d e r i v a t i v e sw a sd i s c o v e r e da c c i d e n t l y f i n a l l y , t w os e r i e so ft h i r t yt w on o v e li m i d a z o l e d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y 1h n m r m sa n d e l e m e n tq u a n t i t a t i v ea n a l y s i s t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e so ft h en e w l yc o m p o u n d sw e r e a l s os t u d i e d ，m a n yo ft h e ms h o w e dg o o df u n g i c i d a la c t i v i t yi nv e t r o i t ss u m m a r i z e da s f o l l o w ： i nt h ef i r s t s e r i e s ，s i x t e e n8 - m e t h y l - 2 h i m i d a z o 【l ，5 - d 】 1 ，2 ，4 】t r i a z i n - 1 - o n e d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e d p a r to ft h e ms h o w e dg o o di n h i b i t i o nt or h i z o c t o n i as o l a n i , b o t r y t i sc i n e r e a p e r sa n dc o l l e t o t r i c h u mg o s s y p i ib a c t e r i u mu n d e rt h ec o n c e n t r a t i o no f5 0 g g m l t h ei n h i b i t o r yr a t ew a su pt o8 0 l j 3 ，l j 9 ，i a l 0a n dl j l 2s h o w e dh i g ha c t i v i t y t oc o l l e t o t r i c h u mg o s s y p i ib a c t e r i aw i t ht h ei n h i b i t o r yr a t eb e y o n d9 0 u 4 ，l j13 ，l j14 ， l j l 5a n dl j l 6i n h i b i t e db o t hr h i z o c t o n i as o l a n ia n db o t r y t i sc i n e r e a p e r s i nt h es e c o n ds e r i e s ，s i x t e e n n c y a n o 一5 - m e t h y l 一1h i m i d a z o l e 4 一c a r b o x a m i d e d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e d a l lo ft h e ms h o w e dh i 曲a c t i v i t yt or h i z o c t o n i as o l a n i b a c t e r i a s ow ew e n tf u r t h e rt e s t i n go fe c s o t h ev a l u e so fe c s 0w e r eb e t w e e n2 6 3 # g m l - 3 1 3 2 # g m l c n l ，c n 3 - q z n 8a n dc n l 3 - c n l 6w e r eb e l o w1 0 # g m l ，c n 8 w a st h el o w e s to n e 2 6 3p g m l w es t u d i e do nt h es y n t h e s i so f8 - m e t h y l i m i d a z o 1 ，5 一d 1 ，2 ，4 t r i a z i n - l ( 2 h ) 一o n e ， w h i c hw a st h ek e yi n t e r m e d i a t ei nt h er e a c t i o n ，a n do p t i m i z e dt h es o l v e n t s ，r a t i oo f m a t e r i a l s ，c a t a l y s t ，t h ed o s a g eo fc a t a l y s t ，h e a t i n gm a n n e ra n da f t e r d e a l i n gm a n n e r w ef i r s td i s c o v e r e dan o v e lm e t h o do fp r e p a r a t i n gn c y a n oc a r b o x a m i d e c o m p o u n d s k e y w o r d s ：i m i d a z o l e ；i m i d a z o 【1 ，5 - d 【1 ，2 ，4 】t r i a z i n o n e ；n c y a n oi m i d a z o l e c a r b o x a m i d e ；s y n t h e s i z e ；f u n g i c i d a la c t i v i t y i i 硕士学位论文 m a s t e r st i i e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：乃跏日期：d 一7 年月 日 。 f 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 导师签名： 日期： 二? 一口 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。固童途塞握童后进卮! 旦堂生；旦二生；咝生蕉查! 作者签名： 日期：呷年川日 导师签名： 日期： 印 ， 年月 日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章绪论 杂环化合物在化学农药和医药的新发展中，占据了显著的地位。特别是氮杂环 化合物，具有广泛的生物活性和药理活性，在农药、医药、染料及其它精细化工产 品中，有着越来越广泛的应用。在有机化合物中引入氮杂环及其衍生结构，往往会 带来新的或更加丰富的功能性质。因此，吸引着众多科学家和研究人员的极大关注。 在活性方面，这些氮杂环化合物往往具有生物效能；在物性方面，它们包括着 诸如和导电性、超导电性、光导电性等性质相关联的重要化合物。因而，进一步开 辟新的合成含氮有机化合物的方法，认真研究它们的化学反应，深入研究分子结构 和各种物理化学性质的关系显得极为重要。目前，已有许多氮杂环化合物被开发为 新的医药农药品种和功能材料，在人类生产生活中发挥着举足轻重的作用。咪唑衍 生物是一类重要的的氮杂环化合物，也是有机化学家们研究的热点领域之一。以下 将对其研究进展进行简要综述。 1 1 咪唑衍生物的研究进展 咪唑环是一类重要的五员含氮杂环，普遍存在于自然界中，具有各种生理活性。 从其结构中可以看到，它具有一个闭合的大7 r 键，具有芳香性，其中一个氮原子未 成键的s p 2 轨道上有一对孤对电子，既显弱酸性，又能显弱碱性。因此，咪唑具有 电子、质子传递性能、络合配位性能、共轭酸碱性能，享有“生物催化剂 、“生物 配体”之美誉。同时，咪唑还作为许多酶的活性中心功能基，参与了重要的生物化 学反应，对生命活动起着十分重要的作用，许多药物、酶抑制剂等都含有咪唑结构。 可见，咪唑类衍生物具有广泛的应用价值。 1 1 1 咪唑衍生物在医药方面的应用 眯唑是生物体内组氨酸、肌肽、组胺乃至核酸的组分，可构成一系列具有生理 活性的衍生物，因而咪唑类医药的研究，无论是天然生物组织提取物还是人工合成 物，一直倍受重视。含咪唑结构的药物种类繁多，以下仅列举用于治疗不同病症的 若干新药，见表1 1 。 硕士学位论文 m a s t e r st t i e s i s 表1 1 含昧唑结构的药物 主 结构作用 兰 结构作用 j 可 l c h c i 驱虫( 蛔虫、 b 均有效) 馥3cs一一k当rl岖n 2c n 囝 胴一8 萨消害疡驴 3n h 心 要：氅9 阿珍n 埔缓解药 脑血管痉挛 一 舀 x y 、( 沁 h c i 黧主薹。杏c in i m ， 4 5 打取k c n 0 2 n ； o o h 杀菌剂 ii k o 、a 帆灭滴虫药 6 q h 的阻滞活性罴 n 公n 小丫n 1，二二= ：= = 药 u“l 细胞放疗敏 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 新型眯唑类药物的研究开发工作一直在进行着，并不断有新进展，众多药物候 选物和先导结构的发现，更加激励着科研工作者的不断探索和创新【l j 。 1 1 1 1 含眯唑的嘌呤结构 1 1 1 1 1 半胱氨酸组织蛋白酶k 抑制剂 嘌呤类、腺苷类化合物就是一大类重要的咪唑衍生物。结构i 是通过高通量筛 选命中的一类半胱氨酸组织蛋白酶k ( c a t hk ) 抑制剂，用于开发治疗骨质疏松和 骨质发育不良的药物【2 j 。 q h ，“q 飞h f f - n ， n a h nnr i 旧 q 飞h n 浴n h n 史n 又c n 、外 0 1 i c 5 0 - - - 0 014 z m r - , h 潞c n l 0 髅n h 鲰c nh n n 哆 c n o q h 敲c n 占b 3i c 5 0 = 6 n m 4 i c 5 0 2 7 n m 当r 是c n 时，得到化合物l ，具有一定的开发潜力。在对其结构进行改造时， 发现把n - 9 上的糖基换为环戊基得到化合物2 ，可以大大提高对酶的选择性并保持较 好的活性。化合物3 中，n 9 于乙基哌嗪相连，是一种具有代表性的结构，它的活性 测试结果与分子模拟预测的该类杂环抑制剂的结合模型得到了很好的一致，为设计 不同的非肽类抑制剂提供了有价值的信息。此后，n 9 的环戊基不变，将n 6 的环己 基替换为取代苯基，如结构4 ，它不仅保持了活性，而且对c a t hk 有较好的选择性， 并且在离体的骨质吸收分析中表现出定的功能效果。 1 1 1 1 2 腺苷a 1 受体拮抗剂 硕士学位论丈 m 人s t e r st h e s i s 腺苷a l 受体括抗剂曾被开发为治疗慢性心力衰竭的药物。l i s ac w c h a n g 等报 道f 3 j 的结构j i 是一类以嘌吟结构为骨架的腺苷a i 受体拮抗剂，它是以4 氨基。2 ，6 二 苯基嘧啶通过生物等排原理合理设计而来，见s c h e m e1 。之前有报道称，6 位是氨 基环戊基，8 一位和n 9 位有取代( n 9 上可以是大的苄基衍生物，也可以是小的甲基、 乙基取代) 时，可以提高化合物分子与a 1 受体的亲合性，从而提高活性。在计算机 模拟中看到，r 1 、r 2 处可以占据不同的亲脂性的口袋，结构中的n 原子可以形成氢 键作用，从而增强了与a l 受体的亲合性，表现出良好的活性。 n h 。o n 火r h r 2 rt：-璺、蹩-n-4-n-一 1 i s c h e m e1 1 实验结果表明，r 1 、r 2 以无取代苯基的效果最好，引入取代基会降低化合物的 活性。r 3 可以是异丙基、环戊基或环己基，环戊基的活性最好，当是h 或苯基时， 活性大大下降。r 4 大多为h ，将此处的n 烷基化后，化合物的活性大大降低。所以 作者认为此处的n - h 结构是化合物所必需的，可能存在一个重要的氢键作用。通过 对结构的不断优化，最终得到活性和选择性较好的5 ( l u f5 9 5 6 ) 、6 ( u 丌5 9 6 2 ) 、 7 ( l u f5 9 5 7 ) ，k 都在l n m 以下。 h ? - ， n _ h 5k = o 8 2n m6k i - - 0 2 9n m7k i - - 0 7 3n m 与此同时，该作者还在另一篇文献中报道【4 l 了类结构相似的腺苷a l 受体拮抗 剂，仅将以上结构中的嘌呤环替换为了咪唑并毗啶环，二苯基部分不变，主要对8 位进行了改变。在8 位除原有的环状结构外，还先后引入各种烷基链以及羟基。发 现化合物8 ( l u f5 9 8 0 ) 、9 ( u j f5 9 7 8 ) 、1 0 ( u 腰5 9 8 3 ) 、1 1 ( l u f5 8 1 6 ) 、 1 2 ( u 腰5 9 8 1 ) 活性和选择性与嘌呤结构相当，其中9 的活性最好，1 2 的选择性最 高。而且也再次验证了n ，9 必需是n h 的结构，烷基化会便活性丧失。 4 日 r h卜nh k 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 8k i = o 6 1n m9 k i = o 5 5n m 1 0 k i = 0 8 7n m h 1 1 k i = o 6 2n m 1 2 k i ：o 9 0n m 1 1 1 1 3 抗肿瘤药物 c n d a c 是一种基于新d n a 链断裂机理的抗肿瘤候选药物，现在已经进入临床 评价阶段。构效关系研究表明，c n d a a 的细胞毒性远小于前者。m a s a s k io h t a w a 等推测相似的鸟嘌呤及其衍生物会对肿瘤细胞产生选择性毒性，并进行了相关的合 成与生物活性测试【5 】。 矾n h 2 ， h 。a oc n 。 h 。 n h oh o c n d a cc n d a a 研究表明，合成的化合物1 3 、1 4 、1 5 、1 6 对未受病毒感染的b 淋巴瘤细胞没 有抑制作用，对肉瘤相关疱疹病毒感染的原发性渗液性淋巴瘤细胞有选择性抑制活 性和细胞毒性，为发展病毒辅助的抗癌化学疗法提供了一个新的舞台。 一、墩呲 h “。、，n g 7 n n n h 2 八辱礅毗 h q z 、一n h 2 卜 、n r hk 硕士学位论文 m a s t e r st t t e s l s a g 卑毗 h 州：n 7 n h 2 一a 弘n 八i 秘n 叭n 呲 h 倒二、7 、叱 i ；i h 2i l i h 2 h 。玲h 。璋n ha i i 。o hh 分乞h t i i h 2甲h 2甲h 2 h 。玲印h 。印 h 分 o h h d 。o h h o 。o h h o h o 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s h o h o ho ho h 2 22 3 1 1 1 1 5 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶( p d e s ) 是一个多基因大家族【1 0 卜【1 6 】，根据它们对底物的专一性、 抑制剂的敏感性和钙钙调蛋白的依赖性不同，可分为1 1 种家族成员，p d e l p d e l l ，也可以称为1 1 种同功酶。人类基因组中包含2 1 个p d e 基因，编码这1 1 种p d e 蛋自家族。 其中，p d e 4 是特异性的c a m p ( 环腺苷酸) 水解酶，主要分布于气道平滑肌细胞 以及淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、 单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，调节这些细胞内c a m p 的水平。p d e 4 抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性，目前正被广泛研究作为新一类抗 炎药，在治疗慢性阻塞性肺部疾病( c o p d ) 、哮喘、类风湿性关节炎( a r ) 、多 发性硬化症、过敏性皮炎等炎症疾病方面具有广泛的临床应用前景。 在p d e 4 抑制剂中，有一类取代嘌呤衍生物。它们是以化合物i 为先导物进行 优化得到的【1 7 】，其中2 4 、2 5 、2 6 对p d e 4 有很好的选择性和活性，并且对单核细 胞释放的t n p 似仪肿瘤坏死因子) 有良好的抑制性，因此，是一类有价值的前药研 究物。 f a c 8 f f 3 c o m eo m e o m e i2 4 i c 5 0 = 1 4 n m 2 5i c 5 0 = 7 n m2 6i c 5 0 - 0 0 9 6 n m 结构分析表明，新一类化合物对i i l 的三个部分进行了结构修饰：是在c 2 上 引入了亲脂性的基团，如三氟甲基、丙基及碘原子，提高了抑制剂对酶的活性和选 择性：二是在n 9 上引入了甲氧基取代的苄基，大大提高了化合物的活性；三是在 c 一6 的氨基部分，也有用其它n 氨基替代，但效果都没有n ，甲基氨基好。修改后大 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 大提高了先导物的活性。 p d e 5 是特异性c g m p 水解酶，主要分布于海绵体组织、心脏和血管平滑肌和血 小板中，于1 9 8 0 年被首次分离纯化得到，并于1 9 9 3 年克隆成功。p d e 5 抑制剂最初报 道用于治疗高血压、心绞痛等心血管疾病，作为底物c g m p 的竞争性抑制刹，与p d e 5 的催化部位结合，提高细胞内的c g m p 水平，使平滑肌松弛，从丽产生所期待的药 理学作用。1 9 9 8 年由于美国辉瑞公司研制的选择性p d e 5 抑制剂西地那非( s i l d e n a f i l ， 万艾可，v i a g r a ) ，成功用于治疗男性勃起功能障碍( e r e t i l ed y s f u n c t i o n ，简称e d ) ， 得到人们的广泛关注，并引领了后来人们对p d e 5 抑制剂的研究方向。此后又相继上 市了第二代、第三代治疗e d 药物，泛地那非( v a r d e n a f i l ) 、他地那非( t a d a l a f i l ) 。 ，0 。 p 西地那非( s i l d e n a f i l )泛地那非( v a r d e n a f i l ) 旺p 铋 嘌呤结构也经常出现在p d e 5 抑制剂中。并且珏地那非( s i l d e n a f i l ) 和泛地那非 ( v a r d e n a f i l ) 都是以嘌呤结构为模板，合理设计得到。两类黄嘌呤衍生物，结构、 v 就对p d e 5 具有良好的抑制活性和选择性1 引。 r = 甲基 r 2 = 仲丁基，异丁基，环烷基 r 3 = 乙氧基，正丙氧基 1 1 1 2 其它含咪唑的结构 1 1 1 2 1 多胺 蛤夸2 多胺又称聚胺，广泛地存在于动物、植物、微生物及人体内，和核酸、蛋白质 以及激素等重要的生命物质的代谢与调节密切相关。多胺化合物大多由小的构筑模 硕士学位论丈 m a s t e r st i i e s i s 块链接而成，多用固相合成的方法得到【1 9 1l z 0 。s y l v i ep i c a r d 等报道1 2 1 】含咪唑结构的 多胺化合物，是种很有价值的核酶a 模拟物，它可以选择性的切断一些致病病 毒的r n a 链，从而有望发展一种新型抗病毒疗法。此外，人工合成的吡咯一咪唑多 聚酰胺小分子主要为一类由五元杂环化合物n 一甲基吡咯( p y ) ，n 甲基咪唑( i n l ) 和n 甲基3 羟基吡咯( h p ) 组成【2 舶，经酰胺键连接的芳香族氨基酸多聚体。对这类化合 物的研究源予人们对具有天然抗癌活性的低肽类抗生素纺垂菌素( n e t r o p s i n ) 和偏 端霉素( d i s t a m y c i n ) 与d n a 结合的认识。认为其作用机制是与d n a 中特定的碱基 序列通过结构匹配和氢键进行亲合与识别。因此，毗咯一咪唑多聚酰胺在调控特定 基因表达方面具有巨大的潜力( 2 射。这为开发新型多胺类药物分子提供了良好的依 据。 村乳队撇 1 1 1 2 2 吡咯一咪唑生物碱 毗咯一咪唑生物碱是从海洋生物中分离得到的天然化合物，因其化学结构的新 颖性、多样性及抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎等多种生理活性，而引起了有机化学 家和药物化学家的浓厚兴趣。o r o i d i n 是其代表化合物之一f 2 4 1 ，结构如2 7 所示，它作 为a g e l a s 种海绵抵御某些鱼类掠食的重要化学物质而广泛的分布于次级代谢物中， 具有抗血清、抗副交感神经生理作用。当x = h 时，是, 从j - l y m e n i a c i d o n 类海绵中分离 到的h y m e n i d i n ，可作为5 羟色胺受体拮抗剂。从同类某海绵中分离到的h y m e n i n2 9 能阻抗肾上腺受体。 ho於“嘴p n h 2 n 、八。 h ho h 2 7x = b r2 8x = h2 9 作为o r o i d 诬二聚体i 拘s c e p t r i n3 0 ，同其单体类似，同样具有抗血清、抗副交感神 经生理作用的活性。从o k i n a w a 的h y m e n i a c i d o n 类海绵分离到的微量代谢物 k o n b u a c i d i n3 1 可抑制c d k 4 ( c y c l i nd e p e n d e n tk i n a s e4 ) ，也就是说表现出了潜在的抗 肿瘤活性。 9 硕士学位论文 m a s t e r st i t e s i s b b 3 0 n h 2 n h 2 h o 3 1 除分离得到的这些天然化合物外，化学家们由氨基酸出发对该类生物碱的仿生 合成表现出了极大的热情，并且得到了一系列的该类天然产物和类似物【2 5 1 2 6 1 。 1 1 1 2 3 组胺h 3 受体拮抗剂 组胺h 3 受体广泛分布于组胺能神经末梢的突触前膜，不仅参与调节脑内组胺的 释放、合成与代谢，而且参与调节脑内5 羟色胺( 5 h t ) 、去甲肾上腺素( n e ) 、乙酰 胆碱( a c h ) 、神经肽等多种神经递质的释放与代谢。它可以调节中枢神经系统的诸多 神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动、觉醒与睡眠以及饮水饮食行为等。 另外还参与调节胃肠道、呼吸道、血管、心脏等外周器官的诸多功能活动。因此组 胺h 3 受体拮抗剂的新药开发有望用于临床治疗精神行为紊乱性疾病如老年性痴呆、 癫痫、偏头痛以及帕金森氏综合征等。此外，几年前人们发现中枢神经系统中的组 胺对食物的摄取有一定的抑制作用，而组胺h 3 受体能控制组胺的释放，因此h 3 受 体拮抗剂将来还有可能会成为一类新的减肥药物【2 7 1 。 咪唑衍生物是受人们关注的一类组胺h 3 受体拮抗剂结构。t h i o p e r a m i d e 是开发 出来的第一个强效h 3 受体拮抗剂。临床试验表明，它伴有较强的副作用。现在常被 作为其它h 3 受体拮抗剂的对照化合物使用。另一个开发的比较早的化合物是 c l o b e n p r o p i t 。科学工作者在对它的研究中发现了该类化合物的一些构效关系。如在 咪唑环的侧链上引入体积大的亲脂性基团可以增大i - 1 3 受体拮抗剂的活性；而增大碱 性官能团之间的距离也可以增大化合物的拮抗活性等。 叠 一 斜h p 筹。掣hc旷2：八s汾i 7v t h i o p e r a m i d e c l o b e n p r o p i t 是t o d dk j o n e s 报道 2 8 1 的一类组胺h 3 受体拮抗剂。其中，a 可以是0 或s 桥； l 为l 3 个c 原子的链状结构；r 主要为取代苯环，也有萘环结构：q 大多为胺，可 为链状胺，也可为环状胺。与r 相连的c - o 可以进一步衍生，如还原成羟基或形成 l o 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 最好，k i 值都在2 枞左右。 r 妒 c i 还可以被氧化为砜。其中化合物3 2 、3 3 、3 4 活性 c l i s 、一，n | | n 3 2 n v o 、，n | | n 3 4 1 1 1 2 4t 氨基丁酸( g a b a ) 受体激动剂和拮抗剂 下氨基丁酸( g a b a ) 是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。现在，有三 种g a b a 受体被人们所认识：g a b a a 、g a b a b 和g a b a c 。g a b a a 受体分五类共 1 6 中亚型，其中g a b a aa 2 c r 3 受体激动剂在治疗焦虑抑郁症方面有较好的疗效( 2 9 】。 眯唑类化合物3 5 、3 6 是先前报道的高活性结构，以其为先导，辅助计算机模拟，设 计了结构，x = c h ，n ；y = n ，c h ：r 1 = m e ，e t ；r 2 = f ，发现3 7 在小鼠的活 体测试中表现了良好活性和选择性。 r 1 、_ x 3 5 f f h 火n i 3 6 f f 3 7 另一方面，g a b a c 受体又包括三种亚型p 1 、p 2 和j d 3 。其中g a b a cj d l 在眼睛中 表达。g a b a c 受体被认为与各种遗传性眼疾有关，是目前研究热门的药物设计靶 0 矿n 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 标【3 0 1 。眯唑乙酸化合物1 4 a a 是该受体的拮抗剂，d a v i do r a i n 等结合目前最好的p l g a b a c 受体抑制剂t p m p a 和1 4 a a ，以其为模板设计了一类咪唑膦酸衍生物，具有 很好的研究价值。 厂弋r h l 矿三i t p m p a h h o o h 1 4 a a 一h 1 1 1 2 5 咪唑盐类化合物 在眯唑环系基础上合成的眯唑盐类化合物，由于具有多种生物活性受到国内外 有机合成及药物化学研究工作者的重视。研究表明咪哗盐类化合物具有抗肿瘤活 性、抗细菌、抗真菌活性、抗炎活性、抗心率不齐活性以及作为口服低血糖剂。新 型的甾体咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选及构效关系研究发现，1 位薯蓣皂 苷元和妊娠烯醇酮的咪唑盐类化合物【3 ，如下结构、x ，其抗癌活性可以与已商 品化的抗癌药物一顺铂( d d p ) 相媲美。 r = 苄基 r 1 ，r 2 = h ，芳基，烷基 r 3 = h ，烷基，羰基，烷氧基， x = c l ，b r ，i ，o h 1 1 1 2 6 其它 羟基，胺基，烷胺基，芳胺基，巯基，芳基 此外，国外些大型制药公司也正在开发多种含咪唑结构单元的活性药物分 子。如辉瑞( p f i z e r ) 公司圈开发的一系列取代咪唑结构的凝血酶激活的纤溶抑制 1 2 ： x r 矿时r n 一 珏， l r 硕士学位论文 m a s t e r st i i e s i s 剂，如3 8 ，用于治疗血栓、癌症以及炎症等疾病。礼来( e l il i l l y ) 公司【3 3 1 开发的 以p 3 8 m a p 激酶为靶标的抑制剂3 9 ，是个重要先导分子，此类抑制剂主要应用于 治疗炎症疾病。 h 2 n 3 8 c o z h f 3 9 1 1 2 眯唑衍生物在农药方面的应用 杂环化合物以其独特的作用机制、高活性、高选择性、对非靶标生物安全的特 点，成为新农药研究者的首选方向。其中，含氮杂环化合物因具有高效、低毒、环 境友好的特点而倍受农药研究者的亲睐；并逐渐成为当代农药发展的主流。 咪唑类农药是一类新型含氮杂环类农药，由于在杀虫、杀菌和除草等多方面的 功效显示出广阔的发展前景，形成了一个新的开发热点，面在杀菌剂方面的应用尤 为突出。几十年来，已有不少含咪唑结构的杀菌剂被投入市场，并仍在不断进行新 的研究和开发。以下将对眯唑类杀菌剂进行详述【3 4 】【”】。 早在2 0 世纪4 0 5 0 年代，人们就开始从事咪唑类杀菌剂的开发，并产生了商品 化品种。美国联碳公司( u n i o nc a r b i d e ) 在1 9 4 6 年开发的果绿定可谓是世界上第一 个含咪唑基的杀菌剂。而r 本东亚农药公司在1 9 5 3 年开发的代森硫( e t e m ) 则是一 个咪唑并二噻唑类杀菌剂。这两个杀菌剂的开发激起了人们对此类结构杀菌剂的研 究热情。此后，不断有新的眯唑类杀菌剂诞生。 n 父1 7 f 1 3 5 呈 n 呈l 南。 乙州h 呲剁3 蕊 果绿定代森硫 2 0 世纪6 0 , - - 7 0 年代这段时期为咪唑类杀菌剂开发盛期。当时共有1 0 个具眯唑基 的杀菌剂上市，其中有4 个产品为苯并咪唑类杀菌剂，特别是苯菌灵( b e n o m y l ) 、 多菌灵( c a r b e n d a z i m ) 的诞生，为杀菌剂增添了新成员，不久即赶上了代森类杀菌 剂，成为杀菌剂市场中的领头系列品种，宜至目前，尚有相当的市场。沿用了几十 年后的今天，苯菌灵、噻菌灵和多菌灵三个产品的销售额仍达3 亿美元以上。下列 几个化合物即为2 0 世纪6 0 - - 7 0 年代开发的苯并咪唑类杀菌剂品种。 叱 n n 汕k 硕士学位论文 m a s t e r st i t e s i s h c o n h c h 2 c h 2 c h 2 c h 3 q 冲q 眦o o c h 。 麦穗宁( f u b e r i d a z o l e ) 苯菌灵( b e n o m y l ) 拜耳，1 9 6 6 年开发杜邦，1 9 6 7 年开发 q g 眦o o c h 。 噻菌灵( t h i a b e n d a z o l e ) 多菌灵( c a r b e n d a z i m ) 默克，1 9 6 8 年开发杜邦等，1 9 7 4 年开发 此外，在该时期商品化的其他具咪唑基杀菌剂还有果丰定( 美国联碳) 、抑霉 唑( i m a z a l i l ) 、咪菌氰( f e n a p a n i l ) 、咪鲜安( p r o c h l o r a z ) 、咪菌酮( c l i m b a z o l e ) 和氟菌唑( t r i f l u m i z o l e ) 。其q b b o o t s 公司开发的咪鲜安目前也是大吨位生产的杀菌 剂品种，其年销售额达几千万美元。而日本曹达公司1 9 7 9 年开发的氟菌唑为最早的 含氟眯唑类杀菌剂。 厂弋 n n c h z c h 2 0 h c 1 7 h 3 5 果丰定 美联碳，1 9 6 4 年 厂= 气 n v n 丫 oc i 眯鲜安 同 nv n 抑霉唑咪菌氰 j a n s s e np h a r m a c e u t i c a ， 厂= = 、 n x v n 。国 咪菌酮 1 9 7 4 年罗姆哈斯，1 9 7 6 年 同 n v n 矿。八 f 3 ：n c 。 氟菌唑 b o o t s 公司，1 9 7 7 年拜耳，1 9 7 7 年 日本曹达，1 9 7 9 年 自2 0 世纪8 0 年代后，开发的具咪唑基结构的杀菌剂结构则趋向多样化。在这2 0 年左右的时间里，也有一批含咪唑基杀菌剂投入市场，现分别予以介绍。 1 4 术 同v 火 硕士学位论文 m a s t e r st t i e s j s 厂：；、 n v n 同啦。囝 n v n v n 、 o 如 o il 一 烯霜苄唑( v i n i c o n a z o l e ) 稻瘟酯( p e f u r a z o a t e ) 恶咪唑( o x p o c o n a z o l e ) 卫 袅n y n 链 c i 同 n v n c i c l n v n 、0 2 c in n 、 氰霜唑( c y a z o f a m i d ) c i 曙嗪唑( o x a z i n y l a z o l e ) 高效抑霉唑( i m a z a l i l s ) 烯霜苄唑( v i n i c o n a z o l e )日本盐野义制药公司于1 9 8 2 年首次报道的杀菌剂， 主要用于蔬菜、果树等作物防治白粉病和霜霉病等病害。 稻瘟酯( p e f u r a z o a t e ) 日本北兴化学和日本宇部兴产公司联合开发的品种，于 1 9 8 4 年申请专利。其作用机理是破坏和阻止病菌和细胞膜重要组织成分麦角甾醇的 生物合成，影响病菌的繁殖和赤霉素的合成。它对众多植物病原真菌具有较高的活 性。该产品主要用于防治稻瘟病和水稻胡麻叶斑病。 恶眯唑( o x p o c o n a z o l e )日本北兴化学公司和日本大冢药品工业株式会社联合 开发的新型恶唑啉类杀菌剂，对灰葡萄孢属、盘单孢属、黑星菌属、枝孢属、胶锈 菌属、交链孢属等病原菌均有极好的抑制活性。该化合物对灰霉病菌有突出的杀菌 活性，对蔬菜和水果上的二羧酰亚胺类和苯并咪唑类杀菌剂抗性株系和敏感株系均 有很好的效果。 唑菌嗪( t r i a z o x i d e ) 该品种为1 9 8 4 年由拜耳公司最早介绍，是一个苯并三嗪 类的触杀型杀菌剂，主要作为种子处理。但三唑类杀菌剂大量涌现后，其产量日趋 下降。 咪唑菌酮( f e n a m i d o n e ) 该品种是在恶唑菌酮结构基础上，利用生物等排理论， d q 一 i n n n ；t o，0沙，o 同蚶 峨 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 进一步优化得到得。1 9 9 8 年由原罗纳普朗克公司首先报道，具有触杀、渗透、内吸 活性，是一种保护兼治疗型杀菌剂。它对由卵菌纲引起的霜霉病、疫霉病、晚疫病、 黑斑病、猝倒病等有很好的抑制活性，主要用于叶面处理，用量为7 5 - 1 5 0 9 ( a i ) t m a 2 。该药剂主要通过抑制病原菌的线粒体呼吸而发挥作用。咪唑菌酮( s ) 对映 体活性比( r ) 对映体高得多。 氰霜唑( c y a z o f a m i d )同为线粒体呼吸抑制剂，对卵菌纲所有类均长期有效， 且对甲霜灵抗性或敏感病菌均有活性。具有很好的保护活性，持效期长，且耐雨水 冲刷。也具有一定的内吸性和治疗活性。以6 0 - - - l o o g ( a i ) h m 2 的剂量能有效地防治 霜霉病、疫病等病害，既可用于茎叶处理，也可用于土壤处理。由日本石原产业公 司研制，与b a s f 公司共同开发的咪唑类杀菌剂。 曙嗪唑( o x a z i n y l a z o l e ) 韩国东宝公司所开发，于1 9 9 9 年申请专禾j j ( w 0 9 9 6 5 8