（有机化学专业论文）含不对称磷的新烟碱类化合物的合成和生物活性研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 以吡虫啉为代表的新烟碱类杀虫剂是一类超高效，低毒化的新型杀虫剂，它 是以天然烟碱为模型，经过结构改进而发现的性能优异的化学杀虫剂，并具有与 天然烟碱相同的作用方式，即作用于烟碱乙酰胆碱受体，研究证明3 氨甲基吡啶 为活性基团，它的n 原子与烟碱乙酰胆碱受体结合导致昆虫的神经传导受阻。这 类杀虫剂在全世界的使用日益增加。 为了寻找新型的具有光学活性新烟碱类化合物，本文设计合成了1 5 种未见 文献报道的含磷新烟碱类化合物，它们分别是以天然手性的氨基酸和3 吡啶甲醛 为原料，并采用了红外光谱，核磁共振氢谱、磷谱、质谱、元素分析对目标化合 物进行了结构表征，对其物理化学性质，波谱性质，反应条件，合成方法以及分 离提纯等也进行了系统的分析和探讨。目标化合物的结构式如下：( 1 ) 2 一硫代一2 一 ( 3 一吡啶甲基胺) - 3 - 苄基一4 一甲氧基羰基一l ，3 ，2 一氧氮磷杂环戊烷 s ” p n h 十l a l 凡 r i = h ，r 2 = 3 - m e t h y l ，3 - f ，2 - c i ，4 - c i ，h ，2 ，4 - c i r 1 = c i ，r 2 = 4 - c l ( 2 ) 0 一烷基q 一羟基一3 一吡啶甲基苯基次膦酸酯 r = i t u t y l ，t b u t y l ，n - t u t y l ，i p r o p y l ，1 3 - p r o p y l ， e t h y l ，m e t h y l ，b r o m o e t h y l 硕士学侄论文 m a s t e r st h e s i s 初步的生物活性测试结果表明，这两类目标化合物表现出一定程度的杀虫、 杀菌活性。 关键词：含磷新烟碱，杀虫活性，烟碱乙酰胆碱受体 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t a sw ek n o w , n e o n i c o n t i n o i di sat y p eo fh i g l le f f e c ta c t i v i t ya n d l o wt o x i c i t y i n s e c t i c i d e ，a n dt h e s ei n s e c t i c i d e sa r ei ng r e a td e m a n da tp r e s e n t ，a n da r e m a n u f a c t u r e da l lo v e rt h ew o r d t h e3 - ( a m i n o m e t h y l ) p y r i d i n ei sp r o v e dt ob ea n i m p o r t a n ta c t i v eg r o u pi nt h o s en e o n i c o t i n i o di n s e c t i c i d e s ，a n dt h et w on i t r o g e n a t o mo ft h ea c t i v eg r o u pc o m b i n ew i t hn i c o t i n ea c e t y l c h o l i n er e c e p t o r ( n a c h r ) o f i n s e c t i c i d ea n di n h i b i tt h en o r m a ll l e r v o u sc e i l sc o n d u c t i o nw i t hf a t a le f f e c t s ，s o ，m o r e a n dm o r ea t t e n t i o n sa r ef o c u s e di nn o v e ln i c o t i n ei n s e c t i c i d e sa n dt h e i ra n a l o g y 。 i no r d e rt os e a r c hn o v e ln e o n i c o n t i n i o d i n s e c t i c i d e , s ，w ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d1 5n o v e lt i t l ec o m p o u n d s ，s t a r t i n gf r o mn a t u r a lc h i l a la m i n o a l c o h o la n d 3 - p y r i d i n ea l d e h y d et h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yi r 1h n m n p n m r 、m sa n d e l e m e n t a la n a l y s i s t h ep r o p e r t i e so fp h y s i c a lc h e m i c a la n d s p e c t r o s c o p yo ft h e s e c o m p o u n d sw e r es y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e d t h es y n t h e t i cm e t h o d sa n dr e a c t i o n c o n d i t i o nw e r ea l s os t u d i e d t h em o l e c u l a rf o r m u l ao ft h et i t l ec o m p o u n d sc a nb e s h o w na sf o l l o w i n gr e s p e c t i v e l y ( 1 ) 2 - t h i o - 2 一o - p # d y i m e t h y l a m i n o ) - 3 - b e n z y l - 4 - m e t h o x y c a r b o n y l 1 ，3 ，2 - o x a z a p h o s p h o l i d i n e s n h r i = h ，r 2 = 3 - m e t h y l ，3 一f ，2 c i ，4 - c i ，h ，2 ，4 - c i r 1 = c i ，r 2 = 4 - c i ( 2 ) 0 一a l k y l ( q h y d r o x y ) m e t h y l - 3 - p y r i d y l p h e n y l p h o s p h i n a t e r = i - t u t y l ，t - b 啊l ，n t u t y l ，i - p r o p y l ，n - p r o p y l ， e t h y l ，m e t h y l ，b r o m o e t h y l t h er e s u l t so f p r e l i m i n a r yb i 0 签s a ys h o w t h et a r g e tc o m p o u n d sp o s s e s sp e s t i c i d a l a n dh e r b i c i d ea c t i v i t i e st os o m ee x t e n t k e y w o r d s ：n e o n i c o t i n i o d ，i n s e c t i c i d a la c t i v i t y ，n i c o t i n ea c e t y l c h o l i n er e c e p t o r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：同歧之曼日期：州年箩月於日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 作者签名：1 冈歧磺 日期：知6 年箩月m 日 导师签名：石德请 日期如佯f 月2 8 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a m s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。回童途塞堡童盾溢后! 旦圭生；旦二生；睡生筮鱼! 作者签名：同也曼之舅 日期：釉p 年亨月滔日 导师签名：石德靖 日期：如6 年厂月留日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 第一节手性药物的研究 1 概述 手性是人类赖以生存的自然本质之一，也是自然界的一大特征生命的现象 与手性的存在是密不可分的。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手 性有所偏爱n 1 。而许多手性化合物的一对对映异构体往往表现出不同程度有时甚 至绝然相反的生理活性。如抗凝固剂( s ) - w a r f a r i n 的活性是其r 体的六倍； 在心脏病治疗中，药物( s ) - p r o p r a n o l o l 能起到抗高血压的作用。而( r ) - p r o p r a n o l o l 则是一种避孕药；a s p a r a g i n e 的r 体是甜的，而s 体是苦的；( 一) 一l e v o r p h a n o l 是一种很好的麻醉镇痛药，但( + ) - l e v o r p h a n o l 没有这种作用， 可是它的甲醚化合物可以用来预防咳嗽乜3 ，等等。基于这些情况，光学纯的化合 物的合成日益受到人们的重视璐1 。 鼻 吆邺油 岬c h c y _ c h 2 n 。2 h - h ( s 卜p r o p r a n o l o la s p a m g i n e ( ) l e v o r p h a n o l 本世纪7 0 年代，随着立体化学的发展，农药也已经开始注重其立体异构和 手性研究。根据英国农药科学报道，在现行农药中，具有旋光异构的品种占2 5 ，占农药销售额的2 6 ，目前在国际市场上以单一旋光异构体销售的份额仅 为7 左右。构效关系研究发现：普通工厂生产的盖草能、多虫畏、敌草胺、甲 霜灵等只含1 2 的有效成分，另一半几乎无效，通常生产的氯菊酯，速灭杀丁等 只有1 4 是高效体，其余的则为低效或无效，氯氰菊酯、溴氰菊酯和丙烯菊酯， 仅1 8 为高效体，其余的相对低效或无效，这些低效或无效成分不仅不能有效地 防治作物病虫草害，浪费人力物力，而且污染环境，降低农产品质量，甚至产生 毒副作用，引起药害和抗药性的产生h 。 最典型的正反面的事例，如英国科学家e 1 l i o t t 等于1 9 7 4 年合成了溴氰菊 酯，法国罗素一优克福公司又进一步拆分制备了溴氰菊酯的高效旋光异构体敌杀 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 死( d e c i s ) ，其药效提高8 倍，用药量仅1 0 9 h m 2 左右，成为当时国际上最高效 的杀虫剂，引起了广泛的关注。与此同时期，医药界也出现了轰动一时的无手胎 儿的悲剧，反应停( 酞酰亚胺哌啶) 是抑制孕妇妊娠反应的服用外消旋药物，结 果造成无手胎儿的出生，1 9 7 9 年，b l a s c h k e 等研究表明，s ( 一) 一异构体才有催 畸性。上述事例中，关于化合物分子立体异构与生物活性的关系，引起人们的广泛 重视，对外消旋体的拆分，光学异构体的定向合成竞相展开 从分子水平观察生命体的结构成分，大都具有手性特征从现代科学观点来 认识物质的旋光性，是一种普遍的自然现象自然界重要的有机物质，如作为能量 代谢的基本物质璐3 ：糖类化合物和组成核酸的核糖，脱氧核糖都是d - 型的，组成蛋 白质、生物酶的基本单位，a 一氨基酸都是l 一型的，组成细胞膜的磷脂具有l 一3 一 甘油磷酸的立体构型，因此人们也必须从三维空间了解分子的结构和性能，了解 生命过程中分子构型和受体的关系了解生化反应过程中分子构型和立体选择性 之间的关系 另外，酶是生命体内的活的催化剂，生物体内的重要的生理生化反应都是受 酶催化的，酶决定着各种各样生化反应的方向和速度而酶的活性中心常常是有 特定的立体构型，如果农药分子的空间构型刚好与靶标酶的活性中心的构型相吻 合，就能表现出高活性，反之，则无效，甚至会产生毒副作用。因而世界各国竟相展 开了手性农药的研究开发。 由表3 可见，光学活性分子占全球农药市场的3 0 4 ，在以后的几年内，这 个百分比还将不断增长，一些新的有前途的化合物，比如拜耳公司的杀菌剂 s p i r o x a m i n e 、c a r p r o p a m i d 和杀虫剂t e b u p i r i m f o s ，以及陶氏益农公司的杀虫 剂s p i n o s a d 正在逐步推向世界农药市场，将普遍提高手性农药的商业重要性。 表1 光学活性农药( 1 9 9 6 ) ( 所有项目均以亿美元计) 所有农药光学活性农药纯光学活性农药 除草剂 1 4 5 1 03 8 0 51 0 0 5 杀虫剂 8 9 4 03 4 6 01 5 2 5 杀菌剂 5 3 6 0 1 7 7 0o 6 0 其它 1 7 5 0 2 6 00 3 0 总计 3 0 5 6 09 2 9 52 6 2 0 2 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 而我国农药品种的更新换代和结构调整，尤其高毒有机磷杀虫剂的削减已成 当务之急，因为长期生产使用高毒高残留农药，对人畜安全及环境生态的污染总 是一大威胁，不是长久之计，再则世界各国对农药新品种的毒性及残留毒性的要 求会越来越高，进出口的限制也会越来越严格，这就要求不断研究开发高效安全 的农药新品种，特别是新型杀虫剂将有更大的发展空间，为了适应这种需要，手 性药物由于其药效高7 1 、用药量省、三废少、对作物和环境安全、相对成本低 、市场竞争强，已经成为我国农药领域的研究开发热点陋1 。目前手性农药品种并 不是很多，其中手性农药p 1 主要出现在以下几类农药中n 们，拟除虫菊酯杀虫剂，有 机磷杀虫剂( 手性中心可能是磷、碳，或两者兼而有之) ，三唑类杀菌剂，酰胺基丙 酸类杀菌剂，苯氧羧酸类除草剂，苯氧基丙酸酯类除草剂，咪唑啉酮类除草剂，环 己二酮类除草剂，其他类别的农药也有个别化合物具有手性，例如异丙甲草胺 而合成手性有机磷农药较合成普通有机磷农药反应步骤要多，尤其是制备单 一旋光异构体更为困难，因为有机磷农药气味大，毒性一般也较大，不易结晶拆 分，难于工业化生产，目前只有少数有机磷农药被拆分和定向合成制备成旋光异 构体，用于构效关系研究。但通常手性有机磷农药药效高，不易与普通有机磷农 药产生交互抗性，与拟除虫菊酯复配时，增效作用显著，抗性发展缓慢，所以手 性有机磷农药的研究愈来愈受到重视，成为改造有机磷农药老品种，发展新品种 的主要方向之一。 2 1 含手性碳有机磷农药的导向合成： 以手性苹果酸为起始原料，导向合成了r ( + ) ，s ( 一) 马拉硫磷和马拉氧磷， 其构型发生了转化。 一9 b 竺竺剑蚴够导。鳖兰：竺，器量s - 酝9 - 一姒娜黑磊i 一睦p 啊卜唧蛾 刚苹果酸 附驹磷 同样以手性扁桃酸为起始原料，导向合成了r ( + ) ，s ( 一) 稻丰散，其构型 保留( 构型发生两次转化) 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 由1 ) c 2 h s o h , 2 ) s o b r 2 r ( - ) 扁桃酸 s ( + ) - 扁桃酸 2 不对称有机磷杀虫剂： r ( ) 稻丰敖 s i + ) 稻丰散 2 2 0 世纪7 0 年代以来，为了对付害虫抗药性问题，更加注重以磷原子为中心 的不对称有机磷杀虫剂的开发。据研究，这些不对称化合物与以往大多数对称型 品种之间较少发生交互抗性，而且引入不对称因素后，其毒性和药效均有明显改 变，如水胺硫磷，以及甲基异柳磷，线螨磷等等都是不对称有机磷农药 水胺硫磷 岭卜以一2 詈 n h 3 ，删 4 0 甲基异柳磷 s 岣。唑 h 2 n 咿卜i i 以i i 一懒 i h 3 c 0 一r a + h o _ 弋纱m ml ，f 扎、 a ”。 吡唑硫磷 删2 c = 卜 h 怩催化剂 i - 3 5 哆啕 电 型：堡攀等正电 1 0 - 2 0 c o c i ) o c h ( c h 3 ) 2 仙q 黑豇帼 ， 一 、， ( 卜b c 2 h c 削k 彳 4 o ( ) o c h ( 州3 ) 2 甲基罗黹哦 ， 一 多 h c 仝 、) 一i甲一b 岁 s o i p 一 淑竺些 b 了 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a 心伊刚+ 溴丙磷 m 皇鼎一尝殳p m 岛岭 a 一一一2 妥良吲h 唧 叼5 。 & + 謦a 景h 2 0 卧吞妻o 毗c 2 h sc 2 嘣 m 吲 幽! 竺譬b ，再娶o c 2 h 5望竺皇 卧飞二善s c ：3 h 7坚型! 竺譬b r 誓卜o - 单o c 2 h 5j 兰竺b r 彳p o - s c ：3 h 7 吲 s , h n ( c - , h 3 ) 2 p t c吲 、o c 2 h s c 2 h 5 溴丙磷 总之，光学活性农药作为国际上农药化学比较活跃的研究领域，其主要研究方向 包括高效低毒的手性农药的开发和研制，立体异构与生物活性的关系和已有光学 活性农药的立体有择反应。开展这方面的研究，一方面可以了解农药手性异构体 与受体的相互作用，可以从分子水平上阐述和了解受体分子的化学性质，立体结 构及构象，为合理设计新农药提供理论依据。另一方面可以有选择的合成高效异 构体，即节省了大量化工原料，又降低了用量，大大有利于生态环境的改善。 第二节以手性合成子为原料的手性农药的合成 由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种n2 ，它是以手性合 成子为起始原料，通过一系列的立体化学控制反应而最终获得手性产物。手性合 成子是从易得的手性前体中衍生出来，带来天然的手性结构。根据所需要的碳链 骨架，官能团，不对称中心的数目以及手性可选择相对便宜的手性池化合物，如 萜烯，糖类，羟基酸类和氨基酸作为其始的合成原料n 4 。 1 糖类从糖类可以获得不易消旋的具有多个手性中心的手性源。这些手性 源在化学反应中有很好的立体化学控制， 1 1 葡萄糖 以d 一葡萄糖为起始原料的合成实例很多，通常d 一葡萄糖可以转化为非环的 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 呋喃或吡哺多种形式存在，可通过选择性的官能团转换和保护变成手性合成模 块。化合物l 是r e 3 9 5 7 1 类除草剂，具有苗前抑制活性，作为手性合成子的葡萄 糖还可以用来合成西部松树甲虫引诱剂口司。 1 0 ，卫 i 武 i o ，o 一盟一 i ) a c h 3 p h c h 2 c i ，n a i l ；( i i ) a ) h o a c ，h 2 0 ；b ) h c ( o e t ) 3 h o a c ；c ) l t , h e a t ；d ) h 2 p d c 1 2d - 核糖 d - 核糖是另一种重要的手性合成子，由它可制得( + ) - d - 核糖酸- g - 内酯， 此内酯可作为重要的手性合成模块。j m a f l f l n 将其用于拟除虫菊酯的原料( 1 s ， 3 s ) 菊酯2 的合成。 硷洲一硷。j 。泄。 h 6 右h h 6 勺h ( + ) d 核糖酸g 内酯 2 ( i ) a ) h 2 s 0 4 c h 3 c o c h 3 ，b ) t b u m e s i c i ，i m i d a z o l e d m f ，c ) k m n 0 4 ，( c h 3 ) 2 c o ( i i ) a ) s = c ( i m i d ) 2 ，a = o n e ，b ) r a n e y - n i ，t h f ；( i i i ) a ) ( c h 3 ) 2 c n 2 ；b ) 光照，苯酚，苯( i v ) 几步反应 1 3d _ 果糖 t h o m a sf r u hn 7 3 报道了由d 一果糖起始合成化合物3 ，该化合物具有除草和 6 头 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 植物生长调节活性，其除草活性和磷酰甘胺酸类似，合成路线如下： hoh、-s斟o o h h 当 h d 乞h h 、 h 议妙型h h ( i v ) 3 h o i i x c p m b 1 4d _ 甘油醛 d _ 甘油醛和丙酮的缩合物是应用最广泛的糖衍生化的手性元。用甘油醛为起 始原料l a w s o n 合成化合物4 是一种潜在的除草剂，甘油醛还可以用来合成多种 昆虫信息素埔3 。 o - 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 8 。 c i2 h s m e o h , s o c l 2 h h 2 n “二= c o o h c 2 h 5 h n - - 飞c 。h 。c h 3 c i - h 3 寺毒：h 5 坠骂h 3 n “旦二= c o o c h a c 1 3 c 0 0 c c l 3 瓮c n _ 端c o o 删2 卜n 1 ”几 i m i d a z 。i e ( c h 2 ) 3 c h c h 2 2 2 正缬氨酸 即( s ) 一一氨基戊酸，e b e r t 用它合成了( 4s ) 一丙环唑( p r o p i c n a z o l e ) 2 3 半胱胺酸乙酯 竺h 。j 父h o 人 b h 3 厂专n 当兰 h 2 b r 8 ( 4 s ) p r o p i c o n a z o l e t h i a g z o l e 伫“2 2 1 是从p o l y a n g i u m 中分离出来的，具有抗真菌，杀螨，杀虫活 性的化合物，可以半胱胺酸乙酯为起始原料经转化而制得。 9 顼士学位论文 m a s t e r st h e s i s m 渺毗斗：扩呲 三m ，。以矧妙o 蛇一立 - 6 二三，一c n h c h 3 ：氏n ( i i )， ，b ) 斗c o o c 2 h 5d c c , c ) r i c l 4 ；( i i i ) a ) n a o h c 2 h 5 0 h凡步触2 5 八c n ( i i ) ， ，b ) y 湖c 2 h 5 凡步反应 2 4 蛋氨酸 蛋氨酸可经转化变成n 一保护的l 一烯丙基甘氨酸甲酯，与膦酸化合物发生加 成可以得到含磷氨基酸膦基麦鱼酮9 ，该化合物是谷氨酰胺合成酶( g s ) 抑制剂。 h 3 1 0 。h 一一o u h i n h ，i oo i il i h 箭吖o r ，。r 4 0 是一1 t h 3 ( h o “ “。h h 3 ( o h n h 2 一。 2 ：5 谷氨酸 谷氨酸是应用最多的氨基酸，可制得内酯化合物是多种信息素的手性合成子 1 0 2 3 2 4 2 6 天冬氨酸 h n 1 w o n ap o l e c 1 等以l 一，d 一为起始原料合成了( r ) ，( s ) 马拉硫磷，除此之 外，天冬氨酸还可以转化q 一羟基酸，可用在信息素( s ) 一( 一) i p s e n o l 以及除 草剂的合成上。 心 眦g ：3 乩e ： 兰h 3 c o 一誊i 眵r ，c o o c z h 5 h 3 c o p r o c h s c o o c 2 h 5 ( i ) h b r n a n 0 2 。n a b r ；( i i ) c 2 h 5 0 h h c i ；( i i i ) 1 ，4 - d i o x a n e ， s i i h 3 c o p l s n h 4 o c h 3 h 。z c v h c , , n 。h 。2 h 一 慨c 螺h 一 2 7d - 缬氨酸 1 1 矿。 顽士学住论文 m a s t e r st h e s i s d 一氨基酸主要是通过化学转化或酶催化而得来，近年出现的d 一缬氨酸可用 在杀虫剂氟胺氰菊酯上。 h ，c o o h h ，n 八i p r f 3 h ，c o o c 2 h s h ，p p r _ h c n f 3 鸯。电 h 5 3 羟基羧酸类 3 1 乳酸 乳酸通常是通过发酵而制得，这样得来的乳酸是右旋，它的对映体可通过拆分消 旋体而得到。( s ) 一( 一) 也可以通过合成转化而制得，以乳酸为原料经过下列变 化可制得化合物，该化合物是合成常见的苯氧羧酸衍生物类除草剂的中间体。目 前商品化的一些品种就是采用类似的合成途径，由( s ) 一( + ) 乳酸起始合成的 除草剂精禾草克嘲。 铷e 1 3 愀静一h 3 c o o c 夺t + + h 惦瞄虫h 啦瞄“x 精禾草克 3 2 马来酸嘲 b u s e r 将马来酸转化成内酯化合物，再将羟基转化成磺酸酯后，进行亲核取 代，构型发生翻转后，进一步反应可以得到苯胺类杀菌剂c l o z y l a c o n 1 2 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 五。卫6 。 n + 一n 专啼 洲、- j t 唱唑酊 c l o z y l a c o n 6 ) l 阻o l ! 。h t ! ( e p ，s ；。 k ) l u i d i n e ：( i x c l l ，o ) p ( s ) sn a 3 3 酒石酸 y a d a v 嘞瑚潮等将酒石酸应用于反式菊酸的合成上。 h 0 h o 一汉 h 3 c h o o c 2 h s 0 0 c 2 h 5 h c h 2 h 3 m e m h 3 c 0 0 h h 3 ( i ) a ) e x ec h 3 m g i ，b ) n a h ，m e m c i ；( i i ) h 3 s 0 2 c i 。( c 2 h 5 ) ，n ，d m a p ，c h 2 c 1 2 ； ( i i i ) a ) l i ，n h 3 ，b ) p - c h 3 c 6 h 4 s 0 2 n h n = c h c ( o ) c l ，c 6 h 5 n c h 3 ) 2 ( c 2 h 5 ) 3 n ，c h 2 c 1 2 ； ( i v ) a ) c u ( a c a c ) 2 d i o x a n e c y c i o h e a n e ，b ) ( c h 3 c o ) 2 0 ，c h 3 c o o h ，c o n c h 2 s 0 4 ；c ) c h 3 0 n a ，c h 3 0 h ：( v ) 几步反应 4 萜烯类 许多萜烯如樟脑( 2 一莰酮) 及其衍生物常用作手性拆分试剂，主要用于杀菌 剂，杀虫剂的对映异构体的拆分中。作为手性合成子，萜烯主要用于手性信息素 0 0 o 0r， 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 和拟除虫菊酯原料菊酸的合成上。 4 1 香茅醇( 醛) 上海有机所林国强等以( s ) 一香茅醇，( s ) 一香茅醛等为原料合成了日本松 干性信息素m 1 。 一 e ；ldathf ： m e o o c c h 2 0 b u c h 3 1 _ i m p a m e o o c 弋一一二、c h 2 0 b u 、， v一 一一人乏。h 一一人o o 上一 4 2 里哪醇 m a g n u s 用( 3 r ) 一( + ) 里哪醇合成了辛诱恶烷( r ) 一( + ) f r o n t a l i n ，该 化合物是荷兰的e l m 甲虫的性外激素1 。 c h o m 包、y 二竺呈! ! ，卜m e h 0 七2 0 3 m e 2 s t m s o 、一 ：+，q ，t m s 二竺竺! m 弋厂气m eq 坐呈啥 t m s o 二 4 3q 一蒎烯 三：h 2 0 8 u e - 、二| - i m e o h 。 q 一蒎烯是四元环结构经过转化后变成环丙烷结构单元，因而可以用在菊酸 的合成中3 4 1 1 4 & v ，o 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s h 3 c h 3 c 4 4 莰烯 、o o c c h 3 ( i i ) h 3 i ( r ) - 9 ( + ) 一莰烯分子中有环丙烷结构，故常用来合成有环丙烷结构的菊酸。 m i t r a 汹瑚3 等人用莰烯合成了菊酸( 1 r ，3 s ) - 9 。 h 3 c o 丫q l h 3 c o y h9 h i。卜c h 3 4 5 莰酮 c h 3 c o o h 1 1r 。3 s ) 9 莰酮也可以经转化而形成环丙烷结构单元，进而得到顺式菊酸口7 1 。 h 3 c h 3 ( i ) - 卜 ( i i i ) - | - h 3 c c h 3 3 ( i i ) _ 卜 o ! ! ! - ( 1s ，3 r ) 9 ( i ) a ) h c i e t 2 0 ，b ) n a o h ，c h 3 0 h ；( i i ) l i c l 0 4 ，c h 3 0 h ， c h 3 c o o c 2 h 5 ；( i i i ) c h 3 l i 。e t 2 0 b ) c r 0 3 ，h 2 s 0 4 ；( i v ) l d a o o h 3 h 3 总的看来，由手性合成子起始合成手性农药还未形成全面的研究局面，目前 八文 恐 0 1 艺氍 3 一 h c 3 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 只有少数几种手性农药可以由这种途径而获得，并工业化生产。因此开展这方面 的研究工作，可以为现行的多种手性农药寻求到一种廉价可行的生产路线。 第三节新烟碱类杀虫剂的研究现状 3 1 概述 烟叶含有烟碱、降烟碱、毒藜碱汹m 蚋4 1 ，因其有很高的杀虫活性而引人注 意。烟碱类对乙酰胆碱受体的亲和力和杀虫活性间有很大的相关作用，以对广泛 存在于昆虫中枢神经系统的烟碱性乙酰胆碱受体的亲和力作为活性指标h 2 3 f 州： 而对乙酰胆碱酯酶的抑制作为杀虫活性指标，研究认为，杀虫活性高的烟碱类分 子内部必须具有3 - p i 七啶甲胺基，也就是这类化合物的分子组成及电子性能与乙 酰胆碱十分相似。烟碱类杀虫剂以游离碱的形式到达作用点，而离子化十分有利 于乙酰胆碱受体作用，即通过与昆虫神经肽后膜的乙酰胆碱受体作用而使害虫致 死h 鄹。此类化合物有内吸作用，对黑尾叶蝉、稻褐飞虱类，蚜虫等半翅目害虫， 稻根象等甲虫目害虫均具卓效，可广泛用于植物上刺吸式及咀嚼式口器害虫的防 治，除具有直接杀虫效果外，还发现影响害虫摄食、交尾、产卵、飞翔行动等及 引起生育不良和产卵减少等生理作用。它克服了传统杀虫剂通过对神经系统作为 靶标对大多数动物和人类有毒害作用的严重不足。因此对有益的肉食昆虫，哺乳 动物的受体作用强，毒性较低，对环境和动物十分安全，且能被微生物所分解， 这为开发高效杀虫剂农药开创了新途径。 1 9 9 1 年拜耳( b a y e r ) 日本农药公司推出了第一个商品化的新烟碱类含吡啶 杂环杀虫剂- , t t 虫啉m 1 ，从而开辟了杀虫剂的一个新领域，使现代农药达到了超 高效低公害的发展阶段。 新烟碱类杀虫剂是以天然烟碱为模型，经过结构改进而发现的性能优异的化 学杀虫剂，并具有与天然烟碱相同的作用方式，即作用于烟碱乙酰胆碱受体，具 有触杀、胃毒和内吸活性。这类杀虫剂在全世界的使用日益增加，成为继有机磷 、氨基甲酸脂和拟除虫菊酯之后的第四类杀虫剂。自吡虫啉问世以来，武田、曹 达、三井化学及诺华等农药公司相继投入烟碱类似物这一研究领域，近十年来， 这类杀虫剂的发展速度很快，已有一批杀虫剂新品种得以成功开发并进入市场， 其中某些品种己占据相当的市场份额。从化学结构上看，目前已经开发和正在开 1 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 发的烟碱类杀虫剂可分为硝基胍类、硝基亚甲基类及吡啶( 噻唑) 甲胺类，亦可 分为氯代吡啶、氯代噻唑及其他杂环衍生物三类m 3 。 氯代吡啶类 1 吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ) 厂 c p y t 虫释 c p 洲一c 。p 卜甓2 吡虫啉是继硝基亚甲基杂环类杀虫剂之后由日本b a y e r 公司发现的第一个 商品化烟碱类杀虫剂品种，吡虫啉是内吸性杀虫剂“8 1 ，具有良好的根部内吸特性、 触杀和胃毒作用及高残留活性，可用做土壤处理、种子处理和叶面喷雾，防治刺 作物、棉花、水稻、玉米、花生、土豆、甜菜、蔬菜等多种其他作物。 c 。扩宦 n i t e n p y r a m 是继吡虫啉之后由武田药品公司研究开发的又一个烟碱类杀虫 1 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 剂，该杀虫剂对水稻叶蝉及飞虱、温室蚜虫、粉虱及条虫等高效，具有高效、低 毒、内吸、无交互抗性等四大特点，是优良的半翅目害虫防治药剂。 3 吡虫清( a c e t a m i p r i d ) c 。州选h 2 0 c 。p 虬v i 。- c h 3 n c l 八c 1 人一 !熹c心n、rchschcl3 n a o h ，卜l c i 八 巾c n 吡虫清的实验代号n i - 2 5 ，由日本曹达公司研究开发，该杀虫剂具有较广的 杀虫谱，尤其对半翅目高效，对甲虫目，磷翅目害虫亦有明显防效并具有优良的 杀卵杀幼虫活性，吡虫清可用于棉花、烟草、柑桔、苹果、梨、杏、马铃薯、茄 子和胡椒等作物，防治蚜虫、潜叶虱和粉虱等。 3 t h i a c l o p r i d 1 n h i - c l o 研d h c n - - c n 、，9 呲d 一。驴罄甓n t h i a c l o p r i d 实验代号b a yy r c2 8 9 40 8 3 1 ，是b a y e r 公司继吡虫啉之后研 究开发的第二个烟碱类杀虫剂品种，该品种具有广谱内吸活性，1 9 9 7 年进行田 间应用试验，叶面施用防治苹果害虫，尤其是果蚜、叶蛾及苹果小卷蛾。 比较上述四个氯代吡啶类化合物的化学结构不难发现，n i t e n p y r a m 和吡虫 清实际上是将吡虫啉的咪唑烷结构部分做开环处理，再结构优化的结果，这种开 环优化已成为农药研究开发过程中重要的结构改进方法之一1 1 8 饼 峨1 c 寸 清秒雌 ” 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 氯代噻唑类 d 洲删l h c 弋矿c 竺一c - 、盛n n 0 饥2 3 n 2 t h i a m e t h o x a m 又名d i a c l o d e n ，由诺华公司于1 9 91 年发现，该杀虫剂分子 中引入了氯代噻唑结构，被誉为第二代烟碱类化合物的代表品种，与以前商品化 的烟碱类杀虫剂相比，具有明显的优点，如更低的应用剂量，较宽的杀虫谱等， 可用于大部分农作物。 2 c l o t h i a n i d i n ( t i - 4 3 5 ) a 一明、f ，h ， n n o ， 斜n 0 2 m e n h c n h 2 n h 2 c h = c h n h 2 _ c h 2 0 _ 叫一n ) 呲c h 剞二： 岽mo h c i 七s 乙h n 丫n h c h 3 e ，vo h c l o t h i a n i d i n 由日本武田公司发现，与该公司的同类品种n i t e n p y r a m 相 比，其分子结构的主要差别：一是氯代噻唑基团取代了毗啶基团，二是硝基亚胺 基结构取代了硝基亚甲基部分。这些结构上的变化，虽然没有重大突破，但却充 分借鉴并巧妙运用了吡虫啉及n i - 2 5 研究过程中基团的变换，据称c l o t h i a n i d i n 的活性可与吡虫啉相比，是广谱内吸杀虫剂。 3 m t l - 4 4 6 1 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s o 一鹋1 n 刊n 0 洲2 e 啬0 一广n 洲c h 。 m e h u v 。 m t i - 4 4 6 通用名d i n o t e f u r a n ，是目前为止发现的唯一的含四氢呋喃环的烟 碱类杀虫剂品种，其结构特征是用四氢呋喃环取代了c l o t h i a n i d i n 的氯代吡啶 环。n t i - 4 4 6 由日本三井化学公司开发，已进入开发阶段，该品种具有广谱活性， 对哺乳动物、鸟类及水生生物低毒 概括地说，合成烟碱杀虫剂是一类具有新型杂环化学结构的超高效杀虫剂， 自吡虫啉成功开发以来，在短短不到1 0 年的时间内，已发展成为一个重要的杀 虫剂品种系列，成为杀虫剂研究开发的一大热点h 巩钏。这种杀虫剂不仅高效广谱 应用范围宽，而且对人类动物及环境安全，符合新一代杀虫剂的发展要求，随着 环境保护意思的加强及农药应用技术的进步，这类高效安全的的杂环化学杀虫剂 将得以进一步的发展，并逐步取代某些高毒品种 第四节q 一羟基膦酸酯以及杂环化合物的合成及活性研究 q 一羟基膦酸衍生物对动植物体内多种酶如高血压蛋白原酶，e p s p 合成酶， h i v 蛋白酶等有抑制作用瞄“翊，因此这类化合物往往表现出广泛的生理及生物活 性，如抗病毒、除草、杀菌。此外，q 一羟基膦酸酯是一类重要的中间体，可以 用于其他膦酸衍生物的合成。合成q 一羟基膦酸酯的方法大体有p u d o v i k 反应， 即二烷基酯和醛的反应，拆分法，q 一羰基膦酸酯还原等。 世界化学农药研究开发的热点与发展趋势是大量的杂环化合物，在新品种的 研究开发中已占据十分重要的地位，尤其含氮的杂环化合物，包括烟碱类似物、 吡唑、吡啶、吡咯、稠杂环及其他杂环类化合物的研究开发，成绩斐然，其中不 但有杀菌剂、除草剂，而且也开发成功很多超高效的杀虫剂，近年来更是星火燎 原，方兴未艾，为面临品种结构调整与更新换代要求的农药工业注入盎然生机。 2 0 憾 ： 夕 h 、舶 、 n m 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 新农药研究开发的另一个趋势是精细化程度越来越高。高活性、低用量对产 品质量的要求自然更高，更加复杂的结构也要求更加复杂的合成化学，更重要的 是，越来越多的光学活性农药新品种，如手性苯氧羧酸类除草剂，已批量进入市 场。新型杂环化合物，尤其含氮杂环化合物作为农药的研究开发，为化学农药的 发展开辟了新的天地，也代表了未来农药的发展方向，近十年来为数众多的杂环 农药新品种相继进入市场，对世界农药工业产生了重大影响。环状磷酰胺酯1 就是一类具有多种生物活性的化合物，临床上广泛应用的抗癌药物环磷酰胺就是 一个很好的例子。在农药方面，e t o 曾报道从氨基酸经还原得到的氨基醇与硫代 磷酰二氯关环生成环磷酰胺酯是一类具有很好杀虫活性的化合物。 农药的发展方向是高效、安全、经济及使用方便，这是一种必然的趋势，处 于对环境保护和生态安全的考虑，一大批高毒品种正逐渐退出市场，这就要求不 断利用新技术新方法研究开发高效安全的新品种，包括生物源农药和g m 作物， 然而，由于农药研究开发的周期长、风险高、难度大，新农药的研究开发费用越 来越高，开发速度趋缓。目前全球每年约有5 0 个新化合物进入开发阶段，其中 仅一半左右能最终进入市场，与8 0 年代相比有所降低。在寻找结构新颖具有生 物活性的化合物中，设计和合成各类杂环化合物是非常重要的途径，业已成为相 当活跃的研究领域。 第五节课题的提出 新烟碱类杀虫剂是人们对天然产物烟碱研究开发的一类超高效杀虫剂，结构 与天然产物烟碱的结构密切相关，是烟碱乙酰胆碱受体( n a c h r ) 的效应剂，具 有活性高、杀虫谱广，对抗性昆虫有良好的防效，对哺乳动物毒性低。 烟碱类 p 群堇r 2 ；! ：! 垒 ； _ - ： 卜生八二! 厂 图1 构效关系研究表明，3 一吡啶甲基氨基是一个重要活性基团( 图1 ) ，吡啶基 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 中的氮原子同相距5 9 a 的烟碱乙酰胆碱受体( n a c h r ) 正电荷中心形成氢键。在 烟碱中，吡咯环的氮原