（有机化学专业论文）水溶性氨基卟啉和磺酸卟啉的合成研究.pdf

硕士学位论文 摘要 水溶性卟啉在医学、分子识别、分析化学、电化学及光化学反应等领域具有 广泛的用途。用经典的a d l e r 、l i n d s e y 方法及改进后的郭灿城法，合成水溶性卟 啉产率低甚至不能合成，同时由于良好的水溶性给分离提纯带来很大困难，使水 溶性卟啉的应用受到很大制约。我们课题组的一个研究方向是功能卟啉分子的合 成及应用研究，这需要高纯度的带有活性官能团的水溶性卟啉。本论文对水溶性 氨基卟啉及磺酸卟啉的合成、分离提纯进行研究，合成了不对称的硝基卟啉、氨基 卟啉、磺酸卟啉及带有活性官能团( 一n h ：) 的磺酸卟啉。具体内容如下： a 、将四苯基卟啉及5 一( 4 一氨基苯基) 一1 0 ，1 5 ，2 0 - - - - 一苯基卟啉磺化，制备了相 应的四( 4 一磺酸苯基) 卟啉、5 一( 4 一氨基苯基) 一1 0 ，1 5 ，2 0 一三( 4 一磺酸苯基) 卟啉。对 该磺化反应的条件进行了研究，找到了磺化反应的适宜条件( 1 2 0 。c 、反应4 小时) 。 利用磺酸卟啉易溶于强极性溶剂、难溶于弱极性溶剂的特性，在甲醇一丙酮体系中 成功地纯化了磺酸卟啉。该提纯方法操作简单，产品纯度高，收率达6 0 ，远高 于文献报道的收率，解决了水溶性磺酸卟啉分离提纯困难的难题。 b 、用改进的a d l e r 方法和还原硝基卟啉等两种方法合成了不对称氨基卟啉。 将硝基卟啉还原为相应的氨基卟啉的总产率高于直接用混合醛与吡咯聚合制各不 对称氨基卟啉的产率。对文献报道的硝基卟啉还原的方法进行了改进，即在n z 保 护下进行还原，节约了试剂，缩短了时间，提高了产率。 c 、用改进的a d l e r 方法制各了不对称硝基卟啉，但产率低。参照卟啉用浓硫 酸制取磺酸卟啉的原理，用h n o 。将卟啉硝化高产率分别获得单硝基卟啉( 6 0 ) 和 二硝基卟啉( 5 2 ) ，并对溶剂、硝酸的用量等影响反应的条件进行了探讨，发现合 成单硝卟啉的最佳条件是：0 - 5 。c 下，c h c i 。为溶剂，n ( h n o 。) n ( t p p ) = 1 7 ：1 ；制备 二硝基卟啉条件是：室温下，c h 。c o o h 为溶剂。四苯基卟啉硝化所得到的二硝基 卧啉有两种异构体，n ( c i s 一位二硝基卟啉) ：1 2 ( t r a n s 一位二硝基卟啉) = 3 6 ：1 偏离 理论值2 ：1 ，从理论上对偏离结果作了合理的解释。 d 、对所合成卟啉的u v - v i s 及1 h n m r 数据的差异给予了合理的解释。 关键词：水溶性卟啉；合成：硝化；磺化；提纯 水溶性氨基卟啉、磺酸卟啉的合成研究 a b s t r a c t t h ew a t e r s o l u b l e p o r p h y r i n sp l a y a l l i m p o r t a n t r o l ei n m e d i c i n e ，m o l e c u l e i d e n t i f i c a t i o n ，a n a l y t i c a lc h e m i s t r y ，e l e c t r o c h e m i s t r ya n dp h o t o c h e m i s t r y b u t ，t h e y w e r ed i f f i c u i tt ob ep r e p a r e di nl a r g es c a l eb yl o a d i n ga d l e rm e t h o d ，l i n d s e ym e t h o d o rg u om e t h o db e c a u s eo fi t sl o wy i e l d ，a l s oi tw a sv e r yd i f f i c u l tt ob es e p a r a t e df r o m t h er e a c t i o nm i x t u r ed u et oi t sg o o dw a t e r s o l u b i l i t y , w h i c hl i m i t e dt h e i ra p p l i c a t i o n s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o ns t u d i e so ff u n c t i o n a lp o r p h y r i nm o l e c u l e si so n eo fo u r a c a d e m i ci t e m si no u rl a b h i g h l yp u r ef u n c t i o n a l i z e dw a t e r - s o l u b l ep o r p h y r i n sh a v e b e e n u r g e n t l y n e e d e d i nt h i s r e s e a r c h i n g ， s y n t h e s i s o fw a t e r s o l u b l e a m i n o p o r p h y r i n sa n ds u l f o n a t o - p o r p h y r i n sh a sb e e ni n v e s t i g a t e da l o n gw i t h t h e s u i t a b l em e t h o df o rs e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o no ft h e mf r o mt h er e a c t i o nm i x t u r e b a s e do no u rm o d i f i e ds y n t h e t i cm e t h o d o l o g y ，t h ea s y m m e t r i cn i t r o p o r p h y r i n ， a m i n o p o r p h y r i n ，s u l f o n a t o * p o r p h y r i na n da m i n o s u l f o n a t o - p o r p h y r i n w e r es y n t h e s i z e ds h o w ni nd e t a i ia sf o l l o w s 。 a ，4 - s u l f o n a t o p o r p h y r i na n d5 - f 4 一a m i n o p h e n y l ) 一1 0 ，1 5 ，2 0 t r i s ( 4 s u l f o n a t o - p h e n y l ) 一 p o r p h y r i n w e r e s y n t h e s i z e db y s u l f o n a t i o no f t e t r a p h e n y l p o r p y r i n a n d 5 一( 4 一a m i n op h e n y l ) 一1 0 ，1 5 ，2 0 一t r i p h e ”y 1 p o r p h y r i n ，r e s p e c t i v e l y a f t e rs c r e e n i n g t h er e a c t i o nf a c t o r s ，t i l ln o wt h eo p t i m u mc o n d i t i o no fs u l f o n a t i o ni sa t1 2 0 cf o r 4h s s u l f o n a t o - p o r p h y r i n sa r ep o o rs o l u b l ei nt h el o wp o l a rs o l u t i o n ，b u tg o o d s o l u b l ei nt h e s t r o n g l yp o l a rs o l u t i o n s ，b a s e d o n w h i c h ，t h ep u r e s u l f o n a t o p o r p h y r i nw a so b t a i n e di nm e t h o n a l - a c e t o n es y s t e ms u c c e s s f u l l y t h i s p u r i f i c a t i o nm e t h o di sv e r ys i m p l ya n dt h ep r o d u c t so b t a i n e db yt h i sm e t h o di s a n a l y t i c a l l yp u r e t h e o v e ra l ly i e l dc o u l db eu pt o6 0 w h i c hi sb e t t e rt h a nt h e r e p o r t e dy i e l di nl i t e r a t u r e ( 1 5 、c o m b i n e dw i t h t h es y n t h e t i cm e t h o da n d p u r i f i c a t i o nm e t h o dd e v e l o p e di nt h i st h e s i s ，w es u c c e s s f u l l yg o tag o o dm e t h o r d f o rs y n t h e s i sa n ds e p a r a t i o no fs u l f o n a t o p o r p h y r i n b t h e a s y m m e t r i c a la m i n o p o r p h y r i n c a nb ep r e p a r e db yt h em o d i f i e da d l e r m e t h o do rv i ar e d u c t i o no fn i t r o p o r p h y r i n t h ey i e l do fa m i n o p o r p h y r i nf r o m t h er e d u c t i o no fn i t r o - p o r p h y r i nw a sf a rh i g h e rt h a nt h a tf r o mc o n d e n s a t i n g a l d e h y d ew i t hp y r r o l e t h e r e f o r e ，w eu t i l i z et h er e d u c t i o no fn i t r o - p o r p h y r i n a f t e rs o m e w h a tm o d i f i c a t i o nt op r e p a r ea s y m m e t r i c a la m i n o p o r p h y r i n w h e n t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti nt h en 2a t m o s p h e r e ，t h ey i e l dw a si m p r o v e d a l s o 硕士学位论文 s a v e ds t a n n i cc h l o r i d e ( i i ) a n ds h o r t e n e dt h er e a c t i v et i m e c t h ea s s y m m e t r i c a ln i t r o p o r p h y r i nw a ss y n t h e s i z e db yt h ea d l e rm e t h o dw i t h l o wy i e l d w e c h a n g e dt o n i t r a t i o no fp o r p h y r i nw i t hh n 0 3 m o n o n i t r o p o r p h y r i n ( 6 0 ) a n dd i n i t r o - p o r p h y r i n ( 5 2 ) w e r ep r e p a r e db yt h i sm e t h o d r e s p e c t i v e l y as e r i e so fc o n d i t i o n sf o c u so nt h es o l v e n ta n dt h el o a d e dd o s a g eo f h n 0 3w h i c ha f f e c tt h en i t r a t i o no ft e t r a p h e n y l p o r p h y “nw e r ei n v e s t i g a t e d t h e r e s u l t ss h o w e dt h a tt h eo p t i m u mc o n d i t i o nf o rs y n t h e s i so fm o n o n i t r o p o r p h y r i n w a sa t0 - 5 i nc h c l 3w i t hn ( h n 0 3 ) n ( t p p ) = 1 7 ：1 f o rd i n i t r o - p o r p h y r i n ，t h e o p t i m u mc o n d i t i o nw a s a tr o o m t e m p e r a t u r e i nc h 3 c o o h t h ed i n i t r o p o r p h y r i n h a st w ok i n do fi s o m e r s p r e p a r e df r o mt e t r a p h e n y l p o r p y r i n v i a n i t r a t i o n w ef o u n dt h a t n ( c i s d i n i t r o - p o r p h y r i n ) ：n ( t r a n s d i n i t r o - p o r p h y r i n ) i s 3 6 ：1 w h i c hw a sd e v i a t e df r o mt h et h e o r yv a l v et h a tt h em o l a rr a t i oo ft h e mi s 2 ：1 t h er e a s o n sf o r t h ed e v i a t i o nw e r ei n t e r p r e t e dr e a s o n a b l y d t h ed i f f e r e n c e so ft h ed a t af r o mu v - v i sa n d1 h n m ro fs y n t h e s i z e dp o r p h y r i n w e r ee x p l a i n e dr e a s o n a b l y k e y w o r d s ：w a t e r s o l u b l e ；p o r p h y r i n ；s y n t h e s i s ；n i t r a t i o n ；s u l f o n a t i o n ；p u r i f i c a t i o n i i i 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 储始棚l 婶 日期：弦秽年7 月，日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“4 ”) 作者签名：锄朗吣嗍啡7 月日 导师龆次吣呱眺矽年夕“日 | 硕士学位论文 第一章绪论 地球上的生物绝大多数生存在一个富水环境里。人工合成的有机物，大多数 是不易溶于水的，这大大限制了这些有机化合物的应用范围。卟啉是生命体系里 一类特殊的有机化合物，自然界中存在着许多天然卟啉及其金属配合物，如血红 素、叶绿素、维生素b 1 2 、细胞色素p 一4 5 0 、过氧化氢酶等。天然卟啉化合物都是 水溶性的，具有特殊的生理活性，人工合成卟啉来模拟天然卟啉化合物的各种性能 一直是人们感兴趣和研究的重要课题【卜4 1 。其中，水溶性卟啉的研究更是引起了人 们的高度重视和广泛关注【5 1 。本章将对水溶性卟啉的研究意义及其合成研究进展 进行详细的回顾和评述，并对本工作研究的主要内容、目的和意义做一简要介绍。 1 1 水溶性卟啉简介 水溶性卟啉的研究源远流长。1 8 8 8 年v o nn e n c k i 研究了血卟啉i x 的结晶。 1 9 1 5 年f i s h e r 6 1 分离得到了粪卟啉和尿卟啉。这些天然卟啉分别含有2 个，4 个 和8 个羧基，能溶于碱性溶液。 第二代水溶性卟啉同样含有带电基团，这些基团一般在天然卟啉的8 一位或人 工合成卟啉的4 个m e s o 位。这些卟啉主要包括：磺酸基苯基卧啉( t w s ) ，羧基 苯基卟啉( t p p q ，吡啶基卟啉( t p y p ) 及相应的n - 甲基吡啶基卟啉( t m p y p ) ，胺基 卟啉( t a p p ) ，以及乙二胺基原卟i i 林( e n p ) 1 7 】( 即4 摩尔乙二胺与原卟啉加成的产 物，其中2 个乙二胺加在乙烯基上，2 个加在丙酸上) 。 今天，水溶性卟啉的数目已经非常庞大，它们大多都是第二代水溶性卟啉的 衍生物，也有一些其他类型的卟啉，如含有磷酸根【8 】、硼酸根【9 1 、糖基【1 0 1 1 1 、多 肽【1 2 j 和氨基酸1 1 3 ，1 4 】的卟啉。 1 2 水溶性卟啉的研究意义 人类的生存与生活离不开水。很多时候，人们需要与亲水或富水的环境打交 道。所以，在很多方面，水溶性卟啉比非水溶性卟啉具有更大的优越性，其应用 非常广泛，主要体现在以下几个方面： 1 2 1在医学上 卟啉能够在肿瘤周围富集，并且在可见光的激发下能将三线态的氧转化为单 承溶性氨基卧啉、磺酸卟啉的合成研究 线态的氧，单线态的氧极其活泼，能破坏细胞组织，导致细胞死亡【1 5 ，”。卟啉的 这一特点使它在肿瘤的诊断和治疗中得到了极为广泛的应用，尤其是在光动力疗 法( p d t ) 中作为光敏剂i ”1 7 】。然而，无论是作为诊断剂、光敏剂还是用于化学或 光动力疗法，水溶性都是一个非常重要的指标，它对药物的给药途径、在身体内 的代谢过程都会产生深远的影响。 血卟啉能在恶性肿瘤中发出荧光【1 8 】，这被人们用来诊断肿瘤；i n ( t m p y p ) ， t a p p 和t p p s 在核医学中被用来显现淋巴结【1 9 】；顺磁性的m n ( i i i ) ，f e ( i h ) ，g d ( 1 1 1 ) 的t m p y et a pp t p p s 和四磺酸基酞菁配合物可以在核磁共振成像技术中用作肿 瘤和肝的造影剂【2 0 ，2 1 1 。 卟啉在医学上最重要的应用就是在肿瘤的光动力疗法中作为光敏剂。目前， 光敏剂己发展到第三代。从其发展趋势来看，其吸收波长越来越往长波方向移动， 在肿瘤组织周围的富集能力越来越强，量子产率越来越高，水溶性越来越好i ”】。 n i f a n t i e v 等通过对天然卟啉进行修饰，将支链羧基与水溶性的胺通过酰胺键制各 了一系列水溶性卟琳f 2 引。d r i a f l 2 3 】等人用l i n d s e y l 2 4 j 方法合成了一系列引入了糖基 的卟啉，证明糖基引入后整个分子的水溶性有很大的提高。 利用卟啉类化合物对肿瘤细胞比对正常细胞有较强亲和力的特点，近年来将 卟琳与化疗药物结合，即将光动力疗法和化学疗法相结合己成为一个趋势。2 0 0 2 年，b r u n n e r f 2 5 ，2 6 1 合成了一系列卟啉一顺铂缀合物，发现其中水溶性最好的卟啉的 抗癌活性最高。韩高义【2 7 】等以f 5 一( 羧基甲氧苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 - - - ( 4 - 毗啶基) 】卟啉为母 体的二丁基锡( ) 酯类化合物，其抗癌活性测试表明，当二丁基锡卟啉化合物的 毗啶基未甲基化时，它们对癌细胞的抑制能力不强，基本上没有活性，但甲基化 得到水溶性的卟啉化合物后，它们对癌细胞的抑制能力大大提高。这些充分说明 了增强卟啉类抗癌药物的水溶性有利于提高其抗癌活性。 1 2 2 在分析化学中 卟啉类化合物拥有特殊的光电性能，并且未金属化的卟啉自由碱能与许多金 属形成稳定的配合物，这使它们在分析化学中的应用非常广泛。但是，很多时候， 人们要处理的对象是亲水或富水体系，如生物体系或水溶液，这时，我们需要卟 啉在水中有一定的溶解度。利用其荧光淬灭，水溶性p d ( i i ) 卟啉 2 8 1 和p d l l ( 四【4 一 磺酸基苯基1 四苯并卟啉) 2 9 】被用来检测生物体系中0 2 的水平a 海水和人血清中 锂离子的含量可以通过其与h ( p 。b r 8 t p p s ) 的络合来检测【3 叭。表面包覆了n i i i ( t m p y p ) 、n ii i ( t p p s ) 或f e l i i ( t m p y p ) 的电聚合膜的电极能够检测溶液中n o 的 含量【3 1 1 。 2 硕士学位论文 l e = 自= = ! ! = = ! = = = = 自= = = _ = 自= ! ! ! ! = = = = _ 自= = ! 一1 1 2 3 在催化化学中 金属卟啉在仿生催化中占据着极其重要的地位。以金属卟啉作为催化剂的氧 化还原反应大部分是在有机溶剂中进行的。但是，如果反应能够在水溶液中进行 的话，那将更加环保。要实现这一点，我们首先需要能溶于水的金属卟啉催化剂。 1 9 9 7 年，s t e i g e r 3 2 等将氰基苯基钴卟啉的钌配合物( 如下图) 吸附在石墨电 极的表面催化电化学还原，发现化合物a 将0 。还原为h 2 0 ，而化合物b 将o ：还原 为h 。0 。 r r a ：r ；- ；：三卜c n r u c n h 。，。z + b ：r =c n r u ( n h 3 ) 5 2 + 图1 氰基苯基钴卟啉的钌配合物结构式 1 9 9 8 年，l i 3 3 】等将四( 肥膨舻三甲基苯胺基) 卟啉锰通过主一客体相互识别 装入y 型八面沸石，用于环己烷的催化氧化，反应4 8 小时，转化率可达4 5 1 ； 延长反应时问转换率能达到9 0 以上，不过这时己二酸是主要产物。 1 9 9 7 年，g r o d k o w s k i 3 4 】等四( 甲基吡啶基) 卟啉铁催化还原c 0 2 到c o 。 1 2 4 在超分子化学中 卟啉的超分子化学是一个非常重要的研究领域。应用卟啉来识别胺、二胺、 氨基酸、糖、喹啉以及d n a ，或通过分子识别来调节卟啉的电子转移与能量转移， 以及对卟啉自组装体系的研究，很多都需要在水溶液中进行，要求所使用的卟啉 具有水溶性【3 ”。 卟啉金属配合物具有切割d n a 和核酸酶的活性，而现在很多抗病毒和抗细 菌药物都是通过切割细胞中病变的d n a 起作用的【3 6 1 ，因此卟啉化合物在药物方 面具有很好的应用前景。卟啉化合物还是核酸结构研究和核酸动力学研究的优良 探针。所以，卟啉与核酸的相互作用已成为人们研究的一个热点。核酸是水溶性 物质，而卟啉大环是脂溶性的，因此合成水溶性卟啉化合物非常重要。 用于卟啉化合物一核酸相互作用研究的卟啉化合物主要有三类：阳离子卟啉 化合物、阴离子卟啉化合物和强极性非离子型化合物。离子型卟啉化合物的极性 大，易溶于水。由于核酸的骨架一一磷酸链是带负电的，与阳离子型卟啉化合物 水溶性氨基卟啉、磺酸u 啉的合成研究 之间的相互作用更强，所以这方面的研究报道也就更多。其中使用最为广泛的是 四( n 一甲基吡啶基) 卟啉及其衍生物【3 7 铷1 。 1 3 水溶性卟啉合成研究的现状 人工合成的水溶性卟啉按其所含的官能团来分，主要有以下几类：磺酸基卟 啉，吡啶基卟啉及- 甲基毗啶基卟啉，胺基卟啉，羧基卟啉。它们的合成都不是 很复杂，一般是应用现有的合成卟啉的方法，如a d l e r l o n g o 4 0 】法、l i n d s e y 法， 以芳香醛与吡咯缩合得到卟啉骨架，或对简单的卟啉进行官能团化。 1 3 1 磺酸基卟啉 1 9 7 1 年，f l e i s c h e r 4 1 】用浓硫酸磺化四苯基卟啉，得到了四( 4 一磺酸基苯基) 卟 啉。此后，人们应用该方法合成了许多磺酸基卟啉的衍生物【4 2 v 如图2 ) 。 r r r r x x 、, s o 。 奄s 0 3 。奄8 0 3 。奇： 图2 磺酸基卟啉 x x - - c f m e o m e f 1 3 2 吡啶基卟啉 1 9 6 2 年，f l e i s c h e r l 4 3 等将4 吡啶甲醛、吡咯、醋酸锌和吡啶在一个密封的容 器中加热到l l o c 反应4 8 小时，得到了四( 4 吡啶基) 锌卟啉，在酸性条件下脱去 锌即为四( 4 毗啶基) 卟啉。1 9 7 0 4 4 】年，他们将四( 4 毗啶基) 锌卟啉与过量3 0 0 倍的 碘甲烷在1 0 乙醇9 0 氯仿溶液中回流，得到了四( 4 甲基一吡啶基) 锌卟啉，以高 氯酸处理四( 4 甲基吡啶基) 锌卟啉可得到四( 4 甲基毗啶基) 卟啉。四( 4 一甲基吡啶 基) 卟啉的水溶性非常好，能够与d n a 相互作用，其研究引起了人们的极大关注， 是目前研究得最为广泛、深入的一类水溶性卟啉。几十年来，新的吡啶基卧啉及 其衍生物不断涌现【4 5 4 6 】( 如图3 ) 。 4 太一嚣 硕士学位论文 叮q 铋凯冷a c h 3c h 3 c h 36 h 。 c h 3 图3 吡啶基卟啉 南由审中 i ! i h 2 l n h 2h 3 c ，锵a e 唔日 图4 胺基卧啉 与机 j 、 水溶性氨基卟啉、磺酸卟啉的合成研究 1 3 4 羧基卟啉 1 9 6 6 年，d a t t a g u p t a l 5 1 1 等将四( 4 - 甲酸甲酯基苯基) 卟啉水解得到了四( 4 羧基 苯基) 卟啉，他们以同样的方法也获得了四( 2 羧基苯基) 卟啉和四( 3 羧基苯基) 卟啉 1 5 2 】。l o n g o 5 3 】等用a d l e r l o n g o 方法，将对羧基苯甲醛与毗咯在丙酸中回流2 小 时也得到了四( 4 一羧基苯基) 卟啉，产率3 4 。l a t o u c h e l 5 4 】等通过四步反应制备了 羧基烷氧基苯基卟啉：1 ) 将甲氧基苯甲醛与吡咯在丙酸中缩合：2 ) 用b b r ，脱去 甲基；3 ) 以溴乙酸乙酯将酚羟基烷基化；4 ) 脱去酯基。一些常见的羧基卟啉见 图5 【5 5 】。 南 c o o h 矗n 乒h 一第，, c h h b 图5 羧基卟啉 1 4 氨基卟啉和磺酸卟啉研究的意义 氨基卟啉具有两亲性，在分析、催化、光化学及膜技术等方面有广泛的用途。 俞汝勤1 9 9 4 年用四( 4 - 氨基苯基) 卟啉修饰铂电极制各了i 。选择性电极，能准确 测定i + 的含量【5 6 】；1 9 9 8 年又用氨基卟啉镍聚合膜电极准确测定扑热息痛药片中乙 酰氨基酚的含量f 5 7 1 。1 9 9 5 年陈洪渊【5 8 】应用5 ，1 0 ，1 5 一三( 4 一氨基苯基) 一2 0 苯基卧啉修 饰的电极于溶液的p h 值的测定。2 0 0 4 年王亮1 5 9 】用四( 4 一氨基苯基) 卟啉柱前衍生， 高效液相色谱测定水中超低含量的p b 、c d 、h g 和a g 。氨基卟啉在光电化学上有 重要用途。1 9 9 8 年贺学忠【6 0 1 用具有两亲性的氨基卟啉制得性质稳定，结构均匀、 光电性能良好的l b 膜，克服了四苯基卟啉及其金属配合物在气- 液界面上不能形 成单分子膜的缺点。氨基卟啉在催化方面也表现出优良的性能，2 0 0 2 年欧阳玉祝 【6 1 1 ，用氨基卟啉的锰配合物催化空气氧化乙苯，其催化活性是四苯基卟啉的3 - 4 倍。氨基卟啉用经典的方法难以合成，其改进方法虽能以较好的产率合成对称的 四( 4 氨基苯基) 卟啉，但合成不对称的氨基卟啉产率低，而实际应用常需要合成 带不同数目氨基的不对称卟啉。因此，研究氨基卟啉的合成研究是一项有意义的 工作。 卟啉磺酸衍生物的合成、性能及应用研究一直是国内外学者非常感兴趣的研 究课题。早在1 9 6 2 年w i n k e l m a n l 6 2 】就注意到了卟啉磺酸衍生物能聚集于癌细胞 硕士学位论文 中，并于1 9 8 5 年报道了1 6 3 l 卟啉磺酸衍生物是一种良好的光敏剂。w i n k e l m a n 的 研究成果进一步激起了人们对卟啉磺酸衍生物的研究兴趣，1 9 8 6 年b e r e n b a u m 6 4 报道了四( 4 - 磺酸苯基) 卟啉( t p p s 4 ) 作为光敏剂的性能优于p h o t o f r i n i i 。到上世 纪九十年代，很多科学工作者报道了 6 5 - 6 8 】在卟啉上引入亲水性取代基( 如一s 0 3 h ) 可显著改善其两亲性和选择性，使其能更好地进入人体组织，是一种良好的光敏 剂，开辟了光敏剂研究与应用的新领域。 卟啉显色剂灵敏度高的特点引起了国内外学者，特别是国内学者的高度重视。 具有优良水溶性的磺酸基卟啉在分析化学上逐渐得到应用。1 9 8 0 年童沈阳【6 9 】报道 了四( 4 磺酸基) r i b 啉在分析化学上的应用。1 9 9 0 年肖玲【7 0 】报道了卤代苯磺酸卟啉 与c u ( i i ) 、z n ( i i ) 、c o ( i i ) 、n i ( i i ) 、p b ( i i ) 、m n ( i i ) 、c d ( i i ) 和p b ( i i ) 的 显色反应，探讨了取代基对卟啉显色剂的影响规律。1 9 9 1 年汤福隆【7 1 】报道了5 ， 1 0 ，1 5 ，2 0 。四( 4 甲氧基一3 磺酸苯基) 卟啉 t ( 4 一m o p ) p s 4 】与金属离子 c u ( i i ) 、 z n ( 1 i ) 、c o ( i i ) 、m n ( i i ) 、c d ( i i ) 和p b ( i i ) 】显色反应的条件及所形成配合物的 摩尔吸光系数和离解常数。1 9 9 3 年汤福隆等f 7 2 j 报道了用四( 2 - 氨基一5 磺酸苯基) 卟啉【t ( 2 n h 2 p ) p s 4 】测定维生素b 1 2 注射液中痕量钴。 四( 4 - 磺酸苯基) 卟啉在可见光区有良好的吸收特征。1 9 7 7 年k r i s h n a m u r i t h y l 7 3 1 报道，四( 4 - 磺酸苯基) 卟啉可作为光催化反应的光敏剂。与单体相比，二聚体 的光吸收波长红移较多，有利于降低光解反应的能量，提高光能的利用率。1 9 8 9 年黄素秋等【7 4 j 报道了用双卟啉作为光催化反应的“合成反应中心”。卟啉磺酸衍生 物作为光化学反应的催化剂是一个很活跃的研究领域。 卟啉磺酸衍生物在医学、分析化学及光化学反应领域中已有广泛的应用。在 卟啉磺酸衍生物上引入活性基团( 如n h 2 ) ，以一n h 2 作活性点，对磺酸基卟啉进 行修饰有望改善其作为光敏剂和显色剂的性能；利用卟啉磺酸衍生物聚集于癌细 胞的特性，将其与抗癌药物分子相连，有望找到一种高效低毒的生物导向性抗癌 药物；还可以将两个卟啉磺酸衍生物键连起得到双卟啉，为光催化反应提供新的 “反应活性中心”。 但是含有s 0 3 h 的卧啉水溶性好，给分离提纯带来很大困难，合成高纯度卟 啉磺酸衍生物是一项富有挑战性的工作。 综上所述含有活性官能团的磺酸基卟啉的合成研究是一个很有意义的工作。 1 5 本研究工作的目的、特点及内容 基于卟啉先导药物分予研究的需要，嫁接药物分子和卟啉分子的功能化结构 单元合成设计的需要，本论文工作在不对称氨基卟啉及活性官能团化的卟啉磺酸 衍生物的合成方法学以及分离提纯方法等方面展开了详细研究，为合成功能化卟 7 水浴性氮基卟啉、磺酸卟啉的合成研究 啉先导药物分子以及相应的活性研究提供物质基础。 官能团化不对称卟啉磺酸衍生物，因为其活性基团作为化学修饰的反应位点， 可以用来合成具有生物导向作用的抗癌药物、高灵敏度金属离子显色剂以及对可 见光吸收效果好的光化学反应中心化合物一双卟啉。卟啉磺酸衍生物中因含有强 吸电子基一s 0 3 h ，难以用a d l e r 4 0 l 和l i n d s e y l 2 4 j 方法直接合成。又因为卟啉磺酸衍 生物具有良好的水溶性，给分离提纯带来很大困难。基于卟啉先导药物分子设计、 合成的要求，我们的研究工作需要一定量的卟啉磺酸衍生物作为底物，我们首先 按照文献报道的方法合成，但是收率低，分离纯化过程繁杂，分离效果差。这些 方法不能满足我们合成卟啉功能分子的需要，因此我们开展了带有活性基团的不 对称卟啉磺酸衍生物的合成及提纯方法的研究工作。同时借助硝基、氨基的官能 团转化和连接作用，研究合成了不对称硝基和相应的氨基卟啉。 研究内容如下： 研究了由四苯基卟琳及5 ( 4 氨基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 一三苯基卟啉通过磺化反应合 成其磺酸衍生物的合成方法以及相应的分离提纯方法的改进，改进后的方法产率 高，分离提纯操作简单，原料易得，适合大量生产。 砑究了由氨基苯甲醛直接合成氨基卟啉和由硝基卟啉还原合成氨基卟啉等两 种方法，并且比较了两种方法的优劣。为合成氨基卟啉磺酸衍生物提供了方法。 研究了以四苯基卟啉为起始原料选择性硝化合成不对称硝基卟啉化合物的方 法，且详细研究了溶剂、温度及试剂用量等反应条件的影响，得到了不对称硝基 卟啉化合物合成的良好方法。 同时研究了用改进的a d l e r 法合成不对称氨基卟啉和硝基卟啉的方法。 8 第二章氨基卟啉的合成 2 1 氨基卟啉合成路线设计 卟啉化合物合成方法学研究是卟啉化学的重要组成部分之一，它为台成功能 化卟啉化合物提供方法和手段。 根据卟啉环上取代基的不同以及卟啉设计和合成路线的差异，常见卟啉化合 物有吡咯b 位取代卟啉、中位取代卟啉、吡咯b 一位和中位都取代的卟啉。其中， 研究较多的是中位被芳基取代的对称和不对称卟啉的合成与性质研究。中位被芳 基取代的卟啉化合物合成的共同点是由芳香醛( 取代芳香醛) 与吡咯缩合而成， 通常有以下几种方法。 r o t h e m u n 法 7 5 l ：苯甲醛和吡咯的吡啶溶液在封管内1 5 0 反应2 4 小时，得 到4 5 的四苯基卟啉( t e t r a p b e n l y p o r p h y r i n ，t p p h 2 ) 及二氢卟吩( t e t r a p h e n y l e h l o r i n ，t p c ) 。如果在体系中加入醋酸锌，卟啉收率可提高到1 0 t 7 ”。该方法产 率低，反应条件苛刻，应用不多， a d l e r 法【4 0 1 ；将等摩尔的苯甲醛和毗咯在丙酸中回流反应3 0 分钟，t p p h 2 的产率为2 0 左右。体系中，丙酸既是溶剂又是催化荆，少数卟啉的台成可采用 醋酸、正丁酸或异戊酸等做溶剂【7 ”“。该法为卟啉合成的经典方法，该方法反应 条件温和，操作简单，适于大量生产；产物在体系中往往以晶体析出，使分离提 纯方便。但是，往往有氧化不完全的二氢卟吩生成，对酸敏感的取代苯甲醛不宜 用此法合成其对应的卟啉化合物。 l i n d s e y 法1 2 4 】：将等摩尔的苯甲醛和毗略溶于二氯甲烷中，b f 3 e t 2 0 作催化 剂，n 2 保护下室温缩合成四苯基卟啉前体，再以d d q 氧化脱氢得四苯基卧啉 ( t p p h 2 1 。该法的优点为： ( 1 ) 条件温和，产率较高( 3 0 - 4 0 ) ； ( 2 ) 适宜于合成含有敏感基团或空间位阻大的卟啉。 缺点： ( 1 ) 反应只能在极稀的浓度下进行( 反应物浓度= 1 0 - 3 t o o l l ) ，不能大批量 地合成卟啉： ( 2 ) 反应需无水无氧，反应不能一步完成； ( 2 ) 反应需无水无氧，反应不能一步完成； 硕士学位论文 第二章氨基卟啉的合成 2 1 氨基卟啉合成路线设计 卟啉化合物合成方法学研究是卟啉化学的重要组成部分之一，它为合成功能 化卟啉化合物提供方法和手段。 根据卟啉环上取代基的不同以及卟啉设计和合成路线的差异，常见卟啉化合 物有毗咯6 一位取代卟啉、中位取代卟啉、毗咯b 一位和中位都取代的卟啉。其中， 研究较多的是中位被芳基取代的对称和不对称卟啉的合成与性质研究。中位被芳 基取代的卟啉化合物合成的共同点是由芳香醛( 取代芳香醛) 与吡略缩合而成， 通常有以下几种方法。 r o t h e m u n 法 7 5 l ：苯甲醛和吡咯的吡啶溶液在封管内1 5 0 反应2 4 小时，得 到4 5 的四苯基卟啉( t e t r a p h e n l y p o r p h y r i n ，t p p h 2 ) 及二氢卟吩( t e t r a p h e n y l c h l o r i n ，t p c ) 。如果在体系中加入醋酸锌，卟啉收率可提高到1 0 1 7 6 1 。该方法产 率低，反应条件苛刻，应用不多。 a d l e r 法【4 0 l ：将等摩尔的苯甲醛和吡咯在丙酸中回流反应3 0 分钟，t p p h 2 的产率为2 0 左右。体系中，丙酸既是溶剂又是催化剂，少数卟啉的合成可采用 醋酸、正丁酸或异戊酸等做溶剂【7 77 8 1 。该法为卟啉合成的经典方法，该方法反应 条件温和，操作简单，适于大量生产；产物在体系中往往以晶体析出，使分离提 纯方便。但是，往往有氧化不完全的二氢卟吩生成，对酸敏感的取代苯甲醛不宜 用此法合成其对应的卟啉化合物。 l i n d s e v 法 2 4 】：将等摩尔的苯甲醛和吡咯溶于二氯甲烷中，b f 3 e t 2 0 作催化 剂，n 2 保护下室温缩合成四苯基卟啉前体，再以d d q 氧化脱氢得四苯基卟啉 ( t p p h 2 ) 。该法的优点为： ( 1 ) 条件温和，产率较高( 3 0 - 4 0 ) ； ( 2 ) 适宜于合成含有敏感基团或空间位阻大的卟啉。 缺点： ( 1 ) 反应只能在极稀的浓度下进行( 反应物浓度- - 1 0 m o l l ) ，不能大批量 地合成卟啉； ( 2 ) 反应需无水无氧，反应不能步完成； 水溶性氨基卟啉、磺酸卟啉的合成研究 ( 3 ) 对于脂溶性欠佳的卟啉化合物不能用此法合成，如对硝基卟啉。 l i n d s e y 法合成卟啉的过程如下： + a r - c h o 一 图6l i n d s e y 法合成卟啉 郭灿城法【7 98 0 】：在a d l e r 法和l i n d s e y 法基础上，郭灿城采用d m f 为溶剂， a 1 c i 。作催化剂，一步合成四苯基卟啉。该法特别适合于合成各种含有对酸敏感的 取代卟啉，并且产率较高( 可达3 0 ) 。但是，催化剂a 1 c 1 3 易与水作用，给产物 的分离带来困难。1 9 9 4 年潘继刚【8 1 】等对溶剂、催化剂的影响进行了研究。发现 h + 在反应过程中起催化剂的作用，当p k a 为2 0 4 0 的酸做催化剂时，卟啉产率 较高。主要原因是酸性强的催化剂易使吡咯质子化，易生成黑色聚合物，不利于 卟啉的形成；如酸性太弱，反应速度太慢，产率偏低。 微波诱导法：微波诱导合成卟啉已越来越引起人们的重视【8 2 l 。1 9 9 2 年p e t i t 8 3 1 将吡咯和苯甲醛吸附于硅胶上，在微波激励下合成t p p h 2 ，反应1 0 m i n 后，直接 用层析柱进行分离，产率为9 5 。由于微波独特的热效应和非热效应同时存在， 微波诱导下t p p h 2 的合成反应相对于常规加热反应表现出不同效果。微波诱导使 得链两端不同电性的原子相向运动加速，链端的羰基碳原子与吡咯环2 位上电子 密度较大的碳原子的碰撞频率大大增加，发生有效碰撞的几率随之增加，促进关 环反应形成t p p h 2 ，致使反应速率比在常规加热下大为提高。反应在5 m i n 左右 即达平衡。 水溶性卟啉的合成方法通常分为两类：一类是以m e s o 一苯基卟啉为母体，在苯 环上直接或间接引入亲水基团【7 2 8 48 5 】，如磺酸基、羟基、氨基等，还可以是衍生 后的阴离子、阳离子、季铵盐型，非离子型卟啉；另一类是用含有亲水基团的吡 咯或含有亲水基团的芳香醛为原料根据上述所讲的方法进行合成，合成方法类似 于非水溶性卟啉的合成。此类卟啉的产率由于其水溶性大，提纯困难，产率较低a