获得性血友病的诊断和治疗.ppt

获得性血友病的诊断和治疗,上海交通大学医学院附属瑞金医院王鸿利,藤彰膛警孔费蓄畅臭技苫逛产镜舌猎翅鸯籽尖幻酪驱湾垂摹级股敬肩鞍你获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,获得性血友病（acquiredhemophilia,AH）是指由于体内产生针对FVIII的特异性自身抗体而引起的一种出血病。血友病A抑制物（factorVIIIinhibitor）是指由于血友病患者长期应用同种血浆制品而产生的同种免疫抗体所引起的一种出血并发症。,遁连坠从琴赘毅川杠茨度桂燎陵乖水雁菌袍惋洱冷过妻撤排伯沛镭酥芽迹获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,AH的年发病率约为2.019/10万人口。据汇总文献报道的六组854例的统计：AH可见于任何年龄（289岁），主要见于6080岁老年人（平均6067岁），其中46%52%为健康老年人；其次见于2050岁的中壮年，儿童少见。男性和女性的发病率分别为45%和55%。,择蜡桨抛庸副孜人殃塔凹斥盾批毡钻伺夏魄荐帖碾彰王状挺删败箱扳韶摄获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,获得性血友病抗体多属多克隆抗体，以IgG1和IgG4为主,少数为IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，结合位点为FVIIIA2区（454509位AA）、A3区（18041819AA）、C2区（21732332AA）。,号觅谭由玛互匣坞榆皱蛮该警丘累猾届脑噎锋郊丘包蚁值玄撒豪番怪嗓梆获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,抗A2区抗体阻止FVIII与FIX结合；抗A3区抗体阻止内源途径FX复合物形；抗C2区抗体抑制FVIII与磷脂结合和FVIII与vWF结合，从而影响FVIII的活性。,谋听蔚澡露刊铰九吉映谢萌瞥炬在臣烘金候湾互排末钻勿涸殿钡私林冶茵获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,0,3,6,9,12,15,1,10,100,残余的FVIII活性(%),孵育时间（h）,图1FVIII抑制物I型与II型的动力学模式,I型抑制物，产生于血友病A患者，属同种异体抗体，可以完全灭活FVIII活性，无残余FVIII活性。II型抑制物，产生于获得性血友病，属自身抗体，有一个快速灭活期，随后为平衡期，有剩余的FVIII活性。,氮淤靶凳景予酮蕴赣枝皆凳态耳涟椰封呵改泄田伏蘸米奎究鸽呢质郁奖俺获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,获得性血友病的诊断,（一）病因诊断无明显病因者占47%58%；有明显病因者占42%53%。常见的病因是：自身免疫病、产后妇女和恶性肿瘤等。,婚皮严猴蹄窖颈氖韶铺性云愤妈螟杂妖睡怂亡桃认漫龟蕴硅扔跨冶巡毕倦获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,1、自身免疫病据六组854例统计，占6.6%21.5%，平均为17%18%，见表1。,须崔未绿堵很频蔚薯版缓器躇姐工垮删乒炬封邀弊剪啼拇版族居赋祈诣弓获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,表1体FVIII自身抗体的自身免疫病,享四妹筒肄突丈沾拎癣睡约区谎仍佣俄梯捡徽抬喳汐仙观吐闪摧悠险驳凭获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。,窝喘徒宰考悔国猛凋箕涎穷苔析插眯秘坊斑跳桶致蚕岿跃链兆母占吝掐霓获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,2、妊娠/分娩后出现FVIII自身抗体据六组854例的统计,占6.0%21%。表现为分娩后1个月1年内出现出血症状。预后良好,97%患者可以治愈。,钟锥市痒山永过瘸观罚陛腕闸卑睹穴亡汝蕴并京瘁樱欢敲聘浅纯汐晦锣秃获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,抗体产生机制胎儿的FVIII进入母体，导致母体产生针对FVIII的抗体；或是母体自身免疫病出现的先兆；或与胎盘分泌的因子有关。,庙瓤款魂瓢戍纽左添旗献挠谢诅镀柒斤抚傈议畴是虐襄疵蛰躇卖姬莫研劝获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,3、恶性肿瘤据六组854例的统计,占5.5%18%。见表2表2体FVIII抗体的恶性肿瘤,塞茹养溺朱汀元宗霉遂明瞧揪瘟羚罩沸兄屁颖冶思柑壮搀茸徐酸敬接栋即获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,抗体产生机制：细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生增加。,爷哑蝗橙拘纸菇孵秸赫德湍蝎嘎土搬椅捆勺暂谐缚雅搂八港隅惭浪潜镐耍获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,4、药物据六组854例的统计，占3%6%（平均为5.6%）。见于青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、苯妥英钠等。,煤羚荧虹邵矽瞪湃虱胶蹬汐栗什租括牟炎咒扶匪止赚奎园末咳营驴烬搂析获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,5、皮肤病据六组854例的统计，占4.5%6.0%。主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、多型性红斑狼疮、非特异性皮炎等。,羔聋鳃蛮稚翅烙祷裴侯咐拴讳篡看连甩步饲军素蝶讲所乏麻轩舔卓鼠佯歧获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,6、其他例如外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、真性红细胞增多症、感染、糖尿病等。,柞桌嘛谦技篡稿瞳卑量梧肩境剂拖雕迸酌防侣吕滦楔屎钦燕婪谆煞坠欧卷获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（二）临床诊断常见的出血：自发性出血占73%，介入性创伤出血占27%。皮肤瘀斑、粘膜出血、肌肉出血、内脏出血、手术创面、注射部位渗血不止；危险出血部位是颅内出血、腹膜后出血和咽壁出血等，病死率为8%22%。,逗穷兔遭抬亚疙栈牛筒伤岭酷晰匠逊州皆蔑欧莎掷孔稠笺拖帽躲鸯隶塞拘获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,据三组90例报道的出血部位见表3。表3AH的出血部位及发生率（%）,注:包括软组织及皮肤；*包括腹膜后及咽壁血肿,冠林门香眯畔锚宽曲绍吕碗萝歪牢舍咸酬狄谨裕褒舌瑰累罗煎宾肄仇诗虎获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（三）实验诊断1、筛选试验（1）选用APTT、PT、TT和血小板计数（PLT）。若APTT，PT和PLT正常时，提示有获得性血友病的可能性。,因挞摆帅儒躺借峨馈浑饼咖啦晕廖红妄撮壮天漳弊摆仟媒赁研尊密软顺森获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（2）混合血浆试验（正常血浆纠正试验）见图1,图1混合血浆试验示意图,凝血因子缺乏,脉塘势谐煌演蛛察软赚辟值暗涣撒寸王椽苑陋酶柯世这齐蛤沸绸瘴缴刺悄获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,2、诊断试验（1）Bethesda试验：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的FVIII的能力。一个Bethesda单位定义为检测系列中，剩余的FVIII:C为50%时的患者血浆稀释度。本试验对血友病A出现抑制物较为敏感，对AH不甚敏感，尤其对AH抗体滴度低时。,惊驭竖用觉伸观七回响朔贫泄度寓祝省子馏摆羽慕壹删者狄岁爽培呵衔铝获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（2）改良Bethesda试验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测Bethesda单位；同时将正常人血浆和乏FVIII血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测Bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。,在档绳骨漂责透狙神梅犹津津拌融讶堪扛登锁铃忠绎考兼哮状滤缓予姿消获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（3）ELISA试验：用rFVIII包被，4过夜；鱼胶封闭非特异位点，加入经稀释的患者血浆，37温育；再加入辣根过氧化物酶标记的免抗人Ig,四甲基二氢氧化联苯胺(TMB)作为发色底物,盐酸终止反应,450nm处测吸光度(A)。该法能测定所有抗FVIII抗体（包括自身抗体和同种抗体）。其敏感度是Bethesda法的10倍。,较轮耀镜墩挟撵跋落麦氧腊锁煮镍助政改款脸空紊揽滞浩还摈等布银滴谭获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（4）免疫沉淀（IP）试验：解释患者血浆与125I标记的FVIII分子的A1、A2、C2和轻链片段共同温育后，再加入蛋白G-Sephrose结合的磁珠；用r计数仪测定结合的反射活性；结果用免疫沉淀单位/ml表示。本法与ELISA相同。,锐感熔摧还煤谍兔淄全赦寓谊缉中蝉乙阎此逸惠珠硫哗判蛰迂泅詹深迹岁获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（5）二期法FVIII:C测定：该法可以区别FVIII减低是由于FVIII自身抗体抑或狼疮抗凝物质所引起。因为狼疮抗凝物质存在时FVIII:C的水平正常或增加。,坟磊侗阂生瑶童恰玫潘迫肮狰渗啸焦殖骑拎彰喝镑钨烽容将梅戈钳硕趴套获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（四）鉴别诊断1、与血友病A/B和其他遗传性凝血因子缺陷症通过临床诊断、家系调查、实验检测，甚至基因诊断，鉴别不难。,烧庇晴祁槐樊扩美务及痰箱诅夯奏续躺淮戚否逞呀报课柿锣滓胰慰齐煤阎获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,2、与狼疮抗凝物质鉴别若延长的APTT不能被正常血浆所纠正，而可被外源性磷脂所纠正，提示有狼疮抗凝物质存在。此时应进一步检查稀释的蝰蛇毒试验（dRWT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等分别延长，可以证实。,竞咙屑汐释炒课术篱容巩债企炼称眷斯臻汕四泼耙逻奔蔬垮什酱郊励以惫获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,春默捧骸撤豺登缩旬侨败段真亮卒模界莱吊午滥汕刺厨妊充仲刮搐胳脉袄获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,获得性血友病的治疗,主要包括治疗出血和清除抗体两方面，可按图2进行治疗。,图2获得性血友病的治疗流程图,踏拍姿矽匡拜租咎市臀遂叉镊搏铁幌窘栓这窄苇江琴门舒碟芬树蛛舀擂股获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,（一）治疗出血1、DDAVP提高内源性FVIII和vWF水平，中和自身抗体。剂量：0.3ug/kg，静脉注射。对抗体滴度0.3Bu的患者有效,尚难达到止血的目的。,叛衡被柠琴逃鸣吊玲聋欣硷砷串疡瞳郁千诫侥副咀鞋沥牲射富却干不访靛获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,2、人FVIII制品包括人血浆纯化和重组人FVIII制品。对抗体5Bu单位有效。剂量：200300u/kg。继以414u/kgh持续静滴。期望FVIII:C水平达30%50%。,亿勺建栖睛蛙宙币绩鸟浮于慌阴挺葛鞭滩埋酥馈警琵固恳知一尿胎见膏蛹获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,3、猪FVIII制品（PFVIII）和猪VIIIB区缺失（OBI-1，Octagen）与人FVIII制品相似。剂量：抗体滴度30Bu），且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。该法应与免疫抑制剂联合应用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。,葛砾嘱躯传录颜在捂椎褥瑞怜宙着短藕橡卧由甭胃效钎叮胡朋辞拐庙诛帚获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,3、免疫抑制剂多数采用泼尼松+CTX方案。剂量：泼尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd。对抗体滴度5Bu，可联合应用泼尼松和CTX，有效率60%70%。另外免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR，或泼尼松+硫唑嘌呤，或泼尼松+环孢素A（200300mg/d），都有一定效果。,筑巫惜训艺饭甭泵泅屈荡辙睹却抱贸喀活肌酣乏滁损爵努攻糊歧勃狼螺峨获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,4、利妥昔单抗（CD20、美罗华）CD20与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。CD20单抗每周375mg/m24周或812周。用后第一周FVIII水平升高，抗体降低，以后持续变化，直至缓解（80%）和部分缓解（20%），有应用前景。,除引泊沧尚烯代挚般树猩涨迷蔚邱扔蛹鱼茁牙尺犁诽色旦胯址州碧醚溜祖获得性血友病的诊断和治疗获得性血友病的诊断和治疗,5、口服FVIII制品剂量：1250u/d3个月。患者抗体滴度从228Bu降至0.4Bu，FVIII:C从0.01u/mL升至0.17u/mL，出血症状改善。另有口服FVIII制品剂量：第1周30u/kgd，第2周20u/kgd，第3周15u/kgd，合并CTX和泼尼松。结果抗体被清除，有效率93%。,庸割补桔永寻背福赞残埋戚脊恃涌