（有机化学专业论文）芳香醛与烯胺酮羰基α位甲基缩合反应的研究.pdfVIP

摘要 烯胺酮类化合物以其多官能团结构特点成为有机合成中一类重要的合成中间体。吡 咯、唑烷、嘧啶酮、喹啉、二苯并二氮杂环类、四氢苯并嚼嗪酮和特窗酸等都可以由烯 胺酮类化合物制得。烯胺酮类化合物同时也是碘代烯胺酮类化合物、3 氨基糖衍生物 类化合物、氮杂化合物、争氨基衍生物类化合物和四氢并环戊二烯类化合物和四氢茚类 化合物的重要前体。此外，这些化合物中的一些物质还可以用作低毒副做用的抗惊厥药 物和兴奋药物。 烯胺酮类化合物的结构中含有两个缺电子中心c i 和c 3 ，两个富电子中心c ：和氨基 氮原子的孤对电子，所以该类化合物既可以和亲电试剂反应，也可以和亲核试剂反应， 以往对烯胺酮的研究主要集中在c l 、q 、c 3 和氨基氮原子的孤对电子等活性位置，并 且利用这些活性位置制备合成了许多有价值的氮杂环化合物。但却很少有文献对烯胺酮 类化合物的羰基a 位活泼甲基进行研究，因此本论文对烯胺酮羰基a 位活泼的甲基与芳 香醛发生缩合反应进行了研究。 主要有以下四方面工作： 1 在氢氧化钠乙醇条件下进行烯胺酮与芳香醛的反应，得到两种产物，分别为一 分子醛与烯胺酮缩合产物和两分子醛与烯胺酮缩合产物。 2 在水相中以碳酸钾或氢氧化钠为催化剂进行烯胺酮与芳香醛的反应，根据碱的用 量的不同分别得到鸥争不饱和酮化合物和链烯类化合物。 3 在四氯化钛为催化剂，二氯甲烷为溶剂的条件下进行烯胺酮与芳香醛的反应，高 产率的得到1 ，3 二羰基化合物与芳香醛的k n o e v e n a g e l 缩和反应产物。 4 在无水二氯甲烷中，四氯化钛( t i c l 4 ) 和1 , 4 二氮一双环 2 2 2 】- 辛烷( d a b c o ) 以 l ：2 的比例( 体积比) 催化烯胺酮与芳香醛的反应，高产率的得到链烯类化合物。 总之，我们发现了一种使烯胺酮4 乙胺基五3 烯- 2 酮和4 苄胺基五。3 烯2 酮的 羰基0 t 位活泼甲基与芳香醛发生羟醛缩合反应的方法，从而可以单一且高纯度的得到目 标化合物，合成了1 2 个该类型的化合物，并对其进行了1 hn m r 、1 3 cn m r 和瓜的表 征，为下一步的成环反应提供了反应物。该实验方法具有简单、条件温和、产率高等特 点，因此，这类新的化合物在实际应用中具有较好前景。 关键词：烯胺酮；活泼甲基；芳香醛；羟醛缩和反应 a b s t r a c t e n a m i n o n e sa r ev e r s a t i l er e a d i l yo b t a i n a b l er e a g e n t s ，t h es t r u c t i 】r eo f t h e md e c i d e d t h a tt h e yw i l lb e c o m et h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ei nh e t e r o c y c l i cs y n t h e s i s n 圮p y r r o l e o x a z o l e s ，p y r i d i n o n e s ，q u i n o l i n e s ，d i b e n z o d i a z a p i n e s ，t e t r a h y d r o b e n z o x a z i n e sa n d t e t r o n i c a c i d sh a v eb e e np r e p a r e df r o me n a m i n o n e s e n a m i n o n e sa r ea l s ov a l u a b l ep r e c u r s o r sf o r a - i o d o le n a m i n o n e s ，3 - a m i n os u g a rd e r i v a 缸v 鼯，a z o - c o m p o u n d s ，口- a m i n o k e t o n e ，勰w e l l 舔 t e t r a h y d r o p e n t a l e n e s ，t e t r a h y d r o i n d e n e s ，a n dh c x a t l y 山o a z u l c i l 嚣i na d d i t i o n , s o m eo f t h e s e c o m p o u n d sa r ep h a r m a c e u t i c a l sp o s s e s s i n ga n t i c o n v u l s a n ta n da n a l e p t i ca c t i v i t y , c o m b i n e d w i t hl o wt o x i c i t y e n a m i n o n e sh a v et w oe l e c t r o n - d e f i c i e n tc e n t r e sa tc ia n dc 3 ，w h i l et h ec 2a n da m i n o f u n c t i o n sa me l e c t r o nr i c h t h e yc a nt h u sr e a c tw i t l lb o t he l e c t r o p h i l e sa n dn u c l e o p h i l e s t h e r e f o r et h e r ea r eq u i t em o r er e s e a r c ha b o u tt h e m ，b u tm a i n l yc o n c e n t r a t eo nc 1 ，c 2 ，c 3 a n dt h en i t r o g e na t o m w h i c ha r ea c t i v e ，a n dh a dm a d em a n yv a l u b l ea z o - c o m p o u n d s b u t v e r yl i t t l el i t e r a t u r ec o n c e n t r a t e do nt h ea c t i v a t e dm e t h y lw h i c hc l o s e st ot h ec a r b o n y lo f e n a m i n o n e s s ot h ep a p e rc o n d u c t st h er e s e a r c ht ot h ea l d o lc o n d e n s a t i o no f a r o m a t i c a l d e h y d e sw i t ht h ea c t i v a t e dm e t h y lo f e n a m i n o n e t h e r e f o r et h ep a p e rm a i n l yh a sf o l l o w i n gf o u ra s p e c t s ： 1 e n a m i n o n e sr e a c t e dw i t ha r o m a t i ca l d e h y d e si nt h ec o n d i t i o no f s o d i u l r lh y d r o x i d e e t h y la l c o h o la n do b t a i n e dt w op r o d u c t s ，r e s p e c t i v e l yi st h ep r o d u c to f s i n g l ea l d e h y d e r e a c t e dw i t l le n a m i n o n ea n dt h ep r o d u c to f d o u b l ea l d e h y d er e a c t e dw i t l l 倒q t m i n o n e 2 e n s m i n o n e s1r e a c t e dw i ma r o m a t i ca l d e h y d e si nt h ea q u c o u sp h a s e a n du s e dt h e p o t a s s i u mc a r b o n a t eo rt h es o d i u mh y d r o x i d e 粕t h ec a t a l y s t if o u n dt h a tw e c a ng e tt h e d i f f e r e n tp r o d u c ta c c o r d i n gt ot h ea m o u n to f p o t a s s i u mc a r b o n a t ea n dt h es o d i u n lh y d r o x i d e 3 e n a m i n o n e s1r e a c t e dw i t ha r o m a t i ca l d e h y d e si nt h ec o n d i t i o no f t i t a n i u mt e t r a - c h l o r i d e m e t h y l e n ec h i o r i d e io b t a i n e dt h es i n g l ep r o d u c t6 a , b u ti ti sn o tt h ep r o d u c tw e w a n t e d 4 e n a m i n o n e s1r e a c t e dw i t ha r o m a t i ca l d e h y d e si na n h y d r o u sd i c h l o r o m e t h a n e ，t h e t i t a n i u mt e t r a c h l o r i d ea n dd a b c o 勰c a t a l y s t ig o tt h es i n g l ep r o d u c t2w h i c h 肿w c w a n t e d hb 矗e l , w eh a dd i s c o v e r e daw a yw h i c hw ec a nu s et om a k et h ee n a m i n o n e sr e a c t e d w i t ha r o m a t i ca l d e h y d e sa n ds y n t h e s i z e d1 2p r o d u c t sw ew a n t e dw h i c hc a l lp r o v i d e st h e r e a c t a n t f o r t h e n e x ts t e p o f s y n t h e s i z i n ga z o - c o m p o u n d s t h e w a y h a s t h e m e r i t s o f s i m p l e e x p e r i m e n t a lt e c h n i q u e ，t h et e m p e r a t ec o n d i t i o na n dh i g h e rr a t e ，s ot h i sk i n do f n e w c o n d e n s a t i o np r o d u c th a sab e t t e rp r o s p e c ti no r g a n i cs y n t h e s i s k e yw o r d ：e n a m i n o n e s ；a r o m a t i ca l d e h y d e s ；a l d o lc o n d e n s a t i o n e n l 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工做及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东 北师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工 做的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示 谢意。 学位论文做者签名：鱼王毖日期：塑z5 。王l 学位论文版权使用授权书 本学位论文做者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的 规定，即：东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论 文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可 以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影 印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文做者签名；垒五指指导教师签名兹垃 日 期：兰皿5 ：；1 日期：2 翌2 ：圣了i 学位论文做者毕业后去向： 工做单位：上遗霉鲡螽妇岂啦习 通讯地址：上运盈垫盔趟疽必两 电话： 邮编： 引言 近年来人们对烯胺酮类化合物产生了浓厚兴趣，大量文献报道了该领域的研究成 果，烯胺酮类化合物在有机合成特别是在杂环化合物合成中已成为一种重要中间体。做 为潜在的药物合成中间体，烯胺酮类化合物还具有广泛的研究空间，并日益成为药物学 家和化学家共同研究的对象。 烯胺酮是一类应用广泛的化合物，结构如下图所示，c n e e n h i l l 等对其物理化学 r，kr舭邺。r 2 陬i 2 3 几种常见的烯胺酮 n r 4 r 5r i r 2 4 性质和波谱性质的研究做了综述，s t a n o v a i k 等综述了由烷基3 二甲胺基丙烯酸酯型的烯 胺酮1 合成杂环化合物，e l a s s a r a 等综述了烯胺酮2 的合成及在合成杂环中的应用，n e 鲥 等对烯胺酮和硫代烯胺酮3 的合成，及由它们合成杂环化合物的反应及生物活性做了综 述。对比以上四种结构可看出，烯胺酮是一类非常活泼的有机中间体，它有两个亲电中 心，但也有区别，1 和4 类化合物氮原子氢被两个甲基取代不具有亲核性，而当2 和3 类化 合物的氮原子上有氢或取代基r 1 为烷基时，烯胺酮就具有亲核性。1 和4 两类烯胺酮之间 的区别很明显，l 类化合物中酯基是易离去基团，受到亲核进攻时羰基可保留；而4 类 化合物中羰基与芳基相连，受到亲核进攻后，羰基易失水离去。 本文根据对文的献阅读及归纳，重点讨论2 和3 中r 1 为甲基，凡为氢，r 5 为苯基、苄 基及正丙基的烯胺酮羰基啦活泼甲基与芳香醛的羟醛缩合反应，因此首先本论文将在 下一章对烯胺酮类化合物的性质及应用做简单的介绍。 一、烯胺酮的结构 烯胺酮的综述 烯胺酮一词由g r e e n h i l l 1 1 首先提出，用于定义含n - c = c 的l ，3 二酮、争酮酯或类似 的1 ，3 - 双官能i 蚕化合物。广义上讲，就是含n - c f f i c - c = o 的化合物，也常称为烯胺基酮 或伊氨基吗争不饱和酮。虽然人们对烯胺酮化合物进行了长期研究，但对其结构尚缺乏 正确和统一的认识【2 1 。从理论上来说，烯胺酮在溶液中可能存在着s c h e m el 所示的烯醇 一酮式互变和烯胺一亚胺互变3 棚，此外还存在如s c h e m e2 所示的四种可能的立体异构 体 5 1 。 二、烯胺酮的合成 r ? 一。少扶r 一 烯胺一亚胺互变 大发父式 c j s - s 一嘶s r a n s - s 击m m 1 2 r 从：r 从n h r ， 3 s c h e m e 2 台a n b c i s 4 合成烯胺酮的方法示于s c h e m e3 。制备烯胺酮的原料不仅便宜而且易得，从而可以 灵活选择伯胺或仲胺和序二酮或伊酮酯进行反应【6 】。 s t e f a n i ，c o s t a 等人报道了以水做为溶剂合成烯胺酮的方法，该反应具有易操做、产 率高、不需要酸催化和无需纯化等优点【刀( s c h e m e4 ) 。 坚2 竖垦! - 加成反应 s c h e m e 3 r 1 n i lu ，、 鼍产a 八r h 2 0 。 a r c a d i ，b i a n c h i 等人报道了在乙醇中用金属金催化的l ，3 - 二羰基化合物与胺或氨反 应制备烯胺酮的方法【8 ( s c h e m e5 ) 。 + 一州南旦电b z b a o 等人报道了以乙醇或乙醇与甲醇的混合溶液做为溶剂在回流的条件下使1 ，3 一 二羰基化合物与醋酸氨反应制备烯胺酮的方法【9 1 ( s c h e m e6 ) 。 r 舭氐揣。r r 2r 2 三、烯胺酮在有机化学中的应用 s c h e m e 6 由于烯胺酮存在共扼结构，其物理化学性质与一般的酮不同，它兼有烯胺的亲核性 和烯酮的亲电性。近年来烯胺酮做为一种高度活泼且非常有用的有机中间体，越来越广 泛地应用于有机合成特别是杂环化合物的合成中，因此，首先简要介绍一下烯胺酮在有 机合成中的应用。 ( 一) 烯胺酮在合成单杂环化合物中的应用 烯胺酮在合成单杂环化合物方面的应用主要是吡啶、嘧啶、吡唑等几类常见化合物， 且合成方法较固定，一般与带氨基的化合物反应。其它合成哒嗪、异嗯唑、吡喃等化合 物也有报道1 0 ( s c h e m e7 ) 。 4 眵 从 肜 从 r ，嚷一l l 一毒一恒 1 吡啶的合成 t r o s c h u t z 等在烯胺酮合成吡啶方面做了大量工做。烯胺酮1 与1 , 1 二氨基_ 2 硝基乙 烯在氯苯中回流得2 氨基3 硝基6 苯基吡啶( 2 ) 1 1 l 】，与1 ，1 二甲硫基- 2 硝基乙烯或亚胺 盐酸盐反应同样得到2 氨基3 硝基6 取代吡啶( 2 ) 【1 2 】。烯胺酮1 与3 氨基4 ，4 - - - 7 _ , 氧基 2 丁烯酸酯在乙醇和氯苯混合溶剂( 体积比8 ：2 ) 中回流1 2 h 得每芳基- 2 - - - 7 , 氧基3 一烟酸 酯( 3 ) 【1 3 】，与l ，3 二羰基化合物在蒙脱土k 1 0 催化下异丙醇中回流得2 , 3 二取代6 芳基吡 啶( 4 ) 【1 4 ( s c h e m e8 ) 。 ，飞r c 酽 r ，儿n 妒日 s c h e m e 8 烯胺酮在合成吡啶酮方面也有大量文献报道。烯胺酮1 与醋酸氨于醋酸中回流0 5 h ， 就可二聚得到吡啶基酮( 5 ) 【1 5 l 。早在1 9 5 4 年，k o c h e t k o v 1 6 】就报道了烯胺酮与氰基乙酰胺 反应，生成2 ( i h ) - i i 比啶酮( 回，取代基r 为短链烃基，在毗啶环的6 位；a l - o r a r a n 等u 7 1 报道了类似反应，在醇钠中得到r 在6 位的吡啶酮，而在醋酸中则得到r 在4 位的吡 啶酮( 6 ) ，而在醋酸中则得到r 在4 位的吡啶酮7 ，取代基r 为苯基或2 噻吩基。k r a s n a y a t ”】 报道了另一方法，2 取代1 甲基烯胺酮与氰基乙酸酯反应，迅速生成2 ( 1 4 ) 吡啶酮( 8 ) ， 甲基在6 位【1 9 l ( s c h e m e9 ) 。 5 熏躜 一 一 广 。 一 时 玉 一 一融 0 孑炉bg 知 穗酽p 噼 q 。 o h 3 c ，k i 庐n ( c h 3 k 旬 a e o h x = c n w c o n 吃 + n c c h 2 c 。o r 2 j l s c h e m e 9 7 8 r 2 嘧啶的合成 烯胺酮合成嘧啶类化合物主要是与各种胍类化合物反应。反应机理与上述关吡啶环 相似，先发生m i c h e a l 加成，二甲胺基离去，然后关环失水得产物【2 0 1 。 烯胺酮1 与4 一硝基苯胍盐酸盐在氢氧化钠和异丙醇中回流过夜，得到2 附4 _ 硝基苯 基) 一4 一苯基嘧啶( 9 ) 【2 l 】；烯胺酮1 与芳基胍反应，得到的嘧啶( 1 0 ) 可做为a t p 抗体c d k 2 的抑制剂瞄1 ：烯胺酮1 与苯甲脒在吡啶中回流3 h 生成2 苯基嘧啶( 1 1 ) ，取代基r 为香 豆素【1 5 ( s c h e m el 。 s c h e m e1 0 3 吡唑的合成 烯胺酮合成吡唑类化合物主要是与各种肼类化合物反应。 e 1 一t a w e e i 等【i5 】用烯胺酮1 与水合肼或苯肼在乙醇中回流，得到香豆素基r 的吡唑( 1 2 ) ；g e o r g e 等f 2 3 】用烯胺酮1 与水合肼在冰醋酸中回流得到3 取代吡唑( 1 z t a n a k a 等【“】用烯胺酮1 与水合肼在醋酸和甲醇的混合溶剂中室温反应，定量的j | 目 间氰基苯基吡唑( 1 5 ) ；不用肼的合成方法也有报道，苯腙基吡啶的内盐与烯胺酮1 在2 5 0 反应1 0 m i n 生成1 苯基3 氰基4 苯甲酰基吡唑( 1 3 ) ，烯胺酮的碳参与了反应， 这在文献中不多见( s c h e m e1 1 1 。 6 h w 球 臻生 2 一 恍 一 哪 耋| 竿 = 呈一 吖号 。 z l 型生兰! 竺_ p q 。 o o h r e f l u x c 1 7 s c h e m e1 1 1 4 4 哒嗪的合成 烯胺酮1 与芳基重氮盐在氢氧化钠条件下反应，先生成2 芳腙基3 氧代3 取代的 丙醛，然后再分别与丙二氰、氰基乙酸乙酯、丙二酸二乙酯反应，得到相应哒嗪( 1 科2 6 1 。 a i - z a y d i 等”1 也用烯胺酮1 和芳基重氮盐做了类似研究，生成结构相似的哒嗪( 1 7 ) ( s c h e m e1 2 ) 。 o r 1 n ( c h 3 ) 2竺生! - r n a o h l 0 一r ，硎。 0 ，一一k 诊。洲如 1 6 n + n a r 0 r h 一 “、n 太r 2 x 。y z c n ，r 3 = c 0 2 e t 。酽= n h ：x ：c n r 3 ；y 。嵯l 酽：n h ：x 冀= r 3 = c 0 2 e t , r 2 ：o oo 姒邺岫警r ： x 2 c n c o d s t ，c o n h c o p h 1 7 s e h e m e1 2 5 。异嗯唑与毗喃的合成 ， 烯胺酮2 先与羟胺的盐酸盐反应，二甲胺基离去，然后在酸性条件下关环、失水， 得到异嗯唑( 1 8 ) 2 8 2 9 1 ；烯胺酮1 与二氯烯酮通过1 ，乒偶极环加成得到2 h 吡喃2 酮( 1 9 ) 【3 0 】 ( s c h e m e1 3 ) 7 r 彳zz如n 乏 o = 几 飞nr 。yh，。； 心， 了m、。1 r 洲 2 早n h ( c h 。) 2 呼譬上酽簪 h 。肆壤18 u i - 1 2 r 1 k h - h 、甲( 啄, 茂f n ( c h 3 掌) 2 麓n ( c h 3 ) 2 剖文c h 3 ) 2 p s c h e m e1 3 ( 二) 烯胺酮在合成稠杂环化合物中的应用 由于稠杂环化合物具有良好的生物和生理活性，烯胺酮在合成稠杂环方面的应用 更为广泛，特别是合成吡唑并 1 ，5 - a 嘧啶类化合物，其它含有嘧啶环的稠杂环化合物如 1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 一口 嘧啶，吡唑并 3 ，4 6 吡啶也有大量文献报道。 1 毗唑 1 ，5 d 】嘧啶的合成 d u s z a 等在这方面有不少专利的报道，5 位带n 杂环的氨基吡唑与烯胺酮1 在醋酸 中回流，生成2 一取代3 氰基7 取代吡唑并f 1 ，5 - a 嘧啶( 2 0 ) t 3 1 】；g h o z l a n 等【3 2 】用烯胺酮1 与3 - ( 4 - 1 t 啶基) 4 - 重氮芳基5 一氨基1 h 吡唑在乙醇和醋酸( 1 ：1 ) 中回流，得到2 一( 4 - 吡啶 基) 3 重氮芳基5 取代吡唑并【1 ，5 - a 嘧啶( 2 1 ) ；2 位带有氰基的烯胺酮2 与3 芳基5 氨基 1 h 吡唑在哌啶催化下，乙醇中回流生成2 。芳基6 氰基一7 苯并噻唑基吡唑并f 1 ，5 - a 嘧啶 ( 2 2 ) t 3 3 】；d u s z a 等【蚓用2 位带取代基的烯胺酮2 与氨基吡唑在醋酸中回流，得到2 ，3 ，6 ，7 取代的吡唑并 1 ，5 - a 嘧啶( 2 3 ) ( s c h e m e1 4 ) 。 南、盟。 酽协茫n 2 3 2 ，1 , 2 ，4 - - - - 唑并【l ，5 一口】嘧啶的合成 2 s c h e m e1 4 w 丫 从， d u s z a 等在合成l ，2 ，4 三唑并【1 ，5 训嘧啶方面也有专利报道，3 - 氨基5 取代1 ，2 ，4 - 三唑与烯胺酮1 在冰醋酸中回流得到2 - 取代- 7 - 芳基- l ，2 ，4 - 三唑并【1 ，5 - a 嘧啶( 2 4 ) ；3 - 氨基 一l 2 。4 三唑和烯胺酮1 在乙醇和醋酸( 1 ：1 ) 中回流，也得到r 在7 位的1 2 ，4 三唑并【1 ，5 - a 嘧 啶( 2 5 ) 15 1 。反应机理是：三唑环外的氨基首先与烯胺酮的双键进行m i c h 1 加成，二甲胺 基离去，然后关环脱水生成1 ，2 冉三唑并【l ，5 - 口】嘧啶( s c h e m e1 5 ) 。 扛r 扣磐n - n 批。岬 夺 r 1 r 釜。岬 3 吡唑并 3 ，4 6 】吡啶的合成 1 苯基3 甲基5 氨基吡唑与烯胺酮2 在氯化锌和吡啶存在下反应，吡唑环4 位上的 h 首先与烯胺酮的双键发生m i c h a e l 加成，二甲胺基离去，随后吡唑环外的氨基与烯胺 酮的羰基脱水关环得到吡唑并 3 6 吡啶( 2 6 ) 【3 7 】；1 - 苯基3 氨基5 酮吡唑与烯胺酮2 在 吡啶中回流，得到吡唑并 3 ，4 - b p 比啶( 2 7 ) t 3 8 1 ，反应可能的机理同上。d a w o o d 等【3 9 】报道了 类似的反应，但反应的机理却截然不同，是由吡唑环4 位上的h 进攻烯胺酮的羰基，吡 唑环外的氨基去进攻烯胺酮的双键，二甲胺基离去，关环脱水得到苯并咪唑在4 位的吡 唑并 3 6 】吡啶( 2 8 ) ( s c h e m e1 6 ) 。 s c h e m e1 6 4 苯并吡喃酮( 香豆素) 的合成 如下结构的烯胺酮1 在浓盐酸存在的条件下回流1 h ，脱去一分子二甲胺，就可以得 到香豆素( 2 9 ) 【3 5 】；与之相似的烯胺酮与亚硫酰氯反应，同样得到香豆素( 3 0 ) 3 6 ( s c h e m e 1 7 ) 。 9 旷k r少m 垒 q ，0 删虮蚓警。6 o n ( c h s ) 2 + a a r f s c h e m e1 7 曰 s 、r 5 嘧啶并【1 ，2 n 苯并咪唑的合成 烯胺酮1 与2 一氨基苯并咪唑在醋酸中回流，区域选择性得到两种产物。当r 1 为h 时，得到几乎相等的嘧啶并【1 ，2 - a 苯并咪唑异构体( 3 1 ) 和 3 2 ) ；当r 1 为c h 3 或p h 时，由 于空间位阻效应，仅得到( 3 2 ) 【删：2 位带氰基的烯胺酮1 与2 氨基苯并咪唑反应，咪唑 环n 上的h 进攻烯胺酮双键，二甲胺基离去，而环外氨基并没进攻羰基，而是进攻氰 基，关环得到嘧啶并 t 2 口】苯并咪唑( 3 3 ) 【3 2 ( s c h e m e1 8 ) 。 r ，? or z 慨 。心静 r ，j l 以w ( c h 3 ：+ 0 ：w h 2 舞 l食辱q 趣n r z r酽 1 h + 兰：2 半吲： n 卜批一 1 g “h 6 其它几种稠杂环化合物的合成 3 氨基一4 甲基一6 苯基吡唑并 3 ，4 6 】嘧啶与烯胺酮1 在醋酸中回流得非预期的关环产 物( 3 4 ) ，在醋酸和盐酸( 体积比1 ：1 ) 的条件下得到关环产物2 苯基4 甲基- 8 一取代嘧啶 【2 ，3 ：4 ，3 】吡唑并【l ，5 叫嘧啶，反应可能机理如下，环外的氨基首先进攻烯胺酮双键，二 甲胺基离去，然后关环脱水得到产物( 3 5 ) 【4 l 】；烯胺酮1 与2 硫代6 氨基4 ( 3 功嘧啶酮在 醋酸中回流得2 硫代5 取代1 ，3 2 h 一吡啶并【2 ，3 明嘧啶- 4 酮( 3 6 ) 旧，反应可能机理也是 由环外氨基进攻烯胺酮双键，关环脱水得产物；3 氨基吡咯与烯胺酮1 在冰醋酸中回流 得到5 一芳基吡咯并 3 ，2 。6 】吡啶( 3 7 ) ，反应可能机理是吡咯2 位的h 进攻烯胺酮3 位，二 甲胺基离去，吡咯环外氨基进攻羰基，脱水关环得到芳基在5 位的产物；当用吡咯前体 与烯胺酮1 反应时，则得到芳基在5 位和7 位的两种产物( 3 8 ) 和( 3 9 ) ，比例为2 5 ：1 4 3 1 ( s c h e m e1 9 ) 。 l o 砖 恍 。丫， ( 三) 烯胺酮在其它反应中的应用 s c h e m e1 9 1 用烯胺酮合成苯的衍生物 a b d e l - k h a l i k 等用烯胺酮1 与丙烯酸乙酯在醋酸中回流，得到1 , 3 ，5 一三取代苯 “0 ) ，烯胺酮的2 位参与了反应；烯胺酮直接在醋酸中回流2 h ，也可以得到l ，3 ，5 三取 代苯( 4 1 ) ，反应的机理可能是经过 2 + 2 + 2 】协同环加成；e t g h a m 4 5 】报道了类似的反应， 烯胺酮1 在醋酸和吡啶( 4 ：1 ) 中回流2 h ，得到1 ，3 ，5 三取代苯( 4 1 ) ，产率大于9 5 。烯胺 酮1 与2 氰基3 胺基1 ，5 戊二酸- - - - z _ _ , 酯缩合，失去二甲胺基，得到中间体。环化得到 2 胺基一3 一氰基- 4 羟基5 酰基苯甲酸乙酯( 4 2 ) t 4 6 ( s e h e m e2 0 ) 。 4 1 砷鼍尸 婶“婶如k s c h e m e2 0 c 0 2 e t 4 0 4 1 2 烯胺酮在合成大环中的应用 烯胺酮在合成大环化合物方面也有文献报道，由烯胺酮的双键与芳基炔酮的三键三 聚环化得到( 4 3 ) ，结构经x - 射线衍射分析证实 4 7 1 。大环冠醚化合物( 4 4 ) 经过三步简单 哗 。v 罱 的反应就可以得到，环合的反应机理同上，研究发现它在气相中能够很好的束缚活泼的 碱金属阳离子【4 8 ( s c h e m e2 1 ) 。 s c h e m e2 1 3 其它应用 烯胺酮1 在无水苯中与l a w 髂s o n s 试剂反应，室温下得硫代烯胺酮( 4 6 ) 【4 9 1 ； n a k a m m 等【5 0 】用烯胺酮先得到硫代烯胺酮( 4 7 ) ，然后与羟胺o 一磺酸反应，得到噻唑 ( 4 8 ) ；烯胺酮1 与格氏试剂反应，得到鸽伊不饱和酮( 4 s ) 【5 l 捌，烯胺酮与甘氨酸乙酯盐 酸盐反应，得新的烯胺酮( 4 9 ) 芦3 】( s c h e m e2 2 ) 。 由上述反应，可以看出烯胺酮做为中间体广泛用于合成单杂环、稠杂环化合物和其 它反应中，由于烯胺酮是1 ，3 双官能团化合物，二甲胺基是一个较好的离去基团，与二 甲胺基相连的双键碳是一个反应中心；羰基碳是另一个反应中心，上述两个反应中心都 是电子接受体，与其反应的化合物必须是提供电子的亲核试剂，如氨基、环上的碳负离 子等。绝大多数与烯胺酮反应的化合物都具有能提供电子的双官能团反应中心。 4 烯胺酮在配位化学中的应用【6 】 烯胺酮在配位化学中是一类极具重要性的配体【5 4 】。从理论上分析，骨架中氮氧原子 与金属离子的配位方式有如下图所示的五种可能( s c h e m e2 3 ) 。 1 2 0 r 1 八、n ( c h 3 k 壁! 冬 一r ，k 呼 o 4 5 邺叱x 鬻k 删如 八，“) 协删。蝶警湍蒹颦一， ) b 咐k n拍q 宫 p h 7 j l 、1 声 n i c h 3 k c 0 2 e t 耥、，、，融 s c h e m e2 2 m 旷“_ r ，：；，2 h r ， 么rr 人犬 双齿，负离子 单齿，中性 双齿，中性 r 桥联，负离子桥联，中性 s c h e m e2 3 【r ”c ( o ) c h c ( n h r ) r 型二齿烯胺酮的金属配合物最早由h o l m 等人做了较为系统的 研究，他们的研究表明四配位的n i ( i o 配合物和四配位的c o ( n ) 配合物在非配位性溶剂中 存在着平面型一四面体型这一构型平衡【5 卸。1 9 8 1 年i i d a 等人报道了结构推测为c i s s - c i s 型 的烯胺酮p d 配合物的合成，通过x r a y 单晶衍射分析确定p d 的配位几何是平面四边形， 配体以二齿一价负离子配位于金属离子【铆。二十世纪九十年代以来，烯烃聚合催化剂的 研究已由茂金属领域转向非茂金属领域【5 ”。j o n e s 和k i l n 等人相继报道了烯胺酮的锆配合 物的合成、结构表征以及烯烃聚合性质研究，加之近年来有研究表明烯胺酮配合物能用 做金属有机化学气相沉积( m o c v d ) 的前体，从此烯胺酮化学开始复兴，可以相信随着 功能配合物和生物无机化学的发展，烯胺酮化学会得到更大的发展 5 8 - 6 1 】。 x 媛 四、烯胺酮的反应类型综述 烯胺酮类化合物是一个反应活性点较多的化合物，其结构决定他成为合成杂环的重 要中间体。烯胺酮类化合物的特殊结构赋予了它化学反应的多样性，在其c 1 和c 3 处是两 个缺电子的中心而在c 2 和氨基官能团处是两个富电子中心，因此该类化合物既可以和亲 电试剂也可以和亲核试剂反应( 6 2 1 。它所发生的反应类型主要有：( 1 ) 与亲电试剂的反应( 2 ) 与亲核试剂的反应( 3 ) 光化学及周环反应“) 还原及氧化反应( 5 ) 偶极环加成反应。 ( 一) 与亲电试剂的反应【q 1 与含碳亲电试荆反应 烯胺酮5 0 与丙烯酸甲酯经由不可分离的中间体5 1 以4 4 的产率的得到化合物5 2 1 “。 a ：! i 叫e 一鲰 a 一的， r k 毛靳n h r 2p 4 岛o ? 夺r 贴o e t , r 1 ：= r ；z = m e ：【、n 2 r ：r 2 ：m erzro e tr 1m er 2h = = 2 2r 2 5 m o ：= “r t 溉：h 沙y o 氐r r l - i = m 贮e , r h 2 叫 r = r 2 = m e , r i = h b 入n h 2 人0 。_ 麓a 。一 m 从。啪八人。心哂b 鲫 神 烯胺酮6 2 与三氯乙氰反应得嘧啶衍生物6 3 6 ”。 四、烯胺酮的反应类型综述 烯胺酮类化合物是一个反应活性点较多的化合物，其结构决定他成为合成杂环的重 要中间体。烯胺酮类化合物的特殊结构赋予了它化学反应的多样性，在其c 。和c ，处是两 个缺电子的中心而在c 2 和氨基官能团处是两个富电子中心，因此该类化合物既可以和亲 电试剂也可以和亲核试剂反应( 6 2 1 。它所发生的反应类型主要有：( 1 ) 与亲电试剂的反应( 2 ) 与亲核试剂的反应( 3 ) 光化学及周环反应“) 还原及氧化反应( 5 ) 偶极环加成反应。 ( 一) 与亲电试剂的反应【1 0 j 1 与含碳亲电试剂反应 烯胺酮5 0 与丙烯酸甲酯经由不可分离的中间体5 1 以4 4 的产率的得到化合物5 2 6 3 1 。 n r t r 2 5 0r t r 2 r 3 ，r 42 h 5 1 烯胺酮5 3 与异硫氰酸酯5 4 反应得到化合物5 5 6 4 。 a 叩h 一 弱 p h 5 4 o 烯胺酮5 6 与乙氧基羰基卡宾5 7 反应制得吡咯衍生物明，该反应首先是烯胺酮烷基 化，然后进一步反应生成最终产物5 8 【鲫。 0 r ，= 心+ h 靳r 1 r = o e t , r i = r 2 = m e r = o t ，r 1 = m e r 2 2 h r = r = r 2 = m e r = r i = m e r 2 = h r = r 22 m er t2 h o 烯胺酮5 9 与烯胺酮酯6 0 反应得吡啶衍生物6 1 6 7 。 + m 从n h 20 。e _ 日m 从。m 八办 5 9 砷 烯胺酮6 2 与三氯乙氰反应得嘧啶衍生物6 3 6 8 】。 1 4 6 1 r 鲰 锥一 c 1 n 3 c v 入n h ：“一玷。 2c b c 八c c b 0 + m 擘。 烯胺酮6 6 ( k d x a 0 1 ) 和6 8 ( k d - x a 0 2 ) 分别与甲醛反应得到化合物6 7 和6 9 ，该反应室 温下进行。反应颜色由无色变为黄色，所以该反应应用于检测新建房屋内甲醛是否超标， 现象非常的明显【7 0 1 。 化合物7 4 与烯胺酮7 5 反应得4 芳基1 二氢嘧啶类化合物7 6 阎，该类化合物是治哮 喘病药物( s c h e m e2 4 ) 。 烯胺酮 与酰氯7 8 反应得到吡啶酮衍生物8 1 f 7 3 ( s c h e m e2 5 ) 。 赋 s 敷三+ 从00 鸭一 盟 7 5 7 6 s c h e m e2 4 o r 、弋八c i 7 8 s c h e m e2 5 民加领 r r 2 oo m r i ：j 人r 4 2 与含氮亲电试剂反应 烯胺酮8 3 与化合物5 ，7 - 二硝基- 3 一重氮基1 ，3 二氢吲哚2 酮8 2 在甲苯中反应得化合 物8 4 【7 4 】。 n n i m e 烯胺酮5 0 与化合物8 5 反应得到化合物8 6 ，嘶分别与氢氧化钾乙醇，对甲基苯磺酸反 应得到环合产物8 7 和8 8 【7 5 l ( s c h e m e2 6 ) 。 烯胺酮8 9 与芳香重氮盐9 0 反应，得到同分异构和国的含氮化合物9 l 【7 6 】。 n h ，0 m 从。删捌一m m n h 2 0 m 。 i 9 1n ：n a r 3 与含卤素亲电试剂反应 烯胺酮5 0 与b t m a - i c l 反应，当取代基不同时分别得到碘代和氯代烯胺酮衍生物 9 2 并1 1 9 3 7 7 1 ( s c h e m e2 7 ) 。 1 6 。会1 0 o + ；火。：。人。日 n 眼 舾 n h c 0 2 e t 、c o = e t s c h e m e2 6 r 2 = p h r 1 = m e ，r 2 = p h r 3 = r = h s c h e m e2 7 环烯胺酮9 5 与1 - 【羟基( 甲苯磺酰基) 碘 2 ，2 ，2 三氟乙烷9 4 反应得稳定的化合物9 6 。 9 6 在温和的条件下热解得到碘代烯胺酮9 7 和2 ，2 , 2 三氟乙基璜酸酯7 8 1 。 c f 3 c h 2 1 ( o h x o t s ) + c f 3 c h 2 0 t s 4 与含硫亲电试剂反应 烯胺酮衍生物9 8 在四氢呋喃溶液中与丁基锂反应得盐9 9 ，中间体盐9 9 与化合物1 0 0 反应以9 0 的高产率生成硫醚衍生物1 0 1 v g 。 1 7 & & - a r = 4 - c l c b 卜1 4 9 8 ( 二) 与亲核试剂的反应 ! ! 塑窿暨 a r 1 0 0 1 0 1 1 与含碳亲核试剂的反应 烯胺酮与含有活泼亚甲基的化合物反应，反应的位点取决于反应条件。当烯胺酮1 与丙二氰在乙醇乙醇钠的条件下反应，经由m i c h a e l h h 成产物1 0 2 得到乙氧基吡啶衍生物 1 0 3 。当烯胺酮1 与丙二氰在乙醇, 1 t ：啶中反应得到氨基化合物1 0 4 ，用醋酸一盐酸混合物对 化合物1 0 4 进行处理则得环合产物吡啶酮1 0 5 。同样的条件下烯胺酮1 与丙氰酸乙酯反应 得到环合产物1 0 7 2 1 。 烯胺酮1 0 8 与含活泼甲基的酰基吡啶反应，得到线状化合物1 1 0 ，该化合物是很好的 配体【8 3 一。 + 钆擀( 1 ) t - b u o k 1 0 9 o 1 1 0 最近e l m g d ie ta 1 【8 5 1a n dk o c e v a r e ta 1 【8 6 1 几乎同时报道了烯胺酮1 与马尿酸1 1 l 在醋 酐中反应得2 一h 吡喃酮1 1 4 。 i s 舡 一 r = 4 - c l c 6 卜1 4 9 5 ( 二) 与亲核试剂的反应 # 嚼帮“螺 1 与含碳亲核试剂的反应 烯胺酮与含有活泼亚甲基的化合物反应，反应的位点取决于反应条件。当烯胺酮1 与丙二氰在乙醇乙醇钠的条件下反应，经由m i c h a e l 自l l 成产物1 0 2 得到乙氧基吡啶衍生物 1 0 3 。当烯胺酮1 与丙二氰在乙醇，口比啶中反应得到氨基化合物1 0 4 ，用醋酸盐酸混合物对 化合物1 0 4 进行处理则得环合产物吡啶酮1 0 5 。同样的条件下烯胺酮1 与丙氰酸乙酯反应 得到环合产物1 0 7 唧- 2 1 。 烯胺酮1 0 8 与含活泼甲基的酰基吡啶反应，得到线状化合物1 1 0