（有机化学专业论文）咪唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氢转移方面的研究.pdf

摘要 第一章四氢叶酸辅酶在生物体内的作用是传递一碳单元来进行生物 的合成和代谢。利用有机合成的手段合成与四氢叶酸辅酶结构相类似的 模型化合物，在体外模拟一碳单元转移反应是一项非常有意义的工作。 本文通过对比已报道过的咪唑啉盐类四氢叶酸辅酶模型，总结出了影响 眯唑啉盐模型的反应活性的规律，然后合成了较活泼的咪唑啉盐模型 碘化1 ，5 一二甲基一3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉，并且对它的反应性 能进行了系统地研究，研究内容如下： ( 1 ) 模型的性质实验通过模型和碳负离子、氮负离子以及胺的加 成反应表明，在已报道的咪唑啉盐模型中，该模型的反应活性最高。 ( 2 ) 一碳单元转移反应以模型与丙二腈碳负离子的加成产物为例， 本文系统地研究了其与胺发生的取代一碳单元转移反应，得到了一系列 烯胺衍生物。 上述研究结果表明，该模型能有效地转移取代的一碳单元，使一碳 单元转移更加多样化。c k # l - ，一碳单元转移产物烯胺衍生物为b 四 氢咔啉衍生物、四氢异喹啉衍生物、吲哚j f t t - - 氢吲哚类生物碱、苯并喹 啉衍生物等具有生理活性的杂环化合物的合成提供了重要的基础。 第二章在研究眯唑啉盐类四氢叶酸辅酶模型的一碳单元转移反应的 过程中，我们首次发现了一类有机负氢转移试剂 n 。，n 3 一二取代的眯 唑啉啶类化合物，并对该类化合物的还原性能进行了详细地研究。研究 表明，在我们研究的此类化合物中，卜乙酰基一2 ，3 一二甲基咪唑啉啶的还 原性能比较好，能高效地还原芳香醛、脂肪醛、t s 一亚胺、p h 一亚胺以 及芴酮，而且这个还原剂能选择性地还原，1 3 - 不饱和醛羰基而不影响碳 碳双键。根据此类反应的特点及结果，本文对还原机理做了初步推测。 关键词咪唑啉盐；一碳单元转移；咪唑啉啶；负氢转移 a b s t r a c t c h a p t e r 1 i ti sk n o w nt h a tt e t r a h y d r o f o | a t e ( t r i r ) c o e n z y m e i s r e s p o n s i b l ef o rt r a n s f e ro fo n e - c a r b o nf r a g m e n ti n t h eb i o l o g i c a ls y n t h e s i s a n dm e t a b o l i s m s oi ti s s i g n i f i c a t i v et os y n t h e s i z es o m em o d e lc o m p o u n d s w h i c ha r ea n a l o g o u sw i t ht e t r a h y d r o f o l a t ec o e n z y m ei n s t r u c t u r eb yo r g a n i c s v n t h e s i sm e t h o d sa n dt ou s et h e mt om i m i co n ec a r b o nu n i tt r a n s f e rr e a c t i o n o u t s i d el i v i n gb o d y i nt h i sp a p e rw ef o u n ds o m ef a c t o r si n v o l v e di n t h e r e a c t i v i t y o f t e t r a h y d r o f o l a t e c o e n z y m e m o d e l s b y c o n t r a s tw i t h i m i d a z o l i n i u ms a l tm o d e l sb e f o r e ，t h e ns y n t h e s i z e d am o r ea c t i v e t e t r a h y d r o f o l a t ec o e n z y m em o d e l ：1 , 5 一d i m e t h y l - 3 - ( 3 - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y l ) 一i m i d a z o l i n i u mi o d i d ea n dr e s e a r c h e dd e t a i l e d l y i t sr e a c t i v i t y t h er e s e a c h c o n t e n t sw e r ea sf o l l o w s ： ( 1 ) s t u d yo nr e a c t i v i t yo f t h ei m i d a z o l i n i u m s a l tm o d e l i tw a si n d i c a t e db ya d d i t i o no fm e m o d e lw i t hc a r b o nn u c l e o p h i l e sa n d n i t r o g e nn u c l e o p h i l e s t h a t o u ri m i d a z o l i n i u ms a l tm o d e l w a sm o r e e l e c t r o p h i l i ct h a nt h o s er e p o r t e db e f o r e ( 2 ) o n e - c a r b o nu n i tt r a n s f e rr e a c t i o n i tw a sd e t a i l e d l y r e s e a r c h e dt h a tr e a c t i o n sa d d i t i o np r o d u c t o f i m i d a z o l i n i u ms a l tw i t hm a l o n o n i t r i l ec a r b o na n i o nw i t ha m i n e sa se x a m p l e s o ft r a n s f e r r i n gs u b s t i t u t e do n e c a r b o nu n i t ，a n das e r i e so fe n a m i n e d e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e d t h ea b o v er e s e a r c hr e s u l t si n d i c a t e dt h a to u ri m i d a z o l i n i u ms a l tm o d e l c o u l de f f e c t i v e l yt r a n s f e rs u b s t i t u t e do n ec a r b o nu n i ta n dm a d et r a n s f e r r i n g o n ec a r b o nu i n tv a r i e d m o r e o v e r , o n ec a r b o nu i n tt r a n s f e rp r o d u c t s ，e n a m i n e d e f t v a t i v e s ，c o u l dp r o v i d e di m p o r t a n tb a s ew i t hs y n t h e s i so fp h y s i o l o g i c a l l y a c t i v e h e t e r o c y c l e s c o m p o u n d s ， s u c h a s t e t r a h y d r o p c a r b o l i n e ， t e t r a h y d r o i s o q u i n o l i n e ， i n d o l e ，d i h y d r o i n d o l e t y p e a l k a l o i d a n d b e n z o q u i n o l i n ed e r i v a t i v e s i i c h a p t e r 2i no u re f f o r t so f d e v e l o p i n g t h ei m i d a z o l i n i u ms a l t t e t r a h y d r o f o l a t ec o e n z y m em o d e l sf o rt h eo n e - c a r b o nu n i tt r a n s f e rr e a c t i o n s ， w ef i r s tf o u n dt h a tn i , n 一d i s u b s t i t u t e di m i d a z o l i d i n e - t y p ec o m p o u n d sc o u l d t r a n s f e rh y d r o g e na san e wt y p en o n m e t a l o r g a n i cr e d u c i n ga g e n ta n d d e t a i l e d l y r e s e a r c h e dt h e i r r e d u c t i b i l i t y i tw a si n d i c a t e dt h a t 1 - a c t y l 一2 ，3 一d i m e t h y l i m i d a z o l i d i n e h a d s t r o n g e rr e d u c i n ga b i l i t y i no u r r e s e a r c h i n gi m i d a z o l i d i n e - t y p ec o m p o u n d s ，b e c a u s ei tc o u l dh i g he f f e c t i v e l y r e d u c ea l i p h a t i ca l d e h y d e s ，a r o m a t i ca l d e h y d e s ，t s i m i n e s ，p h - i m i n e sa n d 9 - f l u o r e n o n e ，a n dr e d u c e 仪，1 3 - u n s a t u r a t e da l d e h y d ec a r b o n y lg r o u p s a l t e r n a t i v e l y ，n o ta f f e c t i n g c a r b o n - c a r b o nd o u b l eb o n d s b a s e do n c h a r a c t e r i s t i ca n dr e s u l to ft h i st y p er e a c t i o n s ，w ea l s os p e c u l a t e di t sr e d u c i n g m e c h a n i s mf i n a l l y k e yw o r d si m i d a z o l i n i u ms a l t ；o n ec a r b o nu n i tt r a n s f e r ；i m i d a z o l i d i n e ； h y d r o g e n t r a n s f e r i l l 第一章咪唑啉盐一碘化l ，5 一二甲基- 3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉的合成及其一碳单元转移反应的性能研究 第一章咪唑啉盐碘化1 ，5 二甲基3 问硝基苯磺酰基眯唑 啉的合成及其一碳单元转移反应的性能研究 引言 酶在生物体内的作用是十分重要的，它使生物体内的化学反应在温和的生理条 件下具有高活性、高选择性、高专一性的功能，是我们体外一般化学反应无法比拟 的。因此，模拟酶的研究是近几年来国际、国内兴起的一个活跃领域，是仿生化学 中的主要研究方向 ”。四氢叶酸辅酶在体内的主要作用是传递一碳单元来进行生物的 合成及代谢，仿照四氢叶酸辅酶的结构特征和作用机理，合成一些模型化合物，在 体外模拟四氢叶酸辅酶的功能来转移取代的“一碳单元”，合成一些烯胺衍生物，再 利用它们的活性部位合成一些多环、杂环化合物及生物碱，无疑是化学合成上的一 大进展，它的前景是非常广阔的。 第一节四氢叶酸辅酶的仿生化学 1 1 四氢叶酸辅酶简介 四氢叶酸( 5 , 6 ，7 ，8 t e t r a h y d r o f o l i ca c i do rt e t r a h y d r o f o l a t e ，简写为t h f a 或t h f 或f 1 4 ) 辅酶在生物合成及新陈代谢过程中起着传递处于不同氧化态的一碳单元的作 用。这个辅酶的结构为( 1 ) ： l 它由2 - 氨基一4 一羟基6 一亚甲基四氢蝶呤、对氨基苯甲酸和谷氨酸三部分组成1 2 3 。 除二氧化碳外( 二氧化碳由辅酶生物素传递) ，相应于甲醇、甲醛和甲酸各氧化态的 一碳单元均由t h f 辅酶来传递。 当可转移碳处于甲醇、甲醛和甲酸等不同氧化态时，它们的t h f 衍生物分别为 5 - c h 3 t h f ( 2 ) ，5 , 1 0 c h 2 - t h f ( 3 ) 和5 ，1 0 一c h + 一t h f ( 4 ) 1 3 1 。 昧唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氧转移方面的研究 瓯矿瓯矿 可转移碳与t h f 的n ( 5 ) ，n ( 1 0 ) 相连，并且形成五元环状结构( 除2 外) 。 活性部位n ( 5 ) ，n ( 1 0 ) 的p k 。分别为4 8 2 和1 2 5 1 4 j 。t h f 传递一碳单元的化学 与n ( 5 ) ，n ( 1 0 ) 的a p k 。密切相关，而与嘧啶环及谷氨酸残基部分基本无关，后 面这两部分的作用只是把辅酶结合在适当的酶蛋白表面【5 l 。 t h f 辅酶的主要功能是把甲醇、甲醛和甲酸等各氧化态的一碳单元转移给适当 的受体。近年来，研究者们的工作主要集中在甲酸、甲醛氧化态的一碳单元转移反 应上，尤其是嘧啶、嘌呤、丝氨酸和甘氨酸的生物合成机理已逐渐为人们所认识【6 7 1 。 1 2 四氢叶酸辅酶模型化合物及其仿生有机合成 辅酶模型化合物研究就是利用生物化学所提供的有关酶、辅酶的信息，用有机 合成的方法来设计、合成较辅酶分子更简单的模型化合物分子，研究模型化合物在 非酶促条件下的反应活性和作用机理。进行这一研究不仅有助于深入理解在酶促反 应过程中辅酶的作用机理( 酶催化反应机理) ，而且可以利用辅酶模型来改善有机合 成化学( 仿生有机合成) ，这两方面的研究是互相影响的。 人们对四氢叶酸辅酶进行模拟也正是基于上述原因。具体来讲，模拟四氢叶酸 辅酶一碳单元转移反应的仿生有机合成就是借鉴辅酶中起主要作用的部分( 活性中 心) ，用与其结构相类似而又简单的化合物作为四氢叶酸辅酶的模型化合物，( 一般 设计取代的眯唑啉盐或它的还原产物为四氢叶酸辅酶模型化合物) ，使之与各种亲核 试剂作用，将不同氧化态的一碳单元转移给亲核试剂。与生物体内四氢叶酸辅酶只 能转移不同氧化态的一碳单元不同，目前，研究者们已能用上述方法转移取代的一 碳单元( 或称为功能团化的碳碎片) ，并合成了一些杂环，稠环化合物和生物碱。 量强 仑 ： 严旷。 洲扳 节弋 第一章咪唑啉盐一碘化1 ，5 - 二甲基一3 一间硝基苯磺酰基眯唑啉的合成及其一碳单元转移反应的性能研究 1 2 1 荷兰p a n d i t 课题组【8 - 1 0 l 研究内容：合成了几种c ( 2 ) 上不带取代基的咪唑啉盐和嘧啶啉盐模型，然后 将模型和碳亲核试剂作用，得到的加成产物与胺发生一碳单元转移 反应，再通过其它途径将一碳单元转移产物转换成一些杂环，稠环 化合物和生物碱。 模型： 厂广 典型的反应： h + h 3 h 1 c h 3 e w g = t sr = h e w g = a cr = h e w g = t sr = m e r 一旦业r + t 。一。人。一。， 弋。 h e w g = t s e w g = a c 黧珂1 r 1 2 2 印度h a r j i ts i n g h 课题组队2 】 研究内容：以嗯唑烷作模型，以氮单亲核试剂和双亲核试剂作为接受一碳单元 的受体，合成了一些杂环衍生物。 模型： h h h觚觚 = = = 印融印 眯唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氢转移方面的研究 典型的反应 1 2 3 西北大学史真课题组【1 3 - 1 6 研究内容：以苯并咪唑盐作模型，以格利雅( g r i g n a r d ) 试剂等亲核试剂作为 接受一碳单元的受体，实现了醛、酮和大环酮等有机化合物的仿生 合成。 模型： 典型的反应： e h 3 2 c h 3 c h 3 1 b r m g ( c h 2 ) i 2 m g b r 2 一h 2 0 1 2 4 山西大学夏炽中课题组( 本课题组) ”2 2 00 c h 3 c i i ( c h 2 ) ，2 c i i c h 3 + 2 2 c h 3 c ( c h 2 ) 2 c c h 3 十 研究内容：合成了一系列c ( 2 ) 带有取代基的咪唑啉盐模型，从电子效应方 面研究了模型的反应性能；研究了模型的还原、水解性能：进行了 一碳单元转移性能研究，合成了四氢咔啉等杂环化合物。 模型： a r ：c 6 h 5 ，p - n 0 2 p h p - c i p h ，p - c h 3 p h 4 m e 卫厶厶 3 u a r = c 6 h 5 1p - n 。2 p h p c i p h ，p - c h 3 p h 函 一 第一章眯唑啉盐碘化1 ，5 二甲基3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉的合成及其一碳单元转移反应的性能研究 典型的反应 n 心播一邺仑 戳：婴 魂吼 第二节咪唑啉盐碘化1 ，5 二甲基3 间硝基苯磺酰基咪唑啉 的合成及其一性能研究 从生物学的角度考虑，在体外模拟四氢叶酸辅酶合成一些杂环、稠环化合物及 生物碱的过程中，我们可以了解生物体内这类化合物的生成机制。从有机合成的角 度考虑，模拟四氢叶酸辅酶一碳单元转移的功能，我们可以合成一些用常规的有机 合成方法很难实现的目标化合物。因此，研究四氢叶酸辅酶模型在转移一碳单元方 面的反应仍然是有意义的。在这里，我们又报道一种活性较高的四氢叶酸辅酶模型 碘化i ，5 一二甲基一3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉。 2 1 模型的设计思路 鉴于已报道的四氢叶酸辅酶模型大多数以咪唑啉为母体( 见图1 ) ，我们在设计 模型时仍以咪唑啉为母体，通过变换它上面的取代基团来改变其反应活性，使其可 以和更多的亲核试剂发生一碳单元转移反应，实现一碳单元转移产物的多样化。 r 糍 旱2 一 r i = c h 3 r 2 = ho r c h 3o r a r r 3 = a r o r s 0 2 _ a r o r a c r 4 = r 4 。ho r c h 3 r s = r s = ho r c h 3 图1 常见的四氢叶酸辅酶模型 首先，我们对已报道的四氢叶酸辅酶模型的结构和反应性能加以分析，推测影 响反应活性的原因。 我们课题组合成的咪唑啉盐模型有一个共同的特征：对咪唑啉环c ( 2 ) 和n ( 3 ) 作修饰。通过比较，发现c ( 2 ) 上苯基取代的咪唑啉盐模型比甲基取代的反应活性 要低，而n ( 3 ) 上磺酰基取代的咪唑啉盐模型比芳基取代的反应活性要高 2 3 - 2 8 】。从 而说明咪唑啉盐模型的反应活性受c ( 2 ) 的空间位阻和n ( 3 ) 的吸电子诱导效应 影响，即c ( 2 ) 上连的取代基团位阻越小，n ( 3 ) 上连的取代基团吸电子能力越强， 咪唑啉盐模型的反应活性越高( 见表1 ) 。但是这类模型有个缺陷：大多数模型与碳 眯畔啉盐和咪唑啉啶在一碳申7 二转移及负氢转移方面的研究 亲核试剂加成后不能再继续和氮亲核试剂发生碳单元转移反应，即使能反应，这 样的例子也很少。 表1部分咪唑啉盐模型与碳亲核试剂的加成反应 翌! 壁! ! ! ! 里p ! 旦呈! ! ! ! g ! ! ! ! ! ! ! ! ! 望皇! 翌! ! 皇! i ! ! 璺( 堑! q 。爸占二。翟：2 二二 c t 仑 - 杏二。 9 杏二。 邺创一杏二。 邺。仑 - 杏二。 c h 2 ( c n ) 2 4 5 8 2 c h 2 ( c n ) 2 c h 2 ( c n ) 2 c h 2 ( c n ) 2 - c h s n 0 2 o v e r n i g h t 7 8 6 0 9 2 荷兰p a n d i t 小组合成的咪唑啉盐模型，主要是在咪唑啉环c ( 4 ) 和c ( 5 ) 上 增加取代基团，看其空间位阻对模型反应性能的影响。实验结果表明c ( 5 ) 上连有 两个甲基的模型比c ( 4 ) 和c ( 5 ) 上各连有两个甲基的模型反应性能要好，而且有 一个奇怪的现象，由于带四个甲基的咪唑啉盐模型位阻较大，亲核试剂与它反应， 进攻的位置不是咪唑啉环的c ( 2 ) ，而是磺酰基( 见表2 ) 2 9 1 。尽管咪唑啉环c ( 4 ) 和c ( 5 ) 的空间位阻对模型的反应性能有影响，但其不是主要的。由于p a n d i t 小组 所合成的眯唑啉盐模型c ( 2 ) 上连的是氢，位阻极小，所以大都能发生一碳单元的 完全转移反应。 表2p a n d i t 的咪唑啉盐模型与胺及碳亲核试剂的加成反应 第一章咪唑啉盐一碘化l ，5 一二甲基一3 一间硝基苯磺酰基眯唑啉的台成及其一碳单元转移反应的性能研究 其次，根据分析结果和已有的经验设计可行的模型。 由以上的分析结果，我们可以得出这样一个经验规律：咪唑啉盐的c ( 2 ) 上不 连取代基团时，其一碳单元转移性能好一些，而且n ( 3 ) 上连的取代基团吸电子能 力越强，c ( 4 ) 和c ( 5 ) 的空间位阻越小，对模型的反应性能越有利。根据以上规 律，我们可以设计如下模型： 炒卜d 了 然而查阅了大量文献之后，我们得知不含任何取代基团的咪唑啉和二氧化碳反 应，在空气中很不稳定【2 9 】，这样对咪唑啉盐模型的合成很不利，操作起来比较麻烦。 因此，我们选择了5 一甲基咪唑啉作母体，再结合我们以前的经验一一n ( 3 ) 上芳 磺酰基取代的模型，苯环上连有吸电子基团的模型比连有给电子基团的反应性能要 好( 见表3 ) 。这样我们想象的模型一一碘化1 ，5 一二甲基一3 一间硝基苯磺酰基咪 唑啉就成型了( 见图2 ) 。 眯唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氢转移方面的研究 o 8 一n ：一 0u i 一 图2 碘化1 ，5 一二甲基一3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉 表3 部分芳磺酰基取代的咪唑啉盐模型与胺的加成反应 2 2 咪唑啉盐的合成及反应性能研究 2 2 1 咪唑啉盐的合成 ”v 2 k q o 盟2 n 0 0 2 “渣 _ q 奄 q 咪唑啉盐3 是经过3 一问硝基苯磺酰基5 甲基咪唑啉2 的甲基化得到的，这条合 成路线看似比较麻烦，其实操作起来比较简单，经过环化、磺酰化和甲基化三步简 单的反应即可得到目标化合物。 第一步：环化合成5 一甲基眯唑啉l n 冷 第一章咪唑啉盐一碘化1 ，5 - 二甲基一3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉的合成及其一碳单元转移反应的性能研究 冰浴冷却下，将甲酸乙酯1 4 8 9 ( 0 2 m 0 1 ) 滴加到1 4 8 9 ( o 2 m 0 1 ) l ，2 一丙二胺中， 滴完后升至室温继续搅拌2h ，随后加热并不断地将生成的乙醇和水蒸掉，直到残留 物升温至1 5 0 一1 6 0o c ，再继续回流2h 。降温进行减压蒸馏，收集1 l o 一1 2 0 0 c 真 空度o 0 9 m p a 的馏分，得黄绿色油状物1 1 2 9 ，产率为6 7 。 第二步：磺酰化制各3 间硝基苯磺酰基5 甲基咪唑啉2 将5 - 甲基咪唑啉8 4g ( o 1 m 0 1 ) 溶解到2 0 m l 干燥的二氯甲烷中，并加入1 0 1g ( o 1m 0 1 ) 三乙胺，冰浴冷却下滴加2 2 1 5 9 ( 01m 0 1 ) 间硝基苯磺酰氯与1 0 m l 二氯甲 烷配成的溶液。滴完后升至室温，搅拌3 h 反应完全。过滤掉三乙胺的盐酸盐，滤 液先用5 的氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，然后分出有机层，再用无水 硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得粗产品，用无水乙醇重结晶得白色晶体1 3 5g ，产率为5 0 。 第三步：甲基化合成眯唑啉盐3 将3 一间硝基苯磺酰基一5 一甲基咪哗啉22 6 9g ( 1 0m m 0 1 ) 和碘甲烷1 9m l ( 3 0 m m 0 1 ) 加到2 0m l 二氯甲烷中，加热回流4 h ，析出黄色固体，冷却抽滤得粗产品， 用无水乙醇重结晶得黄色晶体2 9 6 9 ，产率为7 2 。 2 2 2 咪唑啉盐的反应性能研究 2 2 2 1 咪唑啉盐的水解反应 咪唑啉盐的c ( 2 ) 受n ( 1 ) 和n ( 3 ) 吸电子诱导效应的影响，具有很强的亲 电性，很容易水解。咪唑啉盐3 在5 氢氧化钠乙醇( 1 ：1 ) 溶液中很快发生水解， 生成开环产物醛，几乎定量进行( s c h e m el 一2 ) 。 s c h e m el 一2 水解产物4 在3 0 0 m h z 的高分辨核磁共振仪上，各种化学环境不同的质子都能 明显地区分出来。从1 h n m r 谱图上( 见图3 ) 可以看出同一碳上的氢发生了裂峰， 这说明水解产物4 可能存在互变异构现象( 见s c h e m e1 3 ) 。解释如下： 首先一o h 进攻咪唑啉盐模型3 的c ( 2 ) 位置，形成中间体a ，a 存在两种不 同的开环方式：一种是c ( 2 ) 和n ( 3 ) 间的键断裂生成中间体b ，再经过质子转 移生成产物4 ( 路线) ；另一种是c ( 2 ) 和n ( 1 ) 间的键断裂生成中间体b ，再 经过质子转移生成产物4 ( 路线) 。但是从热力学稳定性角度考虑，产物4 比4 - 9 一 、 n ，、 、 弋o - j ：= o 。 n 渗 2 ， o 卜 h 一引 。一水 a hn = 。 一b吼|1|： 、 + n ， 一贷 n 冷 咪唑啉盐和昧唑啉啶在一碳单元转移及负氢转移方面的研究 占优势，所以产物4 是主产物。 0 2 鸯啦一上咨姻一瞄一一洽船一 f ；、 4 0 2 b 嶝了一0 2 n l i 一浮h 、 l ： 、 0 2 b 咚奄心。 暑掣量兰量量兰墨量量詈暑 粼l 肜 s c h e m e1 3 喜鲁毒置詈詈罢善誊量蓦量；誊毒昌兰曼墨量墨量；i ；矗一一一矗矗矗矗一0 甲宁 o98 766 能韵崮 4321o p p m 川f 自黼崮矧幽 图3 水解产物4 的1 h n m r 谱图 0 第一章咪唑啉盐一碘化1 ，5 - 二甲基3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉的台成及其一碳单元转移反应的性能研究 2 2 2 2 眯唑啉盐的还原反应 我们选择硼氢化钠作还原剂，与眯唑啉盐模型3 在冰水浴冷却下反应，得到还 原产物5 ( 见s c h e m e1 - - 4 ) 。经1 h n m r 鉴定，还原产物是开环产物，说明咪唑啉盐 模型3 的c ( 2 ) 位置非常活泼，不能停留在关环的还原产物咪唑啉啶这一步，发生 了过度还原。 o c h 3 c n 2 2 2 3 咪唑啉盐与碳亲核试剂的反应 我们研究咪唑啉盐3 与碳亲核试剂的反应，目的并不是研究咪唑啉盐模型和碳 亲核试剂发生简单的加成反应，而是为咪唑啉盐模型实现取代一碳单元转移反应做 铺垫。我们合成的咪唑啉盐模型如果可以直接和双亲核试剂发生一碳单元转移反应， 这样得到的产物比较单一、简单，如果我们在c ( 2 ) 上加上一些取代基团，这样得 到的转移产物就比较复杂、多样，实现了一碳单元转移的多样化。 我们选择了丙二氰、乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯和硝基甲烷作为碳负离子给体， 与咪唑啉盐3 进行加成，得到了一系列功能团化的乙二胺衍生物6 9 ( 见s c h e m e1 5 ) 。 8 9 堋 e 2 口) ，o 1 1 0 1 ( a l ld a t a ) ，w r 2 = 0 3 0 8 8 ( ， 2 a ) ，0 2 7 7 7 ( a l ld a t a ) 表7 化合物1 8 、1 9 的产率及物理性质 ( 三) 咪唑啉盐与双氮亲核试剂的反应( 简单的一碳单元转移反应) 咪唑啉盐是典型的四氢叶酸辅酶模型，而四氢叶酸辅酶在体内的主要作用是传 递一碳单元来进行生物的合成和代谢。模拟四氢叶酸辅酶，我们将咪唑啉盐3 和双 亲核试剂( 如邻苯二胺、1 ，2 丙二胺和1 ，3 丙二胺) 反应，也得到一碳单元转移反 应产物，这说明咪唑啉盐3 的一碳单元很容易转移给合适的受体，为我们下一步转 移取代的一碳单元提供了可行的证据。 将l m m o l 咪唑啉盐3 和1 m m o l 邻苯二胺或1 ，2 丙二胺或1 ，3 丙二胺溶于1 0 m l 无水乙腈中，加热回流l h ，t l c 监测反应完全。然后浓缩反应液，残留物柱分离， 得碳单元转移产物2 0 2 2 ( 见s c h e m e1 - - 1 0 ) 。 叙善 2 0 h 0 2 n ,一 岔l _ 嚏 s c h e m e1 一1 0 2 2 2 5 功能团化的一碳单元转移反应 1h ：8 9 前面我们已经讨论了咪唑啉盐模型3 与不同的碳亲核试剂和氮亲核试剂的反应， 在研究加成反应的同时也为我们的模型实现了不同官能团的携带。如果这时我们的 模型还具有转移一碳单元的功能，那么转移后的产物将会千变万化，丰富多彩。利 用这种方法，我们可以合成许多烯胺衍生物，而这些烯胺衍生物正是合成b 一四氢咔 1 6 a 孓 o 。 h h 第一章眯唑啉盐碘化1 ，5 - 二甲基一3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉的合成及儿一碳单元转移反应的性能研究 啉衍生物、四氢异喹啉衍生物、吲哚和二氢吲哚类生物碱、苯并喹啉衍生物等具有 生理活性的杂环化合物的中间体。因此，对它们的人工合成进行研究是非常有意义 的，而且这种取代一碳单元的转移反应可以传递潜在的反应中心，即在合成上述化合 物的同时，将反应中心植入该化合物中，为进一步生成结构更复杂的杂环化合物提 供了可能，这在有机合成方面是非常有意义的，同时也为此类生物碱的合成、修饰 和应用开辟了一条新的途径。 咪唑啉盐模型3 和丙二氰、乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯以及硝基甲烷碳负离子作 用得到的加成产物6 9 都可以与合适的受体发生取代的一碳单元转移反应。由于化 合物7 9 同亲核试剂的转移产物，与已报道的咪唑啉盐模型碘化1 ，5 二甲基 一3 一对甲苯磺酰基咪唑啉和乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯以及硝基甲烷碳负离子的加成产 物再与亲核试剂发生转移反应的产物一样( 参见李东红，山西大学2 0 0 5 届硕士研究 生学位论文) ，反应式见s c h e m e1 1 2 、s c h e m e1 1 3 、s c h e m e1 1 4 ，我们在这 旱不多介绍，重点介绍咪唑啉盐模型3 和丙二氰的加成产物6 与亲核试剂的一碳单 元转移反应。 首先，我们选择了比较活泼的脂肪胺作受体与加成产物6 以等摩尔的量在无水 乙腈中回流反应，t l c 监测至反应完全，柱分离得转移产物2 3 3 0 ，成功地实现了 功能团化的一碳单元转移，反应见s c h e m e1 - - 1 1 。 s c h e m e1 1 1 1 7 咪唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氧转移方面的研究 反应条件和得到的转移产物2 3 3 0 的物理性质见表8 表8 转移产物2 3 3 0 的反应条件和物理性质 随后，我们又选择了不太活泼的芳香胺作受体与加成产物6 以等摩尔的量在无 水乙腈中回流反应，结果回流两天也看不出反应的迹象，说明加成产物6 转移一碳 单元反应的受体有一定的局限性。 虽然咪唑啉盐模型3 和丙二氰的加成产物6 转移一碳单元反应的受体范围比较 窄，而且收率又偏低，但是与以往的咪唑啉盐模型相比，它的反应活性还是比较高 的，因为以往的咪唑啉盐模型和丙二氰的加成产物与任何底物都不发生一碳单元转 移反应。 第一章咪唑啉盐碘化i ，5 - 二甲基一3 一问硝基苯磺酰基咪唑啉的合成及其一碳单元转移反应的性能研究 s c h e m e1 1 2 s c h e m e1 1 3 1 9 咪唑啉盐和咪唑啉啶在碳单元转移及负氧转移方面的研究 s c h e m el 1 4 2 _ 3 本章小结 我们通过对比已报道过的咪唑啉盐模型，总结出了影响咪唑啉盐模型反应活性 的规律，然后再根据自己的经验设计出较活泼的咪唑啉盐模型碘化1 ，5 一二甲 基一3 一间硝基苯磺酰基咪唑啉。 然后我们对它做了反应性能测试，测试结果表明：在已报道的咪唑啉盐模型中， 我们合成的咪唑啉盐模型3 是反应活性最高的，主要依据有两点： ( - - ) 咪唑啉盐模型3 能和不活泼的对硝基苯胺发生加成反应。 ( 二) 咪唑啉盐模型3 和亲核试剂丙二腈碳负离子的加成产物能发生一碳 单元转移反应。 以上两点是以前报道的眯唑啉盐模型力所不能及的。因此，我们可以断言：在 已报道的咪唑啉盐模型中，咪唑啉盐模型3 的反应活性是最高的。我们可以利用它 合成多种烯胺衍生物，然后再利用这些烯胺衍生物合成d 四氢咔啉衍生物、四氢异 喹啉衍生物、吲哚和二氢吲哚类生物碱、苯并喹啉衍生物等许多具有生理活性的杂 环化合物，这在有机合成方面是非常有意义的。 2 0 第二章咪唑啉啶一1 - 乙酰基2 ，3 - 二甲基咪唑啉啶的合成及其负氢转移反应的研究 第二章咪唑啉啶卜乙酰基一2 ，3 一二甲基咪唑啉啶 的合成及其负氢转移反应的研究 引言 无论在合成研究还是在工业生产方面，有机化合物的“氢化”都是非常重要并且 应用广泛的有机反应之一。最普遍应用的氢化方法是催化氢化，然而这个方法不同 程度地使用了包含过渡金属( 如p d ，n i ，p t 等) 的催化剂。众所周知，一些微量的过渡 金属会对人体造成损坏，在药物合成中一般需要彻底或尽量除去微量金属杂质，然 而这个过程却是相当困难的。无金属的催化氢化方法无论在自然界还是在化学合成 中都相当少见，唯一的例子是在碱催化剂存在下氢气对酮的催化氢化【3 2 】，但这种方 法目前仍在理论研究阶段，仍然不是一个实际的合成方法。因此，除无机金属负氢 试剂( 如n a b l 4 4 ，l i a i h 4 等) 之外，发展无过渡金属参与的有机氢化试剂一直是有机化 学理论界研究的重要主题之一，而此方面的研究首先起源于对n a d ( p ) h 辅酶的理解 3 3 i ( p n 图5 1 。n a d ( p ) h 辅酶在生物氧化还原反应中扮演了重要的角色，在这个辅酶 的还原形式中，活性部分是1 , 4 二氢毗啶单元，在酶的参与下，1 ，4 一二氢吡啶单元可 以转移氢离子或电子到底物中，从而发生还原。 n a d h ：x = h n a d p h ：x = o p 0 2 h 2 图5 基于对n a d ( p ) h 辅酶的理解，迄今，化学家已经设计并合成了许多n a d ( p ) h 辅酶模型化合物，如1 一苄基一1 ，4 二氢尼克酰胺( b n a h ) ，汉斯1 ，4 一二氢吡啶( h e h ) ， 1 0 甲基1 ，1 0 二氢吡啶衍生物( a r c h 2 ) 等。这些模型化合物除了被用来研究生物还原 机理之外3 4 - 4 1 1 ，还被用来开发温和的、具有选择性的有机氢化试齐 j 4 2 , 4 3 】。在这方面， 我国科学家刘有成先生、程津培先生、王乃兴先生等，系统并深入地研究了这类型 化合物的还原机理，同时在合成方面做了大量的工作并取得了相当的成就。另外， 这类型模型化合物也易于进行不对称方面的修饰，从而在不对称和还原方面得到 定的应用【4 4 _ 5 1 。最近，l i s t 和m a c m i l l a n 在a n g e w c h e m i n t e d 和j a c s 上分别报道 咪唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氧转移方面的研究 了在二级胺盐的催化下，利用汉斯酯区域选择性和不对称还原，d 一不饱和醛的反应 ( 图6 ，7 ) 【4 6 郴】，使得n a d ( p ) h 辅酶模型化合物作为有机氢化试剂的研究提升到了一个 新的高度。 图6图7 迄今，关于无过渡金属参与的有机氢化试剂的研究基本上集中在包含1 ，4 二氢吡 啶单元的n a d ( p ) h 辅酶模型方面，其它类型的此类试剂才刚刚见文献报道了一篇 1 4 9 。在以往的工作中，我们曾研究了取代的咪唑啉作为四氢叶酸辅酶模型在转移一 碳单元方面的反应 5 0 , 5 1 ) 。在此基础上，我们又系统地研究一类新颖的有机氢化试剂 n i ，n 3 - 二取代的咪哗啉啶类化合物。 2 1 眯唑啉啶类化合物能提供负氢的提出 在我们课题组研究咪唑啉类四氢叶酸辅酶模型1 一( 4 一硝基苯基) 一2 ，3 一二甲 基眯唑啉啶和3 , 4 二甲氧基苯乙胺发生一碳单元转移反应时，没有得到一碳单元转移 产物，出乎意料的是竟然得到了物质的量比为1 ：2 的加成产物和还原产物( 见s c h e m e 2 1 ) 。 。：硝。主h # 3 c x o v n - 心：。3 小心杏吼 年h 3 s c h e m e2 一l 这种反应在我们以前的实验中是没有遇到过的，起初我们从1 h n m r 图谱数据 推断可能是1 ：2 的加成产物，但是大家又认为不太可能，因为要想生成1 ：2 的加 成产物和还原产物得有负氢来源，而四氢叶酸辅酶模型的主要功能是转移一碳单元， 还没见过文献报道它有还原功能，即提供负氢离子的能力。后来我们又用元素分析、 质谱等分析手段对它进行了表征，确认了这一事实。 随后，我们对这个特殊反应的机理进行了大胆的推测：首先是眯唑啉啶a 自身 发生了分子间歧化反应，形成了咪唑啉盐b 和过渡态c ，由于b 中c ( 2 ) 具有很强的 亲电性，所以3 ，4 一二甲氧基苯乙胺进攻b ，形成了咪唑啉啶中间体d 并脱去一个正 2 2 錾章咪唑啉啶一l - 乙酰基2 ，3 - 二甲基眯唑啉啶的合成，及其负氢转移反应的研究 氢离子，正氢离子被过渡态c 捕获，形成还原产物e 。另分子的3 , 4 - - - - 甲氧基苯 乙胺继续进攻不稳定的咪唑啉啶d ，形成了1 ：2 的加成产物f 。该歧化反应的可能 机理模式见s c h e m e2 2 。 s c h e m e2 2 为了进步验证1 一( 4 一硝基苯基) 2 ，3 - 二甲基咪唑啉啶有提供负氢离子的能力， 我们将它和芳香醛对硝基苯甲醛反应，结果t l c 监测时出现了两个新点，暗示 着有两个新化合物生成，经过柱层析分离得到了还原产物和一个特殊的交换产物， 反应见s c h e m e2 3 。 “n 吼。“、= _ ( 6 9 8 9 )”o n 5 ) s c h e m e 2 - - 3 从上面的反应式我们可以看到，尽管1 。( 4 硝基苯基) 2 ，3 - 二甲基咪唑啉啶将 对硝基苯甲醛还原为对硝基苯甲醇的产率非常低，仅有1 0 2 5 ，但这一事实可以证 明确实存在负氢离子的转移。 至此，我们可以断定眯唑啉啶类化合物确实能提供出负氢离子。 2 2 卜乙酰基一2 ，3 一二甲基咪唑啉啶的合成 从上面的讨论中，我们知道眯唑啉啶类化合物有提供负氢离子的还原能力，但 是咪唑啉啶环n 上连芳基的这类化合物的还原能力较弱，需要改进。当然，影响还 原能力的因素有很多种，如还原剂本身还原能力的强弱，外界条件的影响等等。我 q 戈u岔 考l 眯唑啉盐和咪唑啉啶在一碳单元转移及负氯转移方面的研究 们认为咪唑啉啶环n 上连芳基的这类还原剂本身还原能力偏弱，要想使它的还原能 力提高，需要更换n 上的取代基团。直觉告诉我们n 上连吸电子基团的眯唑啉啶可 能还原能力比较强。我们首先想到的是磺酰基，但是前人的实验结果告诉我们n 上 连磺酰基的咪唑啉盐的还原产物是开环产物功能团化的乙二胺，选择其它途径 合成可能比较麻烦。后来我们又换了乙酰基，经实验证明n 一乙酰基咪唑啉盐的还 原产物是关环的咪唑啉啶，因此，我们把1 乙酰基2 ，3 一二甲基咪唑啉啶定为首选的 眯唑啉啶类还原剂，作为要研究的对象。 合成路线见s c h e m e2 - - 4 ： 。q 骘里! 望蛆邺一l 一_ s 旦生l 邺一g q 霉一矗。些l 邺一g s c h e m e2 4 具体合成步骤如下： 将2 - 甲基咪唑啉8 4 9 ( o 1m 0 1 ) 和1 0 1 9 三乙胺( o 1m 0 1 ) 加入到3 0 m l 二氯甲 烷中，在冰浴冷却下慢慢滴加1 0 2 9 ( o 1m 0 1 ) 乙酸酐，滴完后升至室温，继续搅拌 3 h ，t l c 监测反应完全。往反应液中加入碳酸氢钠水溶液5 0 m l ( 含0 1 m o l 碳酸氢 钠) ，搅拌0 5 h ，用二氯甲烷提取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，旋掉溶剂得到 咪唑啉盐3 2 的前体3 1 ，产率8 5 ，无需纯化直接用于下一步。 将上一步得到的前体3 1 溶于5 0 m l 乙醚中，再加入1 6 m l ( 3 当量) 碘甲烷回流 过夜，冷却后继续搅拌至析出白色固体，抽滤，用丙