（有机化学专业论文）cuxnxsdipea作用下的glaser偶联反应研究.pdf

摘要 g l a s e r 偶联反应是一种端基炔偶联反应，自1 8 6 9 年发现以来，该反应经过不断的改 进并广泛地应用于化学合成中，尤其是在天然产物和复杂结构大分子( 如大环化合物) 等 合成中得到广泛应用。本文研究了c u x n x s d i p e ac x = c l ，b r ，i ) 作用下的端炔 g l a s e r 均偶联反应并对其反应机理进行探讨。 目前g l a s e r 偶联的方法主要包括铜催化和钯催化两种方法。传统的铜催化g l a s e r 偶 联通常需要在氧化剂，无机试剂，高温条件进行。p d ( o ) 或者p d ( i i ) 催化的g l a s e r 偶联是 很温和，高效，高选择性的合成1 ，3 二炔的方法。但钯试剂价格贵并且通常需要惰性 气体保护和有毒配合物辅助。所以仍需要继续寻找温和的铜催化g l a s e r 偶联的方法。 我们在c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 反应研究中，考察了c u x 的用量，n x s 的 用量，d i p e a 的用量，溶剂，温度等条件对反应的影响，提出了最优反应条件，并在优 化条件下完成了多种不同性质端炔的偶联。实验表明该方法能高效，温和的催化带有不 同保护基团的端基炔以及带有糖基，氨基酸结构的端基炔。论文的主要内容包括： 1 以c u l n b s d i p e a 体系为例，考察了c u l ，n b s 和d i p e a 的用量，不同溶剂及温 度条件对反应的影响，提出了最优反应条件，并在优化条件下完成了多种不同性质端炔 的偶联。 2 在最优反应条件下拓展c u c l n x s d i p e a ，c u b 洲x s ，d i p e a ，c u i n x s ，d i p e a 共九个体系作用下的g l a s e r 偶联反应，研究不同体系对偶联反应的影响。 3 以c u b 洲b s d i p e a 体系为例，研究在微波和固相研磨条件下的g l a s e r 偶联反 应。 关键词：g l a s e r 偶联反应，1 3 二炔，铜催化 a b s t r a c t g l a s e rr e a c t i o nw a sac o u p l i n go ft e r m i n a la l k y n e s ，s i n c ed i s c o v e r e di n1 8 6 9i th a sb e e nd e v e l o p e d c o n t i o n o u s l ya n dr o u t i n e l yu s e di nc h e m i s t r ys y n t h e s i z e ，e s p e c i a l l yi nt h es y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sa n d c o m p l i c a t eb i gm o l e c u l e s ( s u c ha sm a c r o c y c l i cc o m p o u n d ) h e r ew ep r o p o s e dam i l dc o p p e r - m e d i a t e d g l a s e rc o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rt h en o v e lc u x n x s d i p e a ( x = c i ，b r ，i ) m e d i a t e ds y s t e ma n d p r o p o s e dp l a u s i b l em e c h a n i s mg l a s s e rc o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rt h i sm e t h o d t h ec u r r e n tm e t h o d sf o rt h eg l a s s e r - t y p ec o u p l i n gm a i n l yi n c l u d et r a d i t i o n a lc o p p e r - m e d i a t e d g l a s s e r - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n sa n dp a l l a d i u m a s s i s t e dg l a s s e r - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n s t h et r a d i t i o n a l c o p p e r - m e d i a t e dg l a s s e r - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n su s u a l l yi n v o l v e de x c e s s i v eo x i d a n t s ，r i g i di n o r g a n i cb a s e a n dh i ：g ht e m p e r a t u r e p a l l a d i u m - a s s i s t e dg l a s s e r - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n sm e d i a t e db yp d ( o ) o rp d ( i da r e a r g u a b l yt h em o s tm i l d ，e f f i c i e n ta n ds e l e c t i v em e t h o d sf o rt h es y n t h e s i so f1 , 3 d i y n e s h o w e v e rp a l l a d i u m r e a g e n t sa r ee x p e n s i v e ，a n do f t e nr e q u i r e da i r - s e n s i t i v ea n dp o i s o n o u sl i g a n d s i ti ss t i l lac h a l l e n g et of i n d n e wc o p p e r - m e d i a t e dc a t a l y t i cs y s t e m sf o rt h em i l dg l a s s e r - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o nw i t hd i v e r s es t r u c t u r e s i nt h er e s e a r c ho fg l a s e rc o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rt h en o v e lc u x n x s f d i p e am e d i a t e ds y s t e m ，w e i n v e s t i g a t e dm a n yi n g r e d i n t s ，s u c h a st h ea m o u n to fc u x ，n x s ，d i p e a ，d i f f e r e n ts o l v e n t sa n d t e m p e r a t u r et oo p t i m i z e dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s h o m o e o u p l i n go fv a r i o u st e r m i n a la l k y n e sw a s p e r f o r m e dw i t hg o o dt oh i i g hy i e l d si n t h ep r e s e n c eo fc u x n x s d i p e am e d i a t e ds y s t e m t h e e x p e r i m e n tr e s u l t ss h o w e dt h a tc u x n x s d i p e aw a sas i m p l ec o p p e rc a t a l y t i cs y s t e mt oe f f i c i e n t l y p r o m o t eg l a s s e r - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rv e r ym i l dc o n d i t i o n s ，a n dt h i sc a t a l y t i cs y s t e mc a nb e a p p l i e dw e l li na l k y n e sw i t hs e n s i t i v ef u n c t i o n a lg r o u p sa n di ns u g a ra n da m i n oa c i db u i l d i n gb l o c k s t h e r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，m e c h a n i s ma n dc o n f i g u r a t i o n so fp r o d u c t sw e r ed i s c u s s e di nt h ed i s s e r t a t i o n 1 c u i n b s d i p e am e d i a t e ds y s t e mw a st a k e na sa ne x a m p l e w ei n v e s t i g a t e dm a n yi n g r e d i n t s ， s u c ha st h ea m o u n to fc u l ，n b s ，d i p e a ，d i f f e r e n ts o l v e n t sa n dt e m p e r a t u r et oo p t i m i z e dt h er e a c t i o n c o n d i t i o n s h o m o c o u p l i n go fv a r i o u st e r m i n a la l k y n e sw a sp e r f o r m e di nt h ep r e s e n c eo fc u l n b s d i p e a m e d i a t i e ds y s t e m 2 c u c i n x s d i p e a ，c u b r n x s d i p e a ，c u u n x s d i p e aa n do t h e rn i n em e d i a t e ds y s t e m sw a s i i i i n v e s t i g a t e du n d e rt h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n t h ei n f l u n e n t i a lo fd i f f e r e n tm e d i a t e ds y s t e m so n c o u p l i n gr e a c t i o nw a si n v e s t i g a t e d 3 c u b r n b s d i p e ac a t a l y t i cs y s t e mw a st a k e na sa ne x a m p l et oi n v e s t i g a tg l a s e rc o u p l i n gu n d e r m i c r o w a v ea n da b r a s i v ec o n d i t i o n s k e yw o r d s ：g l a s e r c o u p l i n gr e a c t i o n ，1 ，3 - d i y n e s ，c o p p e v c a t a l y s i c 独创性声明 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 签名：丕冱复日期：丝翌2 垒笪! 翌 关于论文使用授权的说明 本人完全了解河南师范大学有关保留、磊学位论文的规定，即：有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河南师 范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 6 5 第一章文献综述 第一章文献综述 g l a s e r t 禺联反应 1 8 6 9 年g l a s e r 用铜盐作催化剂生成偶联端炔，该反应被称为g l a s e r 偶联反应【蚴。此 后该反应经过不断的改进被广泛应用于有机合成中间体、高分子材料、生物学【3 羽、天 然产物和复杂结构大分子( 如大环化合物) 等的合成中 7 - 1 5 。目前g l a s e r 偶联从催化剂上 主要有铜催化和钯催化两种方法，从偶联产物上主要包括均偶联和交叉偶联两种方法。 1 1g l a s e r 均偶联反应 1 铜催化的g l a s e r 均偶联反应 在最初 拘g l a s e r t l 】反应中，由炔转化的炔铜被分离出来，暴露在空气中，在氨水和 乙醇中氧化加成得到联炔。( s c h e m e1 ) p h 三里型，p h 三c u 且p hp h 三_ i - p h 三三三- 三- p h n h 4 0 h 一一 n h 4 0 h s c h e m e l 但由于炔铜结晶性差，难以分离，并在干燥状态下容易爆炸，因此虽然之后铁氰化 钾、二价铜盐、高锰酸钾、过氧化物等常见试剂相继被报道可代替氧气作为反应的氧化 剂【1 6 , 1 7 】，该反应还是没有得到广泛的应用。直至u1 9 5 6 年e g l i n t o n 和g a l b r a i t h 【1 8 】在研究中 发现，炔化铜可以原位生成，不经过分离而直接用于氧化得生产联炔产物，这省去了分 离炔铜的操作，大大提高了反应的便捷性和应用范围。这一发现引起了人们对该反应的 浓厚兴趣，开始不断改进反应条件1 9 2 0 1 。其中最著名1 艉1 9 6 2 年h a y 2 1 】对该反应进行的 改进，后来被称为h a y 偶联反应。其标准反应条件是0 2 c u c l t m e d a 。它的最大优点 是t m e d a 等配体可以增强反应物的溶解性，使反应可在大多数有机溶剂中进行，此外 h a y 反应仅需要催化量的c u c l 和t m e d a ，且反应条件温和。( e q 1 ) r 三+ 0 5 0 2 生r 1 t m e d a r 1 ( e q 1 ) 改良后的g l a s e r 偶联反应，可用于( 取代) 苯基炔、烷基炔等各种类型端基炔的偶联， 得到具有特殊光电性质和液晶特性线性或环状共轭聚合物2 2 2 3 1 。( e q 2 ) c u x n x s d i p 队作用下的g l a s e r 偶联反应研究 似督h 一一 o c l 2 h 2 5 o c l 2 h 2 5 ( e q 2 ) 近年来其它铜催化的g l a s e r 偶联反应包括： 电化学条件下的g l a s e r 偶联反应驯( e q 3 ) e ，c u c l t m e d a ( e q 3 ) 在离子液体中进行的g l a s e r 偶联反应【2 5 ，2 6 1 ( e q 4 ) - e c u c it m e d a p h 三斗p h 【b m i m l p f 6 ，0 2 b m i m l p f 6 ：凰p f 6 ( e q 4 ) 在超临界二氧化碳中进行的g l a s e r 偶联反应鲫( e q 5 ) c u c i ，n a o a c r 三_ 二- _ 卜r s c c 0 2 ( e q 5 ) r 在近临界水中进行的g l a s e r 偶联反应【2 8 1 ( e q 6 ) r 三三j 。_ r c u c l ， n e a r - c d t i c a lw a t e r ( e q 6 ) r 在微波促进的无溶剂g l a s e r 偶联反应【2 9 3 0 】( e q 7 ) r m m 等r 三i _ 冷 ( e q 7 ) r p h 最新的g l a s e r 偶联反应是碘做氧化剂在高温下进行的【3 l 】( e q 8 ) r 三里坚垒，rr 三三二= _ - | n a 2 c 0 3 d m f ( e q 8 ) r 2 钯催化的g l a s e r 偶联反应 随着金属有机化学的发展，h e c k 3 3 ，3 4 1 发现钯也可以催化的g l a s e r 偶联反应。1 9 8 5 年 2 第一章文献综述 r o s s i 等f 3 5 】对此反应进行了改进，但在此反应条件下苯基炔和吡咯单取代乙炔的偶联反 应可获得于较高产率而脂肪炔的偶联产率却很低f 3 6 】。( s c h e m e2 ) p d ( p p h 3 ) 4 ，c u c i r 三斗r e t 3 n ，n 2 r s c h e m e2 随后，k u n d u 3 7 1 和l i u 等【3 8 】对该反应作了进一步的改进，实现芳基炔和脂肪炔的 g l a s e r 偶联。在该条件下，脂肪炔的产率得到大大提高。( e q 9 ) p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，c u l r 三三_ i - r i - p r 2 n h 。1 2 ( e q 9 ) r 由于反应条件温和，反应时间短，钯催化的g l a s e r 偶联反应得到更进一步的改进 3 9 - 4 2 】，较典型的有： w i l l i a m s 等【4 3 】研究发现，苯醌对端基炔惰性，用它作氧化剂可以更有效实现苯乙炔 的g l a s e r 偶联反应。避免了副产物( 化学组成不均匀的低分子量聚合物) 的生成。( e q 1 0 ) p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，c u l 。i p r 2 n h p h 三三兰三卜p h b e n z o q u i n o n e ，t o l u e n e ( e q 1 0 ) l e i - 等 4 4 黼p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 c u l i - p r 2 n h 厂r h f 反应体系中，加入化学计量的添加 剂b r c h 2 c o o e t 可以引发多种端基炔的偶联反应，产率可高达9 9 。( e q 1 1 ) p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，c u l r 一三三三兰斗 r b r c h 2 c o o e t ，t h f ( e q 1 1 ) r 随后，曼彻斯特城市大学的学者们研究报道了一种免除添加剂的催化系统【4 5 1 ，加 入催化量的p p h 3 即町大大减少了端炔偶联副产物烯炔的生成。在该方法中空气中的0 2 起到了重氧化剂的作用【4 6 1 。( e q 1 2 ) r 三型型壁垒坚! ! 卜rr 三= 二= = p p h 3 ，e t 3 n c h 3 c n ( e q 1 2 ) r 最近，中国学者首次报道无p p h 3 配体参与的钯催化偶联方法【4 7 】。( e q 13 ) p d ( o a c ) 2 ，c u l r 兰1 磊五赢i 商r ( e q 1 3 ) r c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应研究 除了铜，钯催化，近年来也有报道其他过渡金属如t i 【4 8 】，h gt 4 9 1 s f n c o 5 0 】也可用于催 化g l a s e r 均偶联反应。( e q 1 4 ) c o c a t a l y s t r 兰二斗r c h 3 c na r r ( e q 1 4 ) 还有中间体为格式试剂5 1 , 5 2 , 5 3 1 三甲基硅炔1 5 4 】的g l a s e r 偶联反应。0 e q1 5 ，1 6 ) r _ 三三三 n b u l i + r 兰 l i e t 2 0 。 v o ( o e t ) c 1 2 e t 2 0 ( e q 1 5 ) c u c i ，d m f r s m e 3 f r ( e q 1 6 ) r r r 1 2 交叉g l a s e r 偶联反应 c h o d k i e w i c z 和c a d i o t l 5 5 , 5 6 1 在1 9 5 7 报道了端基炔和溴代炔的交叉偶联，后被称为 c a d i o t c h o d k i e w i c z 交叉偶联。此后，该反应经过不断改进以降低炔自身偶联的副反应 发生1 5 7 , 5 8 】。( e q 1 7 ) c u c i ，n h 2 0 hh c i e t n h 2 ，n 2 ( e q 1 7 ) r r 1 钯催化的g l a s e r 交叉偶联白s u z u k i 等5 卅在1 9 7 9 年创立之后不断改进【6 0 ，6 1 1 ，最好的改 进是w i t y a k 和c h a n 的钯铜催化体系【6 2 1 ，在该方法中没有均偶联产物的生成。( e q 1 8 ) p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，c u l + r i p r 2 n h ，t h f r 1 ( e q 1 8 ) 另外炔的格式试剂【6 3 舶】，三甲基硅炔6 7 1 与卤代炔也可以发生交叉偶联。( e q 1 9 ) a = s i m e 3 x 2 c i 。b r a = m g b r 1 3g 1 a s e r 偶联反应机理 4 c u ( i i i ) ( e q 1 9 ) r r 1 第一章文献综述 有关g l a s e r 反应机理的研究报道一直较少，g l a s e r 偶联反应的机理也一直没有定论。 早期提出的g l a s e r 偶联反应机理是z a l k i n d 1 捌和c l i f f o r d l l 捌提出的自由基机理。 ( s c h e m e 3 ，4 ) r 三；= = = r 兰+ h + r e 三+ c u 2 + _ r 三+ c u + r s c h e m e3 e a r l yp r o p o s a lf o rt h em e c h a n i s mo ft h eo x i d a t i v ea c e t y l e n i cc o u p l i n g r 三+ b r 三+ c u o a c ；= = = ! ，r 三- - i - b h + r 詈c u- i - c u ( o a c ) 2 一 r 三三 +2 c u o a c r s c h e m e4 m e c h a n i s mp r o p o s e df o r t h eo x i d a t i v ec o u p l i n gu s i n gc u ( o a c ) 2i np y r i d i n e i nt h ea b s e n c eo f 0 2 后来，b o h l m a n n = 等 2 1 提出了以双核炔铜配合物为中间体的机理( s c h e m e5 ) ，但该 反应机理不能圆满地解释以0 2 为氧化剂的g l a s e r 偶联反应。 一 二版h b b r 二r 一c b = n l i g a n d ；x = c i - o a c , - s h e m e5 最近，f o m i n e 等 6 8 1 通过计算对其机理作了进一步的解释，其中类似于6 的c u ( 1 1 1 ) 络合物在g l a s e r 偶联反应中已被分离出来并进行了结构表征，说明了这一机理的可靠 性。( s c h e m e6 ) 5 c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应研究 t m e d 冬 三+ 心 - 西 筘兰甲 s c h e m e 6 近年来被广泛研究的p d 催化方法学的机理比较相近【6 9 1 ，如( s c h e m e7 ) 所示 x n h + ) ( - r 三三 三三- r s c h e m e7 以上是对g l a s e r 偶联反应方法学和机理的回顾。传统铜催化的g l a s e r 偶联通常需要 在氧化剂，吡啶试剂及高温条件，它的缺点显而易见，吡啶是一种对环境和人体均不友 好的试剂。离子液体，超临界c 0 2 ，微波促进无溶剂，超临界水等方法虽然对环境友好， 但离子液体较昂贵，超临界系统需要特殊的反应容器，微波方法无法大剂量进行，因此 这些成功的实验室方法不能广泛应用于工业生产。钯催化是一种温和，高效合成l ，3 二炔的方法，但钯试剂价格贵，而且通常需要在惰性气体保护和有毒配合物辅助下进行 反应。所以仍需要继续寻找温和的铜催化g l a s e r 偶联方法。 6 第二章前言与实验设计 2 1 前言 第二章前言与实验设计 最近，我们发现c u l d i p e a n b s 可以在温和，高选择的催化端基炔和叠氮化合物反 应生成5 i 1 ，4 取代1 ，2 ，3 三氮唑【7 0 】。在对该反应的进一步研究过程中，我们从不加 叠氮化合物的c u i d i p e 刖n b s 体系中得到一个新化合物( s c h e m e8 ) 。起初我们认为这 个新化合物是端基炔在阳离子作用下生成的炔基离子和炔基铜，但1 hn m r 和m s 显示该 化合物是端基炔的偶联产物。基于c u l d i p e a n b s 体系在合成5 1 1 ，4 取代1 ，2 ，3 三氮唑中表现出的对端基炔偶联的高选择性，及其温和的反应条件。我们决定研究 c u i d i p e 刖n b s 体系作为一种新的铜催化g l a s e r 偶联方法。 oh 趟智洲2 c h 3 n a c o - - i 内 p o 、叫 a c o o a c h 3 o n h h 斟洲2 c h 3 oh o 钭智洲筘叱 s c h e m e8 t h er e a c t i o n so fa l k y n ew i t ha n dw i t h o u ta z i d em e d i a t e db yc u l i d i p e a c u l 2 2 实验设计 1 实验内容设计： ( 1 ) 以c u i n b s d l p e a 体系为例，考察了c u l 的用量，n b s 的用量，d i p e a 用量，不 同溶剂和温度等条件对反应的影响，提出了最优反应条件，并在优化条件下完成了多 种不同性质端炔的偶联。 ( 2 ) 在最优反应条件进行c u c i n x s d i p e a ，c u b 洲x s ，d i p e a ，c u l n x s d i p e a 共九 个体系作用下的g l a s e r 偶联反应，研究不同体系对偶联反应的影响。 ( 3 ) 以c u b 洲b s d i p e a 体系为例，研究在微波辅助下的g l a s e r 偶联反应。 7 c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应研究 ( 4 ) 以c u b 洲i s d i p e a 体系为例，研究固相研磨条件下的g l a s e r 偶联反应。 2 反应底物设计： ( 1 ) 选择链状，环状烷基炔，常见芳基炔以及吡啶炔等简单底物来研究该方法的一 般适用性。 ( 2 ) 合成带不同保护基的端基炔作为底物进行偶联以研究该方法是否对保护基有影 响。这些保护基包括对碱敏感的乙酰基，对酸敏感的吡喃基和糖基以及对酸碱均敏感的 叔丁基二甲基硅基。 ( 3 ) 合成带氨基酸官能团的端基炔进行偶联来研究该方法是否能应用于具有生物 活性化合物的合成中。 3 通过实验研究该方法的偶联机理。 8 第四章c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应 第三章c u i n b s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联 3 1 以卜乙炔基环己醇为例探索最优反应条件 一测试仪器及使用条件 1 核磁共振谱用b r u k e r a c4 0 0 核磁共振仪测定，t m s 为内标，c d c l 3 为溶剂。 2 质谱用h p 5 9 8 9 b 型质谱仪测定，气质联用仪( g c m s ) 型号为h p 5 9 7 n 。 二实验部分 1 反应原理 2o 生竺。兰书 2 所用试剂 所用试剂均为市售分析纯试剂，使用前均经无水处理。 试剂名称纯度生产厂家 碘化亚铜 a r 北京市庆盛达化工技术有限公司 溴代琥珀酰亚按( n b s ) a r 北京市庆盛达化工技术有限公司 n n 二异丙基碳乙胺( d i p e a ) a r 上海延长生化科技发展有限公司 1 乙炔基环己醇 a r a l f aa e s a r 3 结果与讨论 ( 1 ) 我们以文献【7 0 】报道的乙腈作溶剂，1 乙炔基环己醇0 2 7m m o l 室温下考察c u l 的用量，n b s 的用量和d i p e a 用量对反应的影响，结果列于t a b l e 3 1 中。 t a b l e 3 1c u l 的用量，n b s 的用量和d i p e a 用量对反应的影响 n o c u i n b sd i p e a 溶剂 温度( o c )时间( h )产率( 呦 1 0 1 o 51 c h a c n r t4 2 l 20 30 51 c h a c n n46 9 30 5o 5l c h 3 c n r t49 0 410 51 c h 3 c n n 4 9 0 50 5o 11 c h 3 c n r t42 1 60 5o 3l c h 3 c n n46 l 7o 511 c h 3 c n r t49 0 9 c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应研究 80 50 50 5 c h 3 c n n45 8 9o 50 50 3 c h 3 c n r t4 2 5 1 00 50 5o 1 c h 3 c n n 4 n r 从t a b l e 3 1 可以看出，当n b s 和d i p e a 用量一定时，产率随c u l 用量增加而增 加，当c u l 加大至0 5e q 时产率达到最高。当c u l 和d i p e a 用量用量一定时，产率随 n b s 用量增加而增加，当n b s 加大至0 5e q 时产率达到最高。当c u l 和n b s 用量用量 一定时，产率随d i p e a 用量增加而增加，当d i p e a 加大至1e q 时产率达到最高。所 以最优c u l 的用量，n b s 的用量和d i p e a 用量分别为o 5e q ，o 5e q 和1e q 。 ( 2 ) 我们以1 乙炔基环己醇o 2 7m m o i ，c u l0 1 4m m o l ，n b s0 1 4m m o l 和d i p e a o 2 7m m o l 室温下考察不同溶剂对反应的影响，结果列于t a b l e 3 2 中。 t a b l e 3 - 2 不同溶剂对反应的影响 n o c u i n b sd l p e a 溶剂 温度( 。c )时间( h )产率( ) 1o 5o 5l c h 3 c n r t48 9 2o 50 51t h fr t41 3 30 5o 5l c h 3 c h 2 0 h n4 5 4 4 o 50 5l c h 3 c o c h 3 n 4 5 7 5o 50 51 c h 2 c 1 2 r t4n r 从t a b l e 3 2 可以看出，室温下乙腈为最优溶剂。 ( 3 ) 我们以1 乙炔基环己醇0 2 7m m o l ，c u l0 1 4m m o l ，n b so 1 4m m o l 和d i p e a 0 2 7m m o l ，乙腈作溶剂考察不同温度对反应的影响，结果列于t a b l e 3 - 3 中。 t a b l e 3 3 不同温度对反应的影响 n o c u i n b sd i p e a 溶剂温度( o c )时间( h )产率( ) 1o 50 51 c h 3 c n o47 8 20 5 0 5l c h 3 c n n4 8 9 3o 5o 51 c h 3 c n 5 048 0 40 50 51 c h 3 c n 8 048 l 从t a b l e 3 3 可以看出，室温为最优温度，升温或降温都不能显著提高收率。 综上所述我们确定最佳c u i ，n b s ，d i p e a 和底物炔的比例为o 5 ：0 5 ：l ：l ，最 佳溶剂为乙腈，最佳反应温度为室温。 3 2 端基炔的制备 一5 - 乙酰基1 - 戊炔( 1 9 ) 的合成 1 0 第四章c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应 1 反应原理 2 所用试剂 三三三一( c h 2 ) 3 一o h f e 2 ( s 0 4 ) 3 。x h 2 0 三三三一( c h 2 ) 3 一o a c e t o a c 1 9 所用试剂均为市售分析纯试剂，使用前均经无水处理。 试剂名称纯度生产厂家 5 羟基1 一戊炔 a r a l f aa e s a r 硫酸铁a r 天津市化学试剂一厂 乙酸酐a r 天津市化学试剂一厂 3 实验步骤7 1 1 5 一羟基1 一戊炔5 0m g ( o 5 9m m 0 1 ) 溶于0 8m l 乙酸酐中，加入f e 2 ( s 0 4 ) 3 x h 2 08 m g ( 0 0 2m m 0 1 ) ，室温下搅拌，t l c 监测至原料完全消失后过滤出f e 2 ( s 0 4 ) 3 x h 2 0 ， 用饱和n a h c 0 3 洗涤，c h 2 c 1 2 萃取，减压蒸馏出有机相，残余物柱色谱分离( 洗脱剂为 石油醚：乙酸乙酯= 4 ：1 ) ，得到纯品1 4 3m g ，产率9 6 二5 一叔丁基二甲基硅基1 戊炔( 1 h ) 的合成 1 反应原理 t b d m s c l 2 所用试剂 三三一( c h 2 ) 3 一o h三三一( c h 2 ) 3 一o t b d m s 0 3 h 4 n 2 l h 所用试剂均为市售分析纯试剂，使用前均经无水处理。 试剂名称纯度生产厂家 5 一羟基一1 一戊炔 a r a 1 f aa e s a r 咪唑a r 上海三微实业有限公司 叔丁基二甲基氯硅烷 a r a l f aa e s a r 3 实验步骤7 2 1 5 一羟基- 1 一戊炔5 0m g ( 0 5 9m m 0 1 ) 溶于5m l 无水c h 2 c 1 2 中，加入咪唑o 0 8 1g ( 1 8 9 m m 0 1 ) ，缓慢滴加o 1 8g ( 1 8 9m m 0 1 ) t b d m s c i 溶于5m l 无水c h 2 c 1 2 的澄清液。冰盐 浴，氮气保护下搅拌2 4h 。t l c 监测至原料完全消失后用饱和n a h c 0 3 洗涤，c h 2 c 1 2 萃 取，减压蒸馏出有机相，残余物柱色谱分离( 洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 1 0 ：1 ) ， c u x n x s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应研究 得到纯品2 1 1m g ，产率9 0 三5 吡哺基1 戊炔( 1 i ) 的合成 l 反应原理 三三一( c h 2 ) 3 一o h+ 2 所用试剂 f e 2 ( s 0 4 ) 3 。x h 2 0 所用试剂均为市售分析纯试剂，使用前均经无水处理。 0 。心b 一 试剂名称 纯度生产厂家 5 羟基1 戊炔 a r a l f aa e s a r 硫酸铁 a r 天津市化学试剂一厂 四氢吡喃( d h p )a r a l f aa e s a r 3 实验步骤7 3 1 5 羟基- 1 戊炔5 0m g ( o 5 9m m 0 1 ) 溶于d h p0 6m l 中，加入f e 2 ( s 0 4 ) 3 x h 2 08 m g ( o 0 2m m 0 1 ) ，室温搅拌，t l c 监测至原料完全消失后过滤出f e 2 ( s 0 4 ) 3 x h 2 0 ， 减压蒸馏出有机相，残余物柱色谱分离( 洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 2 0 ：1 ) ，得 到纯品1 7 9m g ，产率9 0 四5 一( 4 ，6 二d 。乙酰基d 葡烯糖) 基一1 一戊炔( 1 j ) 的合成 l 反应原理 2 所用试剂 o a c 、fe2(s04矿)3xh20aca c o a c o 、0 。心b c h 3 c n 。v 所用试剂均为市售分析纯试剂，使用前均经无水处理。 试剂名称纯度 生产厂家 5 羟基1 戊炔 a r a l f aa e s a r 硫酸铁 a r 天津市化学试剂一厂 1 j 3 实验步骤枷 5 一羟基1 一戊炔5 0m g ( o 5 9m m 0 1 ) 溶于3m l 乙腈中，加入3 ，4 ，6 - 三- 0 - 7 , 酰基- d 葡 烯糖1 9 4m g ( o 7 1m m 0 1 ) ，f e 2 ( s 0 4 ) 3 x h 2 01 2m g ( o 0 3m m 0 1 ) 。6 0 c t 搅拌，t l c 1 2 第四章c u x n ) ( s d i p e a 作用下的g l a s e r 偶联反应 监测至原料完全消失后，过滤出f e 2 ( s 0 4 ) 3 x h 2 0 ，减压蒸馏出有机相，残余物柱色谱 分离( 洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 7 ：3 ) ，得到纯品3 0 2m g ，产率8 6 五l 甘氨酸炔肽( 1 k ) 和l 苯丙氨酸炔肽( 1 1 ) 的合成的合成 1 反应原理 - - ：- - c o o h + 2 所用试剂 d c c h o s u 所用试剂均为市售分析纯试剂，使用前均经无水处理。 n l 霉 h i r 1 l k ，1 1 试剂名称纯度生产厂家 丙炔酸 a r 西格玛奥德里奇公司 l 一甘氨酸乙酯盐酸盐 a r 上海求德生物化工公司 l 苯丙氨酸甲酯盐酸盐 a r 上海求德生物化工公司 n 一羟基琥珀酰亚胺( h o s u ) a r上海延长生化科技发展有限公司 n ，n 二环己基碳酰亚胺( d c c ) a r 济南巨业精细化工公司 3 实验步骤7 卯 ( 1 ) 甘氨酸乙酯盐酸盐0 5 0 2 5g ( 3 6m m 0 1 ) 溶于4m l 无水c h 2 c 1 2 中，加入d i p e a 0 7 2m l ( 4 3 2 r e t 0 0 1 ) ，室温搅拌至澄清。 ( 2 ) 取n 一羟基琥珀酰亚胺6 9m g ( 3 6r e t 0 0 1 ) 溶于4m l 无水c h 2 c 1 2 中，加入丙炔 酸0 1 8 6m l ( 3m m 0 1 ) ，缓慢滴加反应( 1 ) 的澄清液，冰盐浴，氮气保护下搅拌，缓慢 滴加溶于4m l 无水c h 2 c 1 2 中的d c c0 7 4 1 6g ( 3 6r e t 0 0 1 ) 溶液。缓慢升至室温，搅拌， t l c 监测至原料消失后用硅藻土过滤出白色固体( 反应生成的d c u ) 后，减压蒸馏出有 机相，残余物柱色谱分离( 洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 7 ：1 7 ：2 ) ，得到纯品5 1 8 m g ，产率5 6 4 结果和讨论 我们以d c c 和h o s u 为复合缩合剂，对丙炔酸和两种氨基酸进行缩合反应，制备 了l 甘氨酸炔肽和l 苯丙氨酸炔肽。结果列于t a b l e3 4 中： t a b l e3 - 4 以d c c 和h o s u 为缩合剂