（有机化学专业论文）光学活性叔亮氨酸的合成及氨基酸选择性酯化的研究.pdf

摘要 氨基酸及其衍生物作为重要的化合物和有机药物中间体，广泛应用于医药、 食品、饲料、化妆品、农业和化工等方面。本文研究了光学活性叔亮氨酸的合成 和氨基酸的选择性酯化。 一光学活胜叔亮氨酸的合成 叔亮氨酸是一种非蛋白源的手性氨基酸，由于叔丁基的特殊结构和性质，是 重要的医药中间体和不对称合成的手性诱导模板及催化剂。本文通过了两种方法 合成光学活性叔亮氨酸。 ( 一) d l 一叔亮氨酸合成及化学拆分 研究了以片呐酮( 1 ) 为原料，通过碱性高锰酸钾氧化，相转移催化剂存在条 件下，得到三甲基丙酮酸( 2 ) ，与哉酸羟铵反应生成相应的肟( 3 ) ，经锌粉7 , 酸体 系或h 2 r a n e y n i 还原，得到d l - 叔亮氨酸( d l 一4 ) 。利用( + ) 一1 0 一樟脑磺酸进行化 学拆分，得到l 一叔亮氨酸( l 一4 ) 。研究了氧化步骤及还原步骤的最佳反应条件， 探索了工业化尘产的可能性。 ( 二) 不对称诱导合成光学活性叔亮氨酸 研究了以片呐酮氧化得到的酮酸( 2 ) 为原料，与手性l 一或d a 苯乙胺反应， 引入手性中心，生成亚胺5 ，经不对称诱导还原后，再经甲酸铵氢解还原脱去乙 苯，得到l 或d 叔亮氨酸( l 或d 4 ) 。研究了亚胺5 在不同条件下的还原反应， 发现利用n a b t h 还原可以获得较高的e e 值。 二氨基酸的选择性酯化 由于天门冬氨酸( 7 a ) 和谷氨酸( 7 b ) 各含有两个羧酸基，反应时选择性不好， 需要选择性地将一个羧基叔丁酯化保护。 研究了以天门冬氨酸( 7 a ) 或谷氨酸( 7 b ) 为原料，经过氯甲酸苄酯保护氨基， 环化保护a - 位羧基，在硫酸催化下与异丁烯反应生成叔丁酯1 0 ，然后在h ：一p d c 下脱保护，得到天门冬氨酸一4 一叔丁酯( 1 l a ) 或谷氨酸5 一叔丁酯( 1 l b ) 。研究了微波 促进下的环化反应，发现在微波条件下反应产率高，且只需很少量溶剂，简便、 快速，纯度高。利用叔- 丁。醇代替异丁烯合成叔丁酯，在浓硫酸和无水硫酸镁存在 下进行反应，产率好、操作方便。 关键词：氨基酸，叔亮氨酸，拆分，不刘称合成，选择性酯化 a b s t r a c t a m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n tc o m p o u n d sa n dv a l u a b l eo r g a n i c p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e s t h e y a r e a p p l i e db r o a d l y i n m a n yf i e l d s ，s u c h a s m e d i c i n e ，f o o d ，f e e da d d i t i v e ，c o s m e t i c s ，a g r i c u l t u r e ，c h e m i c a li n d u s t r y , a n ds oo n s y n t h e s i so fo p t i c a la c t i v et e r t l e u c i n ea n ds e l e c t i v ee s t e r i f i c a t i o no f a m i n oa c i dw e r e s t u d i e di nt h i sp a p e r i s y n t h e s i so f0 p t i c a la c t i v et e r t - l e u c i n e t e r t l e u c i n ei san o n p r o t e i n o g e n i ca m i n oa c i d o w n i n gt oi t sb u l k y , i n f l e x i b l e a n dh y d r o p h o b i ct e r t b u t y ls i d ec h a i n t e r t - l e u c i n e 丘n d si n c r e a s e du s ea st e m p l a t eo r c a t a l y s t si na s y m m e t r i cs y n t h e s i sa sw e l la si np e p t i d i cm e d i c i n a lc o m p o u n d si nt h i s p a p e r , i tw a ss y n t h e s i z e db y t w od i f i e r e n tm e t h o d s 1 1 s y n t h e s i sa n d r e s o l u t i o no fd l t e r t - l e u c i n e p i n a c o l o n e ( 1 ) ，t r e a t e dw i t ha l k a l i n ep o t a s s i u mp e r m a n g a n a t ei nt h ep r e s e n c eo f p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ，y i e l d e dt r i m e t h y l p y r u v i ca c i d ( 2 ) c o m p o u n d ( 2 ) w a s r e a c t e d w i t hn h 2 0 ht og i v et h ec o r r e s p o n d i n go x i m e ( 3 ) r e d u c t i o no f ( 3 ) w i t hz n a c o ho r h 2 - p d ca f f c r d e dd l t e r t i e u c i n e ( d l 一4 1 o p t i c a la c t i v el t e r l l e u c i n ew a so b t a i n e d b yar e s o l u t i o nw i t ho p t i c a la c t i v e 10 - c a m p h o r s u i f o n i ca c i d t h eo p t i m u mc o n d i t i o n s o fo x i d a t i o na n dr e d u c t i o ns t e po fw h o l er e a c t i o n a n dt h ep o s s i b i l i t yo fi n d u s t r i a l p r o c e s s i n gw e r e s t u d i e d 1 2a s y m m e t r i c a li n d u c t i o ns y n t h e s i s t r i m e t h y l p y r u v i ca c i d ( 2 ) ，r e a c t e dw i t hl o rd u p h e n y l e t h y a m i n et op r o d u c e t h ei m i n e5 a na s y m m e t r i c a lr e d u c t i o no f5w o u l dp r o v i d et h e c o r r e s p o n d i n g s e c o n d a r ya m i n e6 h y d r o g e u o l y s i s o f6w i t ha m m o n i u mf o m m t e c a t a l y z e db yp d ，c g a v e l o rd t e r t l e u c i n e r e d u c t i o no fi m i n e5u n d e rd i f f e r e n tc o n d i t i o n sw a s s t u d i e d ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a t h i g ho p t i c a lp u r i t y w a so b t a i n e d b y s o d i u m b o r o h y d r i d er e d u c t i o n 2 s e l e c t i v ee s t e r i f i c a t i o no f a m i n oa e i d s a s p a r t i ca c i d ( 7 a ) a n dg l u t a m i ca c i d ( 7 b ) h a v e t w o c a r b o x y lg r o u p sr e s p e c t i v e l y f o rar e g i o s p e c i f i c s y n t h e s i s ，p r o t e c t i o n o fs e l e c t i v et - b u t y le s t e r i f i c a t i o nf o ro n e e a r b o x y lg r o u pi sn e c e s s a r y a s p a r t i ea c i d ( 7 a ) o rg l u t a m i ca c i d ( 7 b ) ，r e a c t e dw i t hb e n z y lc h l o r o f o r r m a t e ， g a v ean p r o t e c t e da m i n o a c i d8 t r e a t e dw i t hp a r a f o r m a l d e h y d e ，c o m p o u n d8c a l lb e e a s i l yc o n v e r t e dt oa l lo x a z o l i d i n o n er i n gd e r i v a t i v e9 c o r r e s p o n d i n gt e r t b u t y le s t e r 1 0w o u l db eg a i n e di nar e a c t i o no f c o m p o u n d9a n d i s o b u t y l e n ei nt h ep r e s e n c eo f s u l f u r i ca c i d t h r o u g ha d e p r o t e c t i o np r o c e s sw i t hh 2 一p d c ，a s p a r t i ca c i d 一4 耙，- b u t y l e s t e r ( 1 1 a ) o rg l u t a m i ca c i d - 5 一t e l 4 ，- b u t y le s t e r ( 1 l b ) w a so b t a i n e d i nam i c r o w a v e i r r a d i a t i o na c c e l e r a t e ds y n t h e s i so f c o m p o u n d 9 ，i nam i n i m u ma m o u n to f t o l u e n e h i g hy i e l d s ，e a s i e ro p e r a t i o na n dh i g hp u r i t yw a sf o u n dp r e p a r a t i o no f ，g ，b u t y le s t e r 10 v a ss t u d i e dt h a tp r o c e e d sf i o mt h ep r o t e c t e da m i n oa c i d9a n dt e r t b u t a n o li n s t e a d o f i s o b u t y l e n eu s i n ga n h y d r o u sm a g n e s i u m s u l f a t ea n d c a t a l y t i cs u l f u r i ca c i di ng o o d y i e l d sa n de a s yo p e r a t i o n k e y w o r d s ：a m i n o a c i d ，t e r l - l e u c i n e ，r e s o l u t i o n ，a s y m m e t r i c a ls y n t h e s i s ，s e l e c t i v e e s t e “n c a t i o n 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名： 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名 锄签番( 型日期：坦堕 ：海大学研究生毕业论文 月【f 舀 氨基酸是组成蛋白质的物质基础，其分子结构中既含有氨基( - n h 2 ) ，又含有 羧基( - c o o h ) ，是人体必需的一类化合物。同时氨基酸是一种两性化合物，它难 溶于有机溶莉中，对水有强亲和力；氨基和羧基的存在，使氨基酸具有螫合性能 和缓冲性能；它不仅有亲水性能，也有亲油性能，而且能降低水溶液的表面张力。 所以氨基酸及其衍生物具有一些其它有机化合物所没有的独特性能。 除甘氨酸外，氨基酸分子都有不对称碳原子，因而具有光学活性，即有l 型和d 型异构体，一般情况下只有l 一型氨基酸具有生物活性。 同本首先通过微生物发酵法生产l 一谷氨酸以来，世界各国纷纷采用此法生 产了各种氨基酸。几十年来，与之相应的氨基酸分析及合成技术都有了很大的发 展。早在5 0 年代初，s t a n f o r dm o o r e 和w i l l i a ns t e i n 首先拙述了用合成离子交换 树脂分离氨基酸的方法。到1 9 5 8 年，他们又成功地进行了氨基酸的定量分析及 自动分析。随着氨基酸生产数量和品种的不断增加和氨基酸的合成和分析技术的 不断发展，再加上氨基酸所具有的独特性能，氨基酸及其衍生物的实际用途日益 广泛，特别是在医药、食品、饲料、化妆品、农业和化工等方面的应用有较大的 发展”1 。 ( 一)氨基酸及其衍生物研究的重要意义 l _ 氨基酸及其衍生物在医药中的应用 氮基酸是合成人体蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在人体内参与正常的代 谢和生理活动。在医学上，可以用氨基酸及其衍生物来治疗各种疾病。氨基酸在 医药上主要用作氨基酸输液和口服氨基酸制剂，药用氨基酸以氨基酸输液量最 大。迸a - 十一世纪后，我国对氨基酸输液的产量正在逐年递增 2 】。 某些氨基酸及其衍生物还可以用作治疗药物。在临床上，可作为治疗肝病、 消化道疾病、呼吸道疾病、脑病、癌症等的治疗药。精氨酸，y 一氨基丁酸能降低 麻氨，用于肝昏迷的治疗。天门冬氨酸用于治疗心血管疾病。以苯丙氨酸形成的 苯丙氨酸氮芥用于癌症等抗恶性肿瘤药。某些氨基酸及其衍生物也是合成其他药 物的原糊。又如，l - 腑氨酸是胆碱脂酶抑制剂的合成原料，d 一苯甘氨酸和d 刈 上海大学研究生毕业论文 羟基苯甘氨酸是合成新抗生素的原料；l ，缬氨酸是合成环孢菌素的原料；l 一苯丙 氨酸是合成h i v 蛋白酶抑制剂和抗肿瘤药物紫杉醇的重要原料。本文所合成的 叔亮氨酸也是一种h i v 蛋白酶抑制剂和肽类药物的重要原料。氨基酸药物的世 界年总需量现已达4 5 万吨【3 j 。 2 氨基酸及其衍生物在食品中的应用 合理的营养与膳食是维持人体健康的必要条件。氨基酸平衡在人体现营养平 衡的4 个指标中位于首位 4 1 。 食品业中应用氨基酸及其衍生物的量约占氨基酸总产量的6 0 ，氨基酸及 其衍生物对食品具有各种各样的效果，对防止食品在色香味和外观等方面，防变 质，消除异臭，提高食品风味及增加营养价值等方面有很大作用。例如，谷氨酸 的钠盐即谷氨酸钠具有很强的增加食品鲜味的作用，人称味精，是世界范围应用 最广泛的鲜味剂，也是产销量最大后种氨基酸产品，作为鲜味剂广泛应用于家庭、 饮食业及各种食品加工中。 因此，氨基酸及其衍生物在食品工业中的应用极为广泛，除用于食品的营养 强化外，还广泛应用于调味、增香，消除异臭，防腐降解等方面i5 1 。 3 氨基酸及其衍生物在饲料中的应用 氨基酸及其衍生物作为饲料添加剂，属于营养型饲料添加剂。为增加天然饲 料如谷物、糠麸、饼粕、牧草、骨粉、鱼粉等的营养性以及为适应目前对畜禽动 物饲养方式的改变，要求在天然饲料的基础上加入一些氨基酸及其衍生物制成配 合饲料来喂养。不同的氨基酸及其衍生物在饲料中起着不同的作用，并且不同畜 禽动物的必需氨基酸的种类和需求量不同。 因此，饲料中添加氨基酸可以用于充分提高饲料的利用率，节省蛋白质饲料； 促进动物生长发育；改善肉质，提高产肉、产奶、产蛋量。 4 氨基酸及其衍生物在化妆品及表面活性刘的应用 氨基酸及其衍生物广泛应用于化妆品中，许多物质如绞股蓝、珍珠粉等由于 其富含氨基酸及其衍生物面多用于化妆品中【6 1 。 氨基酸及其衍生物不仅在生物效应上，而且在理化性能上对化妆品的配制也 是有用的。在唇膏、粉露液等中，n d a , n 氨基酸改进分散作用，润湿性和缓冲效 应等。n 一长链酰基氨基酸或盐、酯也是表面活性良好的表面活性剂，在化学品配 一l 海大学研究生毕业论文 方中可作乳化剂、调理剂、抗静电剂等化妆品原料。两性表面活性剂是一类性能 特殊的表面活性剂，毒性小，刺激小，具有良好的乳化，分散，柔软，抗静电， 润湿，杀菌等性能，在洗涤用品，化妆品，纺织印染，制药等方面有较大用途。 5 氨基酸及其衍生物在农业中的应用 农药对环境的污染已构成严重的社会问题，人们一致希望能有不会污染环境 或对环境污染小及对人体无害的农药问世，然而氨基酸农药就是一种无害农药， 其易被微生物分解，无毒性，不污染环境，增强植物抗菌图，可以较好的解决环 保问题，现在氨基酸农药主要有：杀虫剂、杀菌剂、除草剂、农药稳定剂、植物 生长促进剂、脱叶剂等【”。因此，氨基酸农药的研究对环境的保护有着重要的意 义。 6 氨基酸及其衍生物在化工中的应用 氨基酸及其衍生物凭其本身固有的物理化学性质，在化学工业中具有着重要 的作用。例如多聚氨基酸就是一种很好的高分子材料。y 聚谷氨酸是一种出色的 环保塑料，可用于食品包装，一次性餐具及其它工业用途，可在自然界中迅速降 解，不污染环境，聚赖氨酸是导向药物和基因治疗的载体，又是出色的保鲜剂， 可用于肉、禽、海产品及各种谷类的保鲜，被称为新颖的食品保鲜剂：聚精氨酸 作为农用的保湿地膜、同用洗涤剂，环保废水处理。 氨基酸及其衍生物亦可作为光导纤维，氨基酸塑料可作为超导材料等引。 随着科学技术的进步，氨基酸及其衍生物方面研究的深入，氨基酸及其衍生 物用途不断扩大，需求量不断增加，氨基酸在营养、药物保健、食品补充剂、饲 料添加剂及在工、农业生产上的应用将进一步拓宽，尤其作为新颖的医药食品、 农业环保及日用化工新材料，应用前螺旋桨地更加广阔，因此，有人将氨基酸行 业称为朝阳产业。 ( 二)本论文的主要工作 氨基酸及其衍生物作为人体内重要的化合物，其应用也日益广泛而重要。随 着氨基酸分析分离技术的发展，人们又发现和合成了许多结构特殊且功能独特的 一些氨基酸。这类氨基酸在蛋白质中因其特殊的结构或独特的功能起着重要的作 用。 f ：海大学研究生毕业论文 本文的第一部分工作 得到d l 叔亮氨酸( d l 一4 ) ， 反应总路线如下： ( 1 ) d l 一叔亮氨酸的合成 o 3 以廉价的片呐酮( 1 ) 为原料，经过氧化、成肟及还原 然后通过( + ) 1 0 樟脑磺酸拆分得到l 叔亮氨酸( l 一4 ) 。 k m n q ，o h p t c z n - a c o h o r h 2 ，r a n e y n i ( 2 )手性拆分制备l 叔亮氨酸 d l t 1 e + 0 ( + ) 一c s a s 0 3 he t o h 坞o 2 4 n h 2 0 h h c l c 0 0 h l - t i e c s a l e t 3 n - 刊e 以片呐酮氧化得到的产物a - 酮酸( 2 ) 为原料，与l 一或d o t 一苯乙胺反应，引入 手性中心，生成亚胺5 ，以不同的还原剂进行不对称诱导还原，然后在钯碳催化 下，甲酸铵氢解脱除苯乙胺上引入的乙苯基，得到l 一或d 一叔亮氨酸( l 一或d 4 ) 。 反应总路线如下： 上海大学研究生毕业论文 c o o h 2 p h h n c h 。 犷c o o h i 6 p h h 2 n 八c h 3 h c o o n h p d c 5 n h 犷c o o h i l 4 h 一p d o r n a b h 4 第二部分工作：以天门冬氨酸( 7 a ) 或谷氨酸( 7 b ) 为原料，经过氯甲酸苄酯保 护氨基，继而环化保护c 【- 位羧基，再与异丁烯反应，在浓硫酸催化下反应生成叔 丁酯1 0 ，然后在h 2 一p d c 条件下脱保护，得到天门冬氨酸一4 一叔丁酯( 1 1 a ) 或谷氨 酸5 一叔丁酯( z z b ) 。反应总路线如下： 7 7 an = l 7 bn = 2 p h c h 2 0 c o c i p h c h 2 0 0 c 卜l s o , c h ( 4 ) “ h n 人c o o h c o o c h 2 p h 8 1 0 ( c 峰o ) n t s o h 甲苯p h c h 2 0 0 c c h 3 ) 3 卜l p d ，c 9 毗 g。” 上海太学研究生毕业论文 第一部分光学活性叔亮氨酸的合成 引言 叔亮氨酸( t e r t - l e u c i n e ，缩写为t l e ) 是一种非蛋白原的手性氨基酸，它最早 发现于海洋中的海绵体的抗菌剂中9 1 。 掣h 2 c o o h i l - t l ed t i e 0 0 h 叔亮氨酸的结构特殊，叔丁基的空间位阻大，它的衍生物作为不对称反应的 催化剂，反应时从叔丁基的背面进攻，形成高选择性的反应产物，因此叔亮氨酸 及其衍生物广泛应用于不对称合成中，作为诱导不对称合成的模板。 m e y e r s 阻1 1 1 等将叔亮氨酸的衍生物叔亮氨醇引入反应物分子内，利用叔丁基 的空间位阻，使得反应有利于从另一面进攻，从而得到高e e 值的产物。 io j j j k? j 匕 1b u l it h f 2m e i 1m e o t f 2n a b h d b u 3o x a l i ca c i d c h o 渺卧 在研究叔亮氨酸叔丁基的诱导反应的同时，叔亮氨酸及其衍生物也被利用于 不对称催化反应的催化剂中，作为金属的手性配体，为不对称转换提供了高效的 反应催化剂。n i s h i y a m a 1 2 】等首先合成了手性配体l 。在手性配体1 的存在下， r h 的络合物催化酮的不对称氢硅烷化，反应的最高光学产率为7 9 e e 。 h e l m c h e n b 3 等又报道了手性配体2 ，对于同样的反应，光学产率能够提高到8 4 e c ，。 2 3 上海大学研究生毕业论文 e v a n s 1 却等通过设计合成了配体3 ，其c u 的络合物催化苯乙烯的环丙烷化， 反应的光学产率可以达到9 9 e e 。 o + w ：汰八。 c 屿c t 2 e e 9 9 + p h 7 c o e l ： 2 6 9 9 随着不对称合成的发展，叔亮氨酸及其衍生物在不对称合成中的应用也越来 越广泛【5 - 1 8 1 。 由于叔亮氨酸的结构特殊，含有空间位阻大的叔丁基，并且因为叔丁基具有 良好的疏水性能，它在控制分子构型上有着特殊重要的作用。在多肽中，叔亮氨 酸能够增加多肽的疏水性和受酶降解的稳定性，正逐渐取代肽中的缬氨酸、亮氨 酸、异亮氨酸。近来在抗病毒药物合成方面的研究显示，叔亮氨酸在h i v 蛋白 酶抑制剂中的应用逐渐增多【9 】。其中九十年代合成了s a n d o z ，作为h i v 蛋白酶 抑制剂之一，有着很好的生理活性。 f t i e i r 7 回 s a n d o z ： 矿d 少 。 近年来，生物医药的迅猛发展，同时推进了叔亮氨酸的在其中的应用和发展， 用于抗癌、抗艾滋病等药物 2 0 - 2 2 】平生物抑制剂【2 3 - 2 5 1 及生物活性肽 2 6 。2 7 1 。 自k n o o p 和l a n d m a r h l 【2 8 1 首先合成了消旋的叔亮氨酸以来，人们对其合成及 其应用的研究日趋活跃 2 9 1 。已报道的叔亮氨酸的合成方法有化学合成法和生物 酶合成法。化学合成法研究较早，近年也有不少报道。生物酶合成法也逐渐引起 人们的兴趣。其中化学合成方法，又分为消旋叔亮氨酸的合成及拆分和不对称合 成。 c l i v e 3 0 】等以特戊醛为原料，首先利用w i t t i g 反应，经过加成，取代，水解， 氢化，得到消旋l 拘叔亮氨酸，总收率仅为2 5 。 啡 久w 卧 f ：海大学研究生毕业论文 3 。竺竺型生二l 避n in a h h c n o n 0 2 罴峄愁蠢、h 告删 a d g e r 3 1 1 等报道了3 , 3 二甲基丁酸利用类似l e u c k a r t 反应合成消旋产物，再 用c l - 苯乙胺拆分得到( r ) 和( s ) - 叔完氨酸，收率较低( 2 3 ) ，e e 值为9 5 。 o 刁八c o o n a 赢h c 0 2 h ! ! 竺，i ；h z h c l 之l 、c o 。h 7 o 。h f s ) - m b a ：s ) m e t h y l b e n z y l a m i n e 通过生成消旋化合物，再使用手性拆分剂拆分，虽然可以得到较高的e e 值， 但总收率不高。 s t i n g l 3 2 1 等从光学活性的( r ) 一叔丁基甘氨醇出发，经过氨基保护、氧化、氢化 脱保护，以较高的收率( 6 4 呦得到( r ) 一叔亮氨酸，e e 值大于9 9 。 o h n h ， 竺竺! ，逍f 。h 1 t e m p o ( c a t ) b u n b r 25e q n a c j op h9 0 h n 0 2 c b n 2 h 2 p d - g 却。h n h i e m p o ：2 ，2 ，6 ，6 一t e t r a m e t h y l p i p e r i d i n e 。1 o x y l j a c o b s e n 3 3 1 等研究了邻羟苯亚甲基亚胺衍生物非金属催化剂对不对称的 s t r e c k e r 反应的促进影响。在催化剂的存在下，h c n 对亚胺的加成，得到的加成 化合物，收率为8 8 ，e e 值为9 6 e e ，重结晶后( e e 值大于9 9 ) ，再经过水解、 脱甲酰化制得( r ) 一叔亮氨酸，收率可达8 4 ，e e 值大于9 9 。通过不对称合成 方法可以得到好的光学产率，但因所用的催化剂价格昂贵，不适合大量生产。 n 7 、p n 14r o o f c a i a l y s i s h ni 1 h c ( c or l c ) 2h 。，p d - c m e o h 巍9 一#c w c o o h 心 过 。越 专 态 7 洲 提 上海大学研究生毕业论文 t u r n e r 3 4 1 等研究了在b u o h 存在下，脂肪酶( l i p a s e ) 选择性催化水解4 - 叔丁基 - 2 - 苯基吖内酯，生成的酯，先用蛋白酶( a l c a l a s e ) 水解，以防逆反应发生，再用 酸水解断键，得到( s ) 一叔亮氨酸，收率为6 9 ，e e 值为9 7 。 l i p o z m j ” o ( t i p a s e ) t o l u e n e b u o h2 e q 。eu熹26 nh c c 。hj l d o w e x5 0 n h 2 w a n d r e y 和k u l a 3 5 】研究了可以循环催化的氨化还原体系。利用h c o o n h 4 作为n a d + 的还原剂，在甲酯脱氢酶不可逆的氧化作用下，使n a d + 转变成n a d h 继续循环使用冈，并且生成c 0 2 ，得到( s ) 一叔亮氨酸的收率为8 5 ，e e 值为9 9 【2 s j 。德国d e g u s s a 公司采取了此工艺路线进行工业生产口7 1 。 咖h 弓专洲+ 心。 n a d h + h + n a d + c 。，。j ! 二：= ：；：厶h c 。n h 。 l e u d h ：l e u c i n ed e h y d r o g e n a s e n a d ：n i c o f i n a m i d ea d e n i n ed i n u c l e o t i d e f d h ：f o r m a t e d e h y d r o g e n a s e 因此，生物酶法不但反应条件温和，收率和光收率都很高，而且可以避免化 学合成法引起的污染问题。 我们采用了化学合成法进行了光学活性叔亮氨酸的合成研究，探索光学活性 叔亮氨酸生产的工业可能性。 总之，随着手性合成、药物和生物活性肽的开发、利用与发展，叔亮氨i 酸7 r 其衍生物必将具有广泛的应用前景和很大的发展潜力。 上海大学研究生毕业论文 第一章d l 一叔亮氨酸的合成及拆分 1 1 三甲基丙酮酸的合成 1 1 1 反应结果 以片呐酮1 为原料，在碱性条件下，水为溶剂，加入合适的相转移催化剂， 高锰酸钟氧化。溶液过滤除去二氧化锰，酸化至强酸性，乙醚萃取，无水硫酸镁 干燥，过滤，抽干溶剂后减压蒸馏得到产物三甲基丙酮酸2 。反应进程可由水层 液面上的油状物的量或以高锰酸钾是否反应完全为参考。 产物2 经i r 和1 h n m r 鉴定，确定其结构为：三甲基丙酮酸。反应方程式 见s c h e m ei 1 ，反应结果见t a b l ei 1 。 洲n q t o h 一 f t c t a b l e1 1 产物2 的性状及i r 和。h n m r 数据 1 1 2 讨论 1 相转移催化荆对氧化反应的影响 固体化合物高锰酸钾作为氧化剂，在氧化有机化合物时，由于选择水为溶剂 时，高锰酸钾能溶于水，而有机化合物不能溶，二者分别在两相中，很难发生反 应或反应仅仅发生在两相之间所接触的面上。要使它们发生反应，最好是选择使 两种反应物都能溶解的溶剂，但这些溶剂一般价格贵、不易回收，有时溶剂也会 参与反应。冈此，应用相转移催化作用，在两相体系, t a ) i h x 少量相转移催化剂， 上海大学研究生毕业论文 它可以穿过两相之间的界面把反应物从水相转移到有机相中，使它与另一反应物 发生反应，并把反应中的另一种负离子带入水相中，而相转移催化剂没有损失， 只是重复地转递负离子。 我们重复了文献方法【2 8 ，发现制各小酮酸只能达到6 0 的收率，且反应时 间长，制备量放大后收率更低，工业生产受到很大限制。经研究发现可能是因为 有机相和水相混合不好，两相之间仅表面部分接触，所以氧化效率很低，片呐酮 大量剩余。我们采用相转移催化剂，使得氧化时间缩短，产率大大提高，同时简 化了操作步骤。 由于片呐酮与水不相互溶，而高锰酸钾溶于水，反应只能发生在两相接触的 界面。因此，在不加相转移催化剂的情况下，片呐酮的氧化时间长且效率不高。 所以我们考察了加入不同的相转移催化剂对氧化反应的影响，实验结果见t a b l e 】一2 。 t a b l e1 2 相转移催化荆对氧化反应的影响3 a 及成条件为：2 0 c - 5m l 片呐酮- 2 0 0 m l 水，0 5g 相转移催化剂，2 5g 商锰艘钾。 出t a b l e l 一2 可知，加入适当的相转移催化剂，反应时间缩短，产率大大提高， 经比较选用四丁基溴化铵为相转移催化荆。四丁基卤化铵的良好催化效果，是由 于四丁基铵基的特定结构，使得高锰酸根离子能够与四丁基铵离子紧密结合，转 入有机层，从而氧化进行得更加完全 3 8 j 。 相转移催化剂的用量不同，对氧化反应的影晌也不同。我们考察了四丁基溴 化铵的用量对反应的影响，实验结果见表t a b l e1 - 3 。 t a b l e1 - 3 相转移催化剂的用量对氧化反应的影响。 四j 基溴化铵的用量( g )产率( ) 0 i o | 3 o 5 1 0 1 5 6 9 3 7 7 7 8 5 7 8 5 9 8 61 a 反j 、i 条件为：2 0 5n i l 呐酮，2 0 0 m f 水2 5g 高锰艘钾，反成时问为4 小时 e 海大学研究生毕业论文 从t a b l e1 3 可知，相转移催化剂的用量增加到一定程度，对反应的催化效 果基本不变。因此，相转移催化剂四丁基溴化铵的最佳用量为0 5g ( 2m o l ，相 对于片呐酮) 。 2 反应温度对氧化反应的影响 考察了反应温度对氧化反应的影响，实验结果见f i g u r e1 - 1 。 f i g u r e1 - 1 反应温度对氧化反应的影响 ( 反应条件为i5m l 片呐刮，2 0 0m l 水0 5g 四丁基澳化铵，2 5g 高锰酸钾，反应时 间为4 小时) 从f i g u r ei - i 可知，反应温度为5 - 2 0 c 时，产率对反应湿度不敏感；但如果 温度继续升高，产率急剧下降。这是因为氧化反应是放热反应，又k m n o 。是强 氧化剂，当温度升高超过一定值时，就容易发生过度氧化，导致产率下降。囡此， 反应温度应不宜超过2 0 。c 。 3 溶剂用量对氧化反应的影响 反应采用水为溶剂。考察了改变溶剂用量对氧化反应的影响，反应结果见 f i g u r e1 _ 2 。 由f i g u r et - 2 可以看出在给定的反应条件下，溶剂用量小于2 0 0 m l 时，随着 溶剂用量的逐渐减少，产率下降明显；溶剂用量大于2 0 0 m l 时，产率变化不明显， 略有下降。因此，最佳溶剂用量约为2 0 0 m l 。 芝斟掣 ：! 塑查兰婴塞生兰些丝奎 目】 溶奇佣量，n 1 f i g u r e1 2 溶剂用量对氧化反应的影响 ( 反应条件为温度2 0 ( 2 ，5m t 片呐酮，o5g 四丁基溴化钱，2 5g 高锰酸钾，反应 l 寸间为4 小时) 4 高锰酸钾的用量对氧化反应的影响 根据理论计算，1t o o l 片呐酮反应生成c c 酮酸需要2m o l 高锰酸钾。我们考 察了高锰酸钟的用量对氧化反应的影响，实验结果见t a b l e1 - 4 。 t a b l e1 4 高锰酸钾的用量对氧化反应的影响8 a 反应条件为：2 0 ( 2 ，5m l 片呐酮，2 0 0m l 水0 5g 凹丁基溴化铵反应时间为4 小时。 出t a b l e1 - 4 可知，当高锰酸钾的用量是片呐酮用量的4 倍时，能够得到较 好的产率。 1 1 3 小结 我们选择了廉价的片呐酮( 1 ) 为原料，经过高锰酸纠在碱性条件及相转移催 化剂的存在下，以较高产率制备得到三甲基丙酮酸( 2 ) 。在制备过程中，我们考 察了不同相转移催化剂及其用量、反应温度、溶剂用量和高锰酸钾的用量对反应 产率的影响，实验结果表明，高锰酸钾氧化片呐酮( 1 ) 合成d 酮酸( 2 ) 的最佳条件 为：以四丁基澳化铵为相转移催化剂，用量为2t 0 0 1 片呐酮的量，反应温度 不超过2 0 。c ，适当的溶剂用量。本方法缩短了反应时间，操作简便，产率较好， 对原料要求较低且价格低廉，因此更适合工业化生产。 上海大学研究生毕业论史 1 2 三甲基丙酮酸肟的合成 1 2 1 反应结果 以三甲基丙酮酸( 2 ) 为用原料，在碱性条件下，水为溶剂，加入盐酸羟胺。 加热反应2 小时，酸化后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，抽于溶剂， 加入石油醚后冷却结晶，得到白色固体( 3 ) 。 产物( 3 ) 经i r 和1 hn m r 鉴定，确定其结构为：三甲基丙酮酸肟。反应方 程式见s c h e m e1 - 2 ，反应结果见t a b l e1 - 5 。 2 s c h e m e2 t a b l e1 - 5 产物3 的熔点、i r 、。h n m r 和产率数据 1 2 2 讨论 1 反应温度对反应时间及产率的影响 在反应过程中，发现反应温度对成肟反应时间及产率的影响，实验结果见 t a b l el 一6 。 t a b l ei - 6 反应温度对反应时间及产率的影响 上海大学研究生毕业论文 由t a b l e1 - 6 可知，当温度较高时，反应时间可以大大缩短，并且产率明显 提高。 2 氧化一成肟一锅法 片呐酮氧化反应和成肟反应均是在碱性条件下进行的，且反应介质均是氢氧 化钠溶液。因此，我们考虑是否不必将三甲基丙酮酸( 2 ) 先处理得到，而直接将 得到的氧化后得到的三甲基丙酮酸钠溶液用于成肟的反应。 这种设想经实验证明是可行的。将氧化反应后过滤得到的反应液浓缩至一定 浓度，直接向其加入盐酸羟胺，加热反应，处理后亦可得到三甲基丙酮酸肟( 3 ) 。 反应结果见t a b l e1 7 。 t a b l e1 - 7 反应过程改进前后产率的比较 反应过程产率( ) 氧化一成肟分步法 氧化一成肟一步法 7 3 7 8 7 5 8 0 从t a b l e1 - 7 可以得到，反应过程经过改进后，产率提高不甚明显，但是， 不仅制各三甲基丙酮酸肟( 3 ) 时间缩短、操作过程简化，而且节省了试剂及能源。 因此，经优化后的过程更适合工业化生产。 1 2 3 小结 我们通过探索了成肟反应的温度对反应产率及反应时间的影响，得出了成肟 反应的最优条件即反应温度为8 04 c ，反应时间为1 小时。若片呐酮( 1 ) 氧化生成 的三甲基丙酮酸( 2 ) 不经分离，其酮酸钠的溶液可直接用于下一步反应，从而缩 短了制备时间，简化了操作过程，降低了经济成本，因此，经改进后的过程，更 适合于工业生产。 ：! ：查查兰婴塑兰望些堡苎 1 3d l 叔亮氨酸的合成 1 3 1 反应结果 以三甲基丙酮酸肟( 3 ) 为原料，锌粉一醋酸或氢气- - r a n e y n i 还原，t l c 跟 踪反应进程，经过不同的后处理过程，可以得到白色固体( 4 ) 。 经i r 和1 hn m r 鉴定，确定其结构为：d l 叔亮氨酸( d l 。4 ) 或d l 叔亮氢 酸盐酸盐( d l 一4 ) 。反应方程式见s c h e m e1 - 3 ，反应结果见t a b l e1 - 8 及l 一9 。 3 z n a c o h o f h 2 f r a n e y 4 t a b l e1 8 产物4 及其盐酸盐的产率和性状 产物 i r ( u ，c m 。1 ) 。h n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) d l 一416 0 5 ( s ，c = o ) 1 i ( s ，9 h ，( c 出h c ) 3 5 ( s ，i h ，c h ) 1 3 2 讨论 1 。锌粉一醋酸还原 用锌粉醋酸体系还原，后处理时必须要除去溶液中反应生成的锌离子 ( z n ”) 。我们首先采用了向反应后的溶液中通入硫化氢气体，使得锌离子生成 硫化锌( z n s ) 白色沉淀，然后过滤除去。虽然用硫化氢处理除去锌离子，不会 引入新的杂离子，且最后处理得到的d l 叔亮氨酸有较好的产率，但因为硫化 氢气体毒性大，腐蚀性强，又要长时间持续的通入，在工业上列反应设备要求较 高，并且对环境污染大，因此不适合工业生产。 上塑查兰婴塑圭望些篓苎一 我们在此基础上，考虑用硫化钠固体来替代硫化氢气体。在反应过滤掉未反 应的锌粉后，向溶液中加入适量的硫化钠，生成硫化锌白色沉淀，过滤除去，再 经过后处理得到d l 一叔亮氨酸。这样处理后，可以避免使用硫化氢气体，从而设 备和操作的要求明显降低，而且避免了环境污染的问题。因此，生产成本也随之 下降。 除去了锌离子后，我们尝试了三种不同方法进行后处理得至dd l 一叔亮氨酸或 其盐酸盐。第一种方法是通入硫化氢气体除去沉淀后，将所得滤液减压浓缩至干 得到固体，用少量水溶解，然后向水溶液中滴加一定量的丙酮，过滤收集析出的 白色固体即得d l 一叔亮氨酸。 第二种方法是加入硫化钠固体除去白色沉淀之后，酸化溶液p h 值约为1 左 右，除去稍过量的硫化钠，减压浓缩溶液至于，加入适量无水乙醇，加热溶解后， 热过滤除去不溶物氯化钠，减压抽干无水乙醇，得到白色固体d l 叔亮氨酸盐酸 黼。 第三种方法是加入硫化钠固体除去沉淀后，酸化溶液p h 值约为l 左右，除 去稍过量的硫化钠，减压浓缩溶液至干，加入适量无水乙醇，加热溶解后，热过 滤除去不溶物氯化钠盐，用氢氧化钠溶液调节p i - t 值约为6 2