（中医妇科学专业论文）同种方法在异位妊娠保守治疗中毒副作用的临床探讨.pdf

一 矗每焱：、垫蠢+ 圣警蝻絮：i 一，鱼堂，玉：m 釜矗* 二盛越o 二一。：荽舀z 。矗盆囊州。盅知足：。矗：o 二+ 卅茹：蠢o 二，二脚：乩o o 。o 。一二孟。掰，孟缸矗品。端二吣j 。r 。盘矗o o ，赢。“二 屯吐毛盏篷盐生璺盘兰堡垒鲨兰2 三二芷生! 型鲎翌鲤坚i 曼删女燃博患# 蠼矗稚睁。鸭* 2 * 粥j 协：蛳k 廿= 盘4 磷掣 # 戡缚# 萨? “崤 o 以：t 二o ，一身，一o t 姊喇船雠搿嘶2 口计瓣州，蜘，嫩咏黜# 捌b ；赫口编婶删成艘# 瑚嘲缸础 贵阳中医学院硕士学位论文相关声明 原创性声明 本文声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表论文中撰写过的研究成果，也不包含为获得贵阳中医学院或其他 单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均 已在论文中作了明确说明。 作者：崔金玲日期：2 0 1 0 年6 月1 日 关于学位论文使用授权说明 本文了解贵阳中医学院有关保留、使用学位论文的规定，即；学校有权保留 学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容，可以采用复印、缩印或其他手段保存学位论文；学校可根据国家或贵州省有 、 关部门规定送交学位论文。 作者签名：崔金玲 导师签名戡如嗍2 年6 月- 日 鋈蒸鎏粪鬻鍪囊囊蘸囊蘸懑嚣鬻囊誊豢蒸戮戮纛戮瑟瑟霪鬻篡露篆鬻戮誊鬻磊漆甏鬻攀攀i 目录 中文摘要1 英文摘要2 引言3 1 临床研究4 1 1 一般资料5 1 2 治疗方法6 1 3 临床毒副作用观察7 1 4 临床疗效观察7 1 5 临床毒副作用判定准：7 1 6 临床疗效判定标准7 1 7 出院标准及随访8 1 8 统计学处理8 1 9 治疗结果8 2 结论1 0 3 讨论与体会1 1 3 1 中药毒副作用1 2 3 2 甲氨蝶呤毒副作用1 3 3 3 药物毒副作用机理1 4 总结与展望1 7 参考文献1 8 附录一文献综述1 9 附录二药物保守治疗知情同书2 7 附录三临床毒副作用判定标准2 9 附录四致谢3 0 附录五个人简历3 l _-_-_jj-，_1j_l】1l，_11i1111_1_1，ji 贵阳中医学院硕十学位论文 中文摘要 目的：对于要求行保守治疗的异位妊娠患者用宫外孕i i 号方加蜈蚣和紫草 与西药甲氨蝶呤两种方法进行治疗，治疗中观察其两种治疗方法的毒副作用及其 疗效，总结其毒副作用与疗效的相关性，从而可以指导临床用药，减少一些毒副 作用的发生，提高疾病临床治愈率和患者的生活质量。 方法：采用宫外孕i i 号方加蜈蚣和紫草与西药甲氨碟呤两种方法分别对符 合保守治疗标准的6 0 例患者进行治疗。治疗过程中观察患者消化系统、泌尿系 统、神经系统、心血管系统及皮肤附件损害等毒副作用发生情况，同时监测患者 血h c g 升降隋况及b 超监测患者附件包块情况，对两组患者毒副作用情况及疗 效情况进行横向和纵向对比。 结果：中药组和甲氨蝶呤组在异位妊娠保守治疗中毒副反应发生在恶心、呕 吐方面两组比较p 0 0 5 ，二者发生率无显著差异性。两组毒副反应恢复时间在 恶心、呕吐方面两组比较p ( 0 0 5 有显著差异性，在腹泻、造血系统损害( 白细 胞升高) 及过敏方面比较p 0 0 5 ，二者发生率无显著差异性。两组毒副反应发 生例数比较西药组大于中药组，二者具有明显差异性。两组毒副反应发生情况与 患者年龄比较表明：两组毒副反应发生与患者年龄无明显关系。中药组毒副反应 发生与服药总量组间比较p 0 0 5 ：西药组毒副反应发生与服药总量组间比较p ( 0 0 5 。 结论：两组毒副作用程度及数量：甲氨蝶呤组 中药组；两组临床疗效比较 p 0 0 5 ，两组临床疗效没有明显统计学意义；中药组毒副反应发生与服药总量没 有明显关系；西药组毒副反应发生与服药总量之间有明显关系且二者成正比关 系。 关键词：异位妊娠宫外孕i i 号方 甲氨蝶呤 毒副作用 贵阳中医学院硕士学位论文 a b s t r a c t o b j e c t i v e ：f o rt h er e q u i r e d1 i n ec o n s e r v a t i v et r e a t m e n to fe c t o p i c p r e g n a n c yi np a t i e n t sw i t he c t o p i cp r e g n a n c yi i ，s i d ea n dm e t h o t r e x a t e t r e a t m e n ti nt w ow a y s ，t h r o u g hc l i n i c a lo b s e r v a t i o no ft h et r e a t m e n to f t h e i rt o x i cs i d ee f f e c t so ft w ot r e a t m e n tm e t h o d s 。w h i c hc a ng u i d et h e c li n i c a lu s eo fd r u g s ，p r e v e n ts o m et h eo c c u r r e n c eo ft o x i cs i d ee f f e c t s a n di m p r o v ec l i n i c a lc u r ed i s e a s e ，a n dp a t i e n tq u a l i t yo fl i f e m e t h o d s ：t h ec a n a d i a ns i d eo fe c t o p i cp r e g n a n c yi i ，c e n t i p e d e sa n d m e t h o t r e x a t ew e r et w om e t h o d st h a tm e e tt h es t a n d a r d so fc o n s e r v a t i v e t r e a t m e n to f6 0p a ti e n t sf o rt r e a t m e n t o b s e r v e di nt h ec o u r s eo f t r e a t m e n ti np a t i e n t sw i t hd i g e s t i v es y s t e m ，u r i n a r ys y s t e m ，n e r v o u s s y s t e m 。c a r d i o v a s c u l a rs y s t e ma n ds k i na p p e n d a g ed a m a g et ot h eo c c u r r e n c e o ft o x i cs i d ee f f e c t s ，w h il em o n it o r i n gt h em o v e m e n t so fs e r u mh c ga n d b - m o n i t o r i n g i np a t i e n t sw i t ha d n e x a lm a s ss i t u a t i o n ，t w og r o u p so f p a t i e n t sw i t hs i d ee f f e c t ss i t u a t i o na n dt h ee f f e c t o fh o r i z o n t a la n d v e r tic a lc o n t r a s t r e s u l t s ：c h i n e s em e d i c i n eg r o u pa n dt h em t xg r o u pi nt h ec o n s e r v a t i v e t r e a t m e n to fe c t o p i cp r e g n a n c yt o x i cs i d ee f f e c t sw e r en a u s e a ，v o m i t i n g b e t w e e nt h et w og r o u p sp 0 0 5 ，b o t ht h ei n c i d e n c eo fn o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e r e c o v e r yt i m eo ft w os i d ee f f e c t so fn a u s e a ， v o m i t i n gb e t w e e nt h et w og r o u p sp 0 0 5 ，b o t ht h ei n c i d e n c eo fn o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e t w oc a s e so ft o x i c i t yo c c u r r e dm o r et h a naf e w m o r ew e s t e r nm e d i c i n eg r o u pm e d i c i n eg r o u p ，as i g n i f i c a n td if f e r e n c e b e t w e e nt h et w o t w os i d ee f f e c t st h a to c c u rw i t ha g ec o m p a r e dt w og r o u p s o ft o x i ca n ds i d ee f f e c t sw i t ha g ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e m e d i c i n e sa n dm e d i c a t i o ns i d er e a c t i o nv o l u m eb e t w e e nt h et w og r o u p sp 0 0 5 ：w e s t e r nm e d i c i n ea n dm e d i c a t i o ns i d er e a c t i o nv o l u m eb e t w e e nt h e t w og r o u p sp c h i n e s em e d i c i n e s ：t h e r a p e u t i ce f f e c ti ns l i g h t l yw o r s et h a nw e s t e r n m e d i c i n e g r o u pm e d i c i n eg r o u p ，n os i g n i f i c a n t c l i n i c a le f f e c tw a s s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t ：m e d i c i n e st o x i c i t yd i dn o to c c u ra n dt h et o t a l m e d i c a t i o ns i g n i f i c a n tr e l a t i o n s h i p ：w e s t e r nm e d i c i n es i d ee f f e c t so c c u r w i t hm e d i c a t i o n so b v i o u sr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h et o t a la n dt h et w o p r o p o r t i o n a l k e yw o r d s ：e c t o p i cp r e g n a n c y m e t h o t r e x a t e e c t o p i cp r e g n a n c yi i ，f a n g t o x i c i t y 2 由于社会等各方面的因素，近年来国内外报道异位妊娠发生率呈上升趋势。 随着b 型超声及血h c g 检测水平的提高，使异位妊娠患者得以早期诊断及治疗的 机会。西药在异位妊娠治疗中其疗效得到了一定的肯定，同时其毒副作用也日益 受到临床医师的关注。甲氨蝶呤是常用的保守治疗异位妊娠的主要药物之一，其 毒副作用主要有消化系统损害、造血系统损害、肝脏损害、肾脏损害、皮肤附件 损害等，其在异位妊娠保守治疗中的毒副作用已受到了广大临床医生的共识。中 药在异位妊娠保守治疗中亦有一定的疗效，其毒副作用方面经查阅大量文献未见 过多描述。因此医生在选择药物保守治疗时需要对不同药物治疗的毒副作用的种 类及程度有较为清楚的了解，以便根据患者的症状、体征、辅助检查结果及患者 的体质、生活状况选择合适的治疗方案，从而减少药物毒副作用的发生率，减少 患者的身心痛苦，提高药物的合理利用率。本文通过对宫外孕i i 号方加蜈蚣、 紫草与西药甲氨蝶呤两种方法在异位妊娠保守治疗中发生的毒副作用的探讨，拟 在说明毒副反应发生与疗效与相关性，从而扬长避短，使患者在获得治愈的同时 机体受到的损伤最小，提高患者的生活质量，促进患者身心和谐。 贵阿1 中医学院硕士学位论文 正文 1 临床研究 1 1 资料与方法 1 1 1 一般资料 1 1 1 1 病例来源 全部病例均来源于平顶山市第一人民医院妇科病房，采集时间为2 0 0 8 年3 月至2 0 0 9 年4 月，根据诊断标准及病例选择标准，共收集患者6 0 例，随机分为 2 组：中药组( 宫外孕i i 号方加蜈蚣、紫草) 3 0 例和西药组( 甲氨蝶呤组) 3 0 例。 1 1 1 2 病例与分组 将6 0 例患者随机分为两组即中药组( 宫外孕i i 号方基础上加蜈蚣6 9 天， 紫草1 5 克天) 和西药组( 甲氨蝶呤0 4 m g k g d ) 肌注) 。 表1 两组患者临床资料的比较表 采用s p s s ( s t a t i s t i cp a c k a g ef o rs o c i a ls c i e n c e ) 1 3 0 统计软件包进行处理， 两组比较用独立样本的t - t e s t ，差异无显著性( p o 0 5 ) 。从表l 可以看出中药组 和西药组在年龄、孕次、产次、停经时间、治疗前阴道出血时间、血1 3 一h c g 水平、盆腔内包块直径及体重等方面比较差异无显著性( p o 0 5 ) ，说明两组治 疗前基本条件相似，具有可比性。 1 1 2 诊断标准和病例选择标准 根据乐杰主编的第六版妇产科学教材拟定以下诊断标准、病例选择标准 和病例排除标准。 4 1 1 2 1 诊断标准 1 1 2 1 1 症状有停经史或无明显停经史；下腹隐痛或剧烈疼痛；阴道不规则出 血；晕厥与休克；腹部包块。 1 1 2 1 2 体征 一般情况：通常体温正常，休克时体温略低，腹腔内血液吸收时，体温略高。 腹部检查：下腹有压痛、反跳痛，尤以患侧为重，但腹肌紧张轻微，有的患者下 腹可触及包块。 盆腔检查：阴道内常有来自宫腔内少许血液，输卵管妊娠未发生破裂或流产 者除子宫略大较软外，仔细检查可触及胀大的输卵管及轻压痛；输卵管妊娠发生 破裂或流产者阴道后穹窿饱满、有触痛。宫颈有举痛或摇摆痛。子宫稍大而软， 内存出血多时，有时有漂浮感。子宫一侧或后方可触及肿块。 1 1 2 1 3 辅助检查 妊娠试验阳性或血b - h c g 超过正常范围：b 超检查宫内未见妊娠囊或一侧有 小包块或子宫直肠陷凹有积液；后穹窿穿刺、腹腔镜检查以及子宫内膜病理检查 也可协助诊断。， 根据以上症状、体征及辅助检查综合判断确诊为异位妊娠。 1 1 2 2 病例选择标准 在符合异位妊娠诊断标准的基础上尚符合下列标准者为病例选择标准： 1 8 - 3 5 岁要求药物保守治疗的妇女；无药物治疗的禁忌证；输卵管妊娠未发生破 裂或流产；肝肾功能、血常规正常；输卵管妊娠包块直径小于4 c m ；血1 3 一h c g ( 2 0 0 0 u l ：无明显内出血；非过敏体质；获知情权。 1 1 2 3 病例排除标准 b 超提示包块直径大于4 c m ；肝肾功能血常规异常；输卵管妊娠破裂或流产： 血b h c g 大于2 0 0 0 u l ：合并严重心肝肾及造血系统等严重原发性疾病； 对 中药方中组成成分及甲氨蝶呤过敏者。 1 1 2 4 病例撤出标准 未能坚持中药或甲氨蝶呤治疗者；治疗过程中出现其他疾病者；治疗后有严 重不良反应不能继续治疗者。 1 2 治疗方法 贵阳中医学院硕士学位论文 1 2 1 中药组 药物组成：宫外孕i i 号方( 丹参1 2 9 赤芍1 2 9 、桃仁1 2 9 、三棱1 0 9 、莪术 1 0 9 ) 加蜈蚣( 胶囊) 6 9 、紫草1 5 克。 用法：用清水浸泡该方药3 0 分钟，煮沸后服用，3 次日，蜈蚣磨成粉末制 成胶囊3 克次，2 次日，连用7 日为一疗程，第1 个疗程结束后复查血1 3 一h c g ， 如果血1 3 一h c g 下降 1 5 ，则重复原剂量治疗。总疗程视血1 3 一h c g 下降程度及 毒副反应发生的程度而定。如果连续两个疗程患者血1 3 h c g 下降不明显或持续 不降反而上升，则改用其他方法治疗。 1 2 2 西药组 药物组成：甲氨蝶呤0 4 m g k g d ( 每支1 0 0 r a g ，广东岭南制药厂生产) 用法：甲氨碟呤0 4 m g k g d 肌注，连用5 日为1 个疗程。从治疗丌始7 日 后复查血1 3 h c g ，如果血1 3 h c g 下降 1 5 ，则重复剂量治疗，然后每周重复 直至血1 3 h c g 将至5 u l ，一般需3 - 4 周。 中药组和西药组均于治疗前检查血常规、肝、肾功能、血1 3 h c g 及b 超， 以后每周复查一次，直至血b h c g 降至正常。如果患者出现i i i 度( 见附录三 临床毒副作用判定标准) 及以上毒副反应，则加用四氢叶酸拮抗剂或停药改用其 他方法治疗。如果在治疗过程中患者腹痛加剧，考虑为输卵管妊娠破裂者则应急 诊行破腹探查术。 1 ，2 3 治疗期间劝告 1 ，2 3 1b h c g 转阴性之前注意休息，禁止饮酒，禁止性生活。 1 2 3 2 治疗期间禁止服用含叶酸的多种维生素及酸性食物，以免增强胚胎活性及 加重肾功能损害。 1 3 临床毒副作用观察 1 3 1 躯体一般状况 严密观察脉搏、血压、呼吸、心率生命体征的变化，详细记录出每次出现腹 痛的时间及持续时间，疼痛的性质及伴随症状，阴道流血情况等。 1 3 2 药物毒副反应 1 3 2 1 消化系统反应 观察用药后患者有无食欲减退、口腔溃疡、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等情 6 鞣鸶囊囊臻筵露鬟爨籀瑟蠢麓薰黧蘩鞭麓i 麟螽系巍瓣残鹜麓鹈翳荟翥；董，誊- 燕豢j 釜驻i 驻荽瑟强蘸蓦豢荔巍霉釜爱篓i 萎笼囊誊釜鹾黪鲞薏i ；毫t 菇繁鬟魏鎏麓鬻i 酝蘩甄镌巍墓菘瞩鬻鞭燕强i 豢 避盔娄音i i ! 搿蛳批謦= g ! 撼鼎# 一磷挂! 姻磐继# j 5 嚣# o j 绺群口憾g 能# 船o “* 茹i 冀，o = 缮。缴班= t 删蜥娥蝴螺= # ：* 燃矬融榭船能啦徽3 雄辩貔锄娩j ! t ，甜蹙j 。；乳 蜊瓣燃勰z 鬻! 搿涨# ；粼删删蜥蜡黼黜# 罐黔搬嫩倒* 糍i 贵研1 中医学院硕士学位论文 况，详细记录其出现及缓解的时间。 1 3 2 2 造血系统反应 观察患者白细胞、红细胞、血红蛋白、粒细胞、血小板有无异常，记录其异 常出现的时间、程度及恢复时间。 1 3 2 3 肝脏损害 记录其谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素及蛋白出现异常的时间、程度及恢 复时间。 1 3 2 4 皮肤及其附件损害 记录其脱发、皮疹及黑色素沉着出现的时间、程度及恢复时间。 1 3 2 5 泌尿系统损害 记录其肾功能异常出现的时间、程度及恢复时间( 血肌酐、尿素氮、血尿情 况) 1 3 2 6 过敏反应 记录其皮肤瘙痒出现时间、程度及恢复时间。 1 3 2 7 神经系统反应：， 记录其头痛、四肢瘙痒、麻木出现的时间、程度及恢复时间。 1 4 临床疗效观察 1 4 1 血b - h c g 测定 。 详细记录血b - h c g 值升降隋况。用药前早晨空腹抽取静脉血测血b h c g1 次，用药后每周1 次测血b h c g ，直至血b - h c g 降至正常( o 0 5 ，说明其恢复时间没有明显差异性。 1 9 4 两组毒副反应例数比较 中药组3 0 例，发生毒副反应6 例，发生率为2 0 ；西药组3 0 例，发生毒副 作用1 8 例，发生率为6 0 。 表4 ：两组毒副反应发生例数比较 注：经x 2 检验x 2 = l o ，p = o 0 2 ( 0 0 5 ，说明两组毒副反应例数有明显差异性，西药组毒 副反应大与中药组。 1 9 5 中药组和西药组毒副反应发生与患者年龄的关系 9 贵阳中医学院硕士学位论文 表5 两组毒副反应发生与患者年龄的关系 注：经t 检验两组毒副反应发生与患者年龄比较无显著差异性( p o 0 5 ) 。 1 9 6 两组毒副反应发生与患者服药量的关系 中药组毒副反应发生6 例，其中用药4 个疗程的有2 例，3 个疗程的有3 例， 2 个疗程的有1 例；西药组中发生毒副反应1 8 例，其中用甲氨蝶呤2 个疗程发 生毒副反应的有9 例( 毒副反应情况为2 3 个) ，用甲氨蝶呤1 个疗程发生毒副反 应的有9 例( 毒副反应情况为1 0 个) 。 表6 ：毒副反应发生与患者服药晕的关系 注：毒副反应情况为每位患者发生毒副反应种类之和。 经t 检验，中药组t = i 0 2 1p = o 3 1 6 0 ，0 5 ，说明中药组毒副反应发生与用 药剂量没有明显关系；西药组t = 3 7 1p = o 0 l ( 0 0 5 ，说明西药组毒副反应发 生与患者服药总量有明显关系且服药总量与毒副反应情况成正比。 1 9 7 两组临床疗效比较 表7 ：中药组和西药组临床疗效比较 注：经x 2 检验，p ) 0 0 5 ，说明两组临床疗效没有明显差异性。 2 结论 中药组发生毒副反应6 例，发生率为2 0 ：其中恶心、感染各发生2 例，发 生率最高达6 7 ，其次为过敏反应、神经系统反应及腹泻各占发生i 例，发生 率占3 3 3 。中药组各种毒副反应恢复时间：恶心呕吐恢复平均时间为4 1 4 1 4 天，腹泻恢复时间为5 天，过敏反应恢复时间为7 天；感染恢复时间为7 天，神 1 0 贵阳中医学院硕士学位论文 经系统恢复时间长达1 5 天。西药组发生毒副作用1 8 例，发生率为6 0 。其中恶 心、呕吐( i - i i ) 度发生6 例，毒副反应发生率达2 0 ，恶心、呕吐( i i i - i v ) 度 发生1 例，发生率占3 3 3 ；皮肤附件损害发生5 例，毒副反应发生率达1 6 7 ； 肝功能损害发生l o 例，发生率占3 3 3 ，其中谷丙转氨酶升高5 例，发生率为 1 6 7 ；碱性磷酸酶升高4 例，发生率为1 3 3 ；胆红素升高3 例。发生率为1 0 ； 造血系统损害白细胞降低( i i i 度) 发生4 例，发生率为1 3 3 ；造血系统损害 白细胞升高发生2 例，发生率占6 6 7 ；口腔溃疡发生3 例，其中i i i 度口腔 溃疡占2 例，发生率为6 6 7 ，i i i - i v 度口腔溃疡为l 例，发生率占3 3 3 ； 腹泻、肾损害各发生1 例，发生率占3 3 3 。西药毒副作用恢复时间：口腔溃疡 恢复时间为9 1 4 1 4 天；恶心、呕吐恢复时间为8 1 4 8 天；白细胞降低恢复 时间为7 2 1 6 天；皮肤附件反应恢复时间为9 8 1 4 3 天；胆红素异常恢复时 间l o 1 8 1 6 天；谷丙转氨酶恢复时间为1 0 7 1 1 5 2 天；碱性磷酸酶恢复时间 为9 3 3 1 1 5 天；胆红素升高恢复时间为1 0 + _ 0 8 6 天；白细胞升高恢复时间 为7 1 0 l 天。 从表2 、3 、4 、5 、6 可知中药组和甲氨蝶呤组在异位妊娠保守治疗中毒副反 应发生在恶心、呕吐方面两组比较p ( 0 0 5 有显著差异性；在腹泻、白细胞升高 及过敏方面比较p o 0 5 ，二者发生率无显著差异性。两组毒副反应恢复时间在 恶心、呕吐方面两组比较p ( 0 0 5 有显著差异性，在腹泻、白细胞升高及过敏方 面比较p o 0 5 ，二者发生率无显著差异性。两组毒副反应例数比较p ( 0 0 5 ，说 明两组毒副反应例数有明显差异性，西药组毒副反应大与中药组。两组毒副反应 发生与患者年龄比较表明两组毒副反应发生与患者年龄无明显差异性。中药组毒 副反应发生与服药总量组间比较没有明显关系；西药组毒副反应发生与服药总量 组间比较有明显关系且二者成正比关系。临床疗效方面：中药组治愈2 7 例，治愈 率为9 0 ；西药组治愈2 8 例，治愈率为9 3 3 ，两组临床疗效比较具没有明显差 异性。 3 讨论与体会 药物毒副作用包括药物的副作用和药物的毒性作用。药物副作用是最常见的 药物不良反应，它是指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。副作用 产生的药理基础是药物作用选择性低，作用范围广。当药物某一效应被用为治疗 贵i 耵中医学院硕十学位论文 目的时，其他效应就成了副作用，副作用是药物固有的作用，副作用一般是不可 避免的，但可以通过调整剂量或合并用药来纠j 下。药物毒性作用是指用药剂量过 大或用药时间过长而引起的不良反应。毒性作用的性质各药不同，一般在过量使 用或长期用药时出现，对身体造成严重的损害，是药物药理作用的延伸，是可以 预知的。由于药物的副作用和毒性反应在临床上是不容易区分的，故本课题没有 将二者分开研究，而是统一研究两种治疗方法在临床上所产生的毒副作用。 3 1 中药毒副作用 中药组药物组成为：蜈蚣、丹参、赤芍、桃仁、三棱、莪术、紫草。按照 2 0 0 0 年版中华人民共和国药典( 一部) 颁布：蜈蚣属于“有毒”，丹参、赤 芍、桃仁、三棱、莪术、紫草属于无毒。 蜈蚣，性温、味辛，入肝经。具有解毒散结，通络止痛之功效。名医别录 载其“有毒”。蜈蚣常用剂量：入煎剂2 5 9 ，研末服0 5 1 9 ，中毒剂量为1 5 3 0 9 n 1 。蜈蚣现代药理学研究：蜈蚣对被称为“假性恶性细胞”的滋养细胞亦有抑制 作用，由此说明蜈蚣具有明显的杀胚作用；蜈蚣主要毒副作用有：过敏反应、心 肌受损、消化道疾患、急性肝、肾功能损害、神经系统中毒反应及溶血性贫血反 应。实验毒理研究表明：蜈蚣对卵巢指数影响不明显；能使怀孕率降低，致畸率 升高2 1 。蜈蚣水溶性蛋白提取液给小鼠灌胃的l d 。为9 9 0 9 k gn 1 。 赤芍，性微寒、味酸、苦，归肝、心、脾经。有行瘀止痛，凉血消肿之功。 其中赤芍现代药理学研究：赤芍h 1 能够改善动物的血液流变学状况，扩张血管， 降低血管阻力，增加血流量，有抗血小板凝聚，抗血栓形成，改善微循环作用。 作为赤芍的主要有效成分，赤芍总甙可显著调节机体微循环，改善血液流变学状 况，抑制机体内外源性凝血系统，具有多角度的活血化瘀作用陆3 ：实验研究证明： 芍药苷小鼠注射的l d 的为3 5 9 k g 。临床未见其它特殊毒副反应方面的描述。 桃仁，味苦，性甘，平。入肺、肝、大肠经。有活血祛瘀，润肠通便之功。 桃仁现代药理学研究：桃仁抑制血小板聚集，抗凝血、防止血栓形成。同时桃仁 通过改善微循环，而达到镇痛作用阳1 。主要毒副作用是瞳1 过敏反应，有吃桃仁 数十枚出现死亡报道【刀。桃仁对正常大鼠有降压作用，乃中毒所致。实验毒 理表明：山桃仁煎剂小鼠口服给药的l d 。为2 9 4 2 0 0 3 9 ( 生药) k g ，桃仁 中有效成分苦杏仁苷的毒性与给药途径有很大关系，以口服毒性最大，其 1 2 三棱，味苦、辛。归肝、胃经。有破血行气，消积止痛之功。三棱现代药理 学研究：陆兔林1 实验结果表明三棱的有效成分三棱总黄酮有较强的抗血小板聚 集和抗血栓的作用。还能增强吞噬细胞的吞噬功能，促进腹腔内包块吸收n 玑“j 羽。 主要毒副作用是过敏反应。实验毒理表明：荆三棱、黑三棱水煎剂的l d 分别为 5 5 8 6 0 7 9 ( 生药) k g 、2 3 3 3 9 9g ( 生药) k g 。动物死亡前出现短暂的 抽搐、惊跳、呼吸抑制呻1 。 莪术，性温香，味苦、辛，入肝经血分，善破气中之血，具有行气破血，消 积止痛的功效。莪术现代药理学研究：莪术具有抗早孕作用。本品亦具有抗炎 作用，能促进腹腔内血块和自体血液的吸收，具有抗血栓形成作用n0 “1 2 1 。临床 毒理有过敏反应。动物实验研究表明：莪术醇提取物，小鼠口服的半数致死量 为8 6 8 1 2 9 ( 生药) k g 。 丹参，性寒，味苦，微辛，入心、肝经，具有活血祛瘀调经，凉血消痈，宁 心安神之功效。丹参现代药理学研究：万小明n 3 1 研究发现，丹参水溶液性成分具 有活血化瘀，改善微循环的作用，可以促进局部血肿的尽快吸收，避免局部血肿 机化；另有研究发现n 钔丹参本身具有激活纤溶系统功能。主要毒副作用n 司是神经 系统头晕、头疼，消化系统反应，心血管系统反应，泌尿系统反应，阴道不规则 出血，过敏反应等：丹参水提醇溶液小鼠1 次腹腔注射的半数致死量为 8 0 5 3 1 9 ( 生药) k g 。 紫草，性寒，味甘、成，归心、肝经。有止血凉血、清热解毒之功。紫草现 代药理学研究表明：紫草有抗早孕、抗菌、抗炎作用。紫草以云南紫草糖浆5 1 5 9 k g 喂饲小鼠2 个月，一般食欲与活动正常，体重改变不明显。病理解剖除垂 体、卵巢、子宫重量减轻外，其他脏器未见明显病理组织学改变。 3 2 甲氨蝶呤毒副作用 甲氨蝶呤是一种对滋养细胞高度敏感的化学性抗代谢药物，为叶酸拮抗剂， 可与二氢叶酸还原酶形成假性不可逆结合，使四氢叶酸的合成障碍，抑制细胞内 胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的形成，使滋养细胞死亡，并逐步被吸收，从而干 扰d n a 的合成。本药选择性地作用于s 期。国外研究表明滋养细胞对甲氨蝶 呤高度敏感，应用甲氨蝶呤几分钟后滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态 贵| ；丌中医学院硕士学位论文 下积贮，致使滋养细胞死亡，妊娠时滋养细胞处于增殖活跃状态，对甲氨 蝶呤的抑制作用更加敏感，从而使异位妊娠胚胎停止发育，最终被吸收钉。 甲氨蝶呤血浆蛋白结合率约为5 0 。不易通过血脑屏障，小剂量( 2 5 1 5 u g k g ) ， 4 8 小时内以原型自尿中排出约4 0 5 0 ；若大剂量( 1 5 0 u g k g ) 给药则排出9 0 并且大部分在开始的8 1 2 小时内排出。少量药物可经胆管从粪便排出。但数次 高剂量后，代谢物可在体内蓄积。肾功能不全容易引起蓄积中毒7 1 。本课题予 患者0 4 m g k g d 肌注，属于大剂量连续给药，故可有引起一系列相关毒副反应 的可能。 3 3 药物毒副作用机理 药物不良反应的作用机制分为a 型反应( 指与药理作用有关的不良反应) 和 b 型反应( 指与药理作用无关的特殊反应) 。本课题中药组和西药组在临床上所 产生的毒副反应笔者认为与a 型反应和b 型反应都可能有一定的关系。 3 3 1 中药毒副作用机理 宫外孕i i 号方加蜈蚣、紫草其主要作用有活血化瘀，消瘢散结、杀胚、止 痛及清热解毒，主要用于输卵管妊娠未破损期的治疗。输卵管妊娠主要病机是血 瘀少腹的实证，治疗原则是活血化瘀，消瘾散结、杀胚。：宫外孕i i 号方加蜈蚣、 紫草方中大部分药物性偏寒，味偏辛，苦，故脾胃偏虚弱者长时间服用后易损伤 脾胃功能。脾主运化，胃主受纳，脾胃功能失调，则气机运化失常，故出现恶心、 呕吐、腹泻等症。宫外孕i i 号方经临床应用及查阅文献未见明显毒副反应，中 药组中紫草经临床应用亦未出现明显毒副反应。中药组中蜈蚣在剂量上，中华 人民共和国药典规定用量入煎剂2 5 9 ，研末服0 5 一l g ，蜈蚣中毒剂量为1 5 3 0 9 n 1 。故本课题选用蜈蚣6 9 天在蜈蚣安全剂量范围内。蜈蚣属于动物蛋白，现代 药理研究表明蜈蚣含有两种似蜂毒的有毒成分，即组胺样物质及溶血样蛋白质， 患者服药后可出现过敏反应及溶血现象；蜈蚣有神经毒性长期服用可引起神经系 统中毒现象。另外，对于宫外孕i i 号方加蜈蚣、紫草水煎剂其具体毒副作用研 究由于实际条件的限制还存在一定的欠缺。通过本课题的研究对于那些脾胃功能 虚弱或是有动物蛋白过敏的患者，在用中药治疗时应随症加减( 脾胃功能虚弱者 应加用党参、白术，有动物蛋白过敏者应加用黄芪、防风) ，从而减少毒副反应 的发生。 1 4 瑟舞蘸麓臻鳟麓瑟鬻爱蓦黧：簦鞴鸶燕獗i 篓：冀j t | = ：点釜鸶：蕾t = i = = 曼“= i 誊蠹麓荔叠参量囊：毫麓籍螽鞴塞蘩魏凌篓燕釜焉箍i 薹i 麓鞲鳃鸶瀚瓷美臻i i 强蘸薹燕箩甏颡篓塞臻蹬 翱蛰岛e 垒壁堡鹭搿群脚娥删蟛黜# 膨勰鼎。瓣群删：急掣杈群麓磁。端辨j 。”似：m 穗凹镕g + 。砖瑞嬲_ 。j t ：= ：赫姆口；卷n 。= i 攥搿 嚣g 删弛k 二栅；l # # 锄麓瑶凇啦程； # 抛= t = 黼鹳臻牾犍m 辩懈毫_ 0 ：罐玛e 磐搿j 二o i # g - 如啦蝴；2 矗搿：鞠口垃 贵阳中医学院硕+ 学位论文 3 3 2 甲氨蝶呤毒副作用机理 甲氨蝶呤是抗代谢类抗肿瘤药的一种，由于怀孕期间的滋养细胞对甲氨蝶呤 据有敏感性，故目前广泛用于异位妊娠的保守治疗中。甲氨蝶呤在2 5 m g m 2 以下 时，容易被胃肠道吸收，较大剂量时则吸收不完全n 。由于异位妊娠治疗时规 范化用法为0 4 m g k g d 肌注，故本课题未选用口服给药，而选用肌注给药。甲 氨蝶呤肌内注射后血液中达峰值的时间为0 5 - 1 小时，血浆蛋白结合率约为5 0 1 。甲氨蝶呤进入血液后从血浆中清除可分为三个时相。第一时相是快速分布 相；第二时相是肾脏清除的时相，半衰期是2 - 3 个小时；第三个时相是终末相， 半衰期为8 至1 0 小时。如果肾功能异常可致终末半衰期延长，引起药物和胃肠 道的毒性。甲氨蝶呤吸收后9 0 以原型可经尿中排泄，很少发生代谢。但大剂量 应用时其代谢产物包括7 羟甲氨蝶呤可在体内蓄积，对肾脏产生潜在毒性。部分 经肝脏代谢转化为多谷氨酸盐，少部分经胃肠道细菌代谢及胆汁排泄。另外甲氨 蝶呤的主要毒性是影响骨髓和小肠上皮“0 1 。临床可见患者应用甲氨蝶呤后出现 白细胞降低。白细胞降低主要是因为甲氨蝶呤进入血液后作为免疫性化学物质发 挥半抗原的作用，引起免疫介导，从而导致外周血中中性粒细胞破坏，祖细胞破 坏2 。这种是必须有药物存在才发生的细胞损伤，故停药后一段时间，白细胞 能自然恢复正常。 因甲氨蝶呤代谢产物对小肠上皮有毒性，部分代谢产物须经肠道细菌分解， 影响了胃肠道的正常功能，所以临床常见应用甲氨蝶呤后出现恶心、呕吐、腹泻 等胃肠道反应。本课题中患者出现了7 例恶心呕吐，l 例腹泻，正是有上述原因 所引起。部分甲氨蝶呤代谓，产物经肝脏代谢，另外，肝脏还是全身代谢产物解毒 的场所，故当代谢产物达到一定程度时破坏了肝脏正常的细胞，出现肝脏酶学系 例异常，胆汁淤积，黄疸等病理表现。甲氨蝶呤大剂量时，其本身及代谢产物沉 积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，可出现血尿、蛋白尿、氮质血症等情况。大 剂量应用甲氨蝶呤时可导致其及其代谢产物在血液中蓄积，从而引起中毒性脱发 ( 中毒性脱发是指有外界物理或化学性因素引起的弥漫性脱发) 。甲氨蝶呤引起 的脱发处于头发的生长期，这种脱发停药后2 周左右能自然长出2 2 1 。本课题中5 例患者出现脱发，但都在停药后2 周左右恢复正常。 综上所述，中药组中蜈蚣、丹参、赤芍、三棱、莪术、桃仁及紫草均 1 5 贵伢1 中医学院硕- t 学位论文 有一定的临床毒副作用及实验毒理学改变，西药组中甲氨蝶呤也有较明显 的临床毒副作用及实验毒理学改变。通过临床治疗西药组毒副反应发生大与中 药组，中药组毒副反应发生小于西药组：两组临床疗效比较没有明显差异性。两 组毒副反应发生与患者年龄的关系无明显差异性；中药组毒副反应发生与服药总 量比较没有明显关系；西药组毒副反应发生与服药总量比较有明显关系且二者成 正比关系。通过以上结果告诉我们临床医师在选择治疗方案时要根据患者的具体 身体状况综合的分析。临床治愈疾病的关键并不是以损伤患者的脏器为代价，而 是要综合分析患者的具体情况，选择一种毒副作用小且疗效确切适合患者的治疗 方案。因此我们在面对一些具有临床毒副作用的药物时应当通过调整剂量或合并 用药来缓解纠正其毒副作用或者采取剂量个体化、控制给药时间和间隔，必要时 停药或更换其他药物2 ，尽可能使患者在获得一定疗效的同时机体受到毒副作 用最小。 1 6 贵阳中厌学院硕十学位论文 总结与展望 1 本研究存在的问题和不足 目前甲氨蝶呤和中药在异位妊娠中的毒副作用己经得到了公认，但是就目i i 国内中西医结合非手术治疗异位妊娠临床资料分析，还存在以下几个问题：临 床研究方案缺乏严谨的设计，缺乏严格的质量控制标准，如方法学质量比较低下， 选择样本数量较少，中药毒副作用判定标准不太明确。对异位妊娠保守治疗中 毒副作用的实验研究还缺乏，临床研究在一定程度上还缺乏理论支持。本研究 的纳入的样本只有6 0 例，分组后样本量明显偏少，故其结论难免存在一定的误 差。对于影响患者对药物的敏感性和耐受性方面的因素研究还存在盲端。0 对 于宫外孕i i 号方各种药物混合后发生的物理化学反应所致的毒副反应尚缺乏理 论研究。 2 展望 药物治疗异位妊娠临床毒副作用的研究缺乏相对应的实验研究，有待妇科临 床工作者在今后的工作中按照循证医学的原则和要求开展规范化的临床实验研 究，以便在减少患者毒副作用的同时提高临床治疗效果。 1 7 贵僻1 中医学院硕士学位论文 参考文献 【1 】毛小平，等云南中医药学报，1 9 9 9 ，2 2 ( 3 ) ：1 2 夏丽英中药毒性手册2 0 0 6 1 1 ( 1 ) ：6 3 8 【3 夏丽英现代中药毒理学2 0 0 5 1 0 ( 1 ) ：6 3 9 【4 陈玉玲，赵连根，陈琪活血化瘀注射药等对离体大鼠冠脉流量、心缩力及收缩频率的 影响天津中医，2 0 0 0 ：1 7 ( 2 ) ：3 3 3 4 5 】谢文光，魏钰书，王会信，等中药影响纤溶系统活性的实验研究中国中药杂忠，1 9 9 8 ： 2 3 ( 2 ) ：1 1 1 - 1 1 3 【6 】汪宁。等桃仁活血化瘀作刚的研究进展安徽中医学院学报，2 0 0 2 ；2 1 ( 3 ) ：6 3 一“ 【7 夏丽英中药毒性手册2 0 0 6 1 l ( 1 ) ：3 4 2 【8 】夏丽英现代中药毒理学2 0 0 5 1 0 ( 1 ) ：5 1 7 【9 陆兔林，叶定江，毛春芹，等三棱总黄酮抗血小