（中医骨伤科学专业论文）阳和汤治疗类风湿性关节炎的临床研究.pdf

目录 粥煳 y 17 ：；i l 裂攀 中文摘要1 英文摘要2 前言“”“”“”4 日i j 罱“”“”“”“”“”“”“”“”4 正文 临床资料5 治疗方法7 结果1 0 分析与讨论1 3 结论1 9 参考文献2 0 致谢2 2 附勇匙2 3 文献综述2 4 作者简历2 9 与安全性。 将6 0 例类风湿性关节炎患者随机分为治疗组与对照组各3 0 例。治疗组予以阳和汤加 减治疗，对照组予以雷公藤多甙片治疗。各组均治疗8 周。分别观察记录治疗前后的临 床症状、体征包括关节压痛指数、关节疼痛指数、关节肿胀指数、关节功能分级、晨僵 时间、双手平均握力、2 0 m 步行时间、h a q 评分、患者疼痛v a s 评分及患者病情活动积 分d a s 2 8 。检测治疗前后的实验室指标包括血沉( e s r ) 、c 反应蛋白( c i 冲) 、类风湿因子 ( r f ) 。最后用s p s s l 3 0 进行统计学处理。并记录两组不良反应的发生情况。 结果： 1 、总有效率比较：治疗组为8 3 3 ，对照组为8 0 0 ，两组总有效率比较无显著性差异 ( 尸 o 0 5 ) ： 2 、治疗组能明显的降低患者的d a s 2 8 积分( p ，o 0 5 ) ，与对照组比较差异无统计学意义 ( 尸 0 0 5 ) ： 3 、治疗组能明显改善r a 患者的临床症状及体征。治疗组对双手平均握力、2 0 m 步行时 间、h a q 评分的改善优于对照组，差异有统计学意义( p ( o 0 5 ) ； 4 、治疗组明显改善r a 患者的e s r 、c r p 、r f 实验室指标，差异有统计学意义( p 0 0 5 ) 。 结论： 阳和汤能明显改善类风湿性关节炎患者的临床症状、体征，降低患者病情活动积分 d a s 2 8 ，降低e s r 、c r p 、r f 。且不良反应少，安全性高，适合临床长期推广使用。 关键词：关节炎，类风湿中药疗法阳和汤临床对照试验 ac l i n i c a ls t u d yo nr h e u m a t o i da r t h r i t i st r e a t e dw i t hy a n g h e d e c o c t i o n l i uy u a b s t r a c t o b j e c t i v e ： t oi n v e s t i g a t et h ee f f i c a c ya n ds a f e t yo fy a n g h ed e c o c t i o no nt h et r e a t m e n to f r h e u m a t o i da r t h r i t i so fk i d n e y o y a n gd e f i c i e n c ya n dw i n d - c o l d - d a m pr e t e n t i o nt y p e m e t h o d ： 6 0p a t i e n t sw e r er a n d o m l yd i v i d e di n t ot h et r e a t m e n tg r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u p ，e a c h o f3 0g a s e s 1 1 1 et r e a t m e n tg r o u pw a st r e a t e db yy a n g h ed e c o c t i o n a n dt h ec o n t r o lg r o u p t o o kg l u c o s i d o r u mt r i p t c r y g l lt o t o r u mo n l y a l lt h ep a t i e n t sw e r ef o l l o w e du pf o r8 w e e k s t h e nw ec o l l e c t e dt h ei n f o r m a t i o n ，e s t a b l i s h e dt h ed a t a b a s e ，c o m p a r e dt h ed i f f e r e n c e s o ft h es y m p t o m si m p r o v e m e n ta n dl a bt e s tr e s u l t s ，a n do b s e r v e dt h ea d v e r s er e a c t i o n 0 0 c i h t 伽c e r e s u l t s ： 1 c o m p a r i s o n o f t o t a lc u r a t i v ee f f e c t ：t h et r e a t m e n t g r o u pi s8 3 3 ，t h ec o n t r o lg r o u pi s 8 0 0 t h e r ew a sn od i f f e r e n c eb e t w e e nt h et r e a t m e n tg r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u p ( p o 0 5 ) ； 2 c o m p a r i s o no f d a s 2 8 ：d a s 2 8h a das i g n i f i c a n ti m p r o v e m e n to f t h eb o t t it w og r o u p s t h e r ew a sn od i f f e r e n c eb e t w e e nt h et r e a t m e n tg r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u p ( p o 0 5 ) ； 3 c o m p a r i s o no f c l i n i c a ls y m p t o m sa n ds i g n s ：a f t e r8w e e k so f t r e a t m e n t ，t h ec l i n i c a l s y m p t o m sa n ds i g n s ，h a q ，v a so f t h et r e a t m e n tg r o u pw e r ei m p r o v e ds i g n i f i c a n t l yb e f o r e t r e a t m e n t ( p 0 0 5 ) c o m p a r e dt ot h ec o n t r o lg r o u p ，t h ea v e r a g eg r i ps t r e n g t ho f b o t hh a n d s ， 2 0 mw a l k i n gt i m ea n dh a qw e r ei m p r o v e ds i g n i f i c a n t l ya f t e rt r e a t m e n t ( 尸 o 0 5 ) ； 4 c o m p a r i s o no f l a br e s u l t ：a f t e r8w e e k so f t r e a t m e n t ，e s r ，c r pa n dr f o f t h et r e a t m e n t g r o u p w e r ei m p r o v e ds i g n i f i c a n t l yb e f o r et r e a t m e n t ( p o 0 5 ) ，具有可比性。见表1 4 ： 表16 0 例触患者性别构成比较 表3 例r 患者治疗莆主要l 告床囊状、体征比较( 孟s ) 洼：与对照组比较( 胗o 0 5 ) ； 福建中医药大学硕士学位论文 裹46 0 例r a 患者治疗前主要实验室指标比较( 量s ) i _ - - - _ - _ - _ _ l l _ - _ i - _ _ - _ i l _ _ _ _ _ - _ - - _ _ - _ - - l _ - - 一一_ 项目治疗组( n = 3 0 )对照组( n = 3 0 ) e s r ( m h ) c r pc r a g l ) 4 4 3 7 6 2 3 1 7 5 6 8 2 4 4 6 3 l 土4 7 0 1 6 5 3 9 1 2 r f ( i u m 1 ) 1 3 3 1 3 1 7 3 1 1 4 7 8 1 1 9 5 6 8 注：与对照组比较( 户 0 0 6 ) l 1 1 2 诊断标准 1 1 2 1 西医诊断标准 采用1 9 8 7 年美国风湿病学会类风湿性关节炎诊断标准： ( 1 ) 晨僵至少l d 时，持续至少6 周； ( 2 ) 3 个或3 个以上关节肿，持续至少6 周； ( 3 ) 腕、掌指关节或近端指间关节肿，持续至少6 周： ( 4 ) 对称性关节肿，持续至少6 周； ( 5 ) 手x 线的改变； ( 6 ) 皮下结节； ( 7 ) 类风湿因子阳性( 滴度 l ：3 2 ) 。 以上7 条中具备4 条或4 条以上即可确诊类风湿性关节炎。 1 1 2 2 中医诊断及辨证标准 参, j 襄t , , 2 0 0 2 年国家药品监督管理局中药新药临床研究指导原则( 试行) 中药新药 治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则，以及我院和导师多年i 陆床经验制定，如下标 准： 中医痹症诊断标准： ( 1 ) 主要临床表现：关节筋骨肌肤等部位的疼痛、肿胀、晨僵、麻木着重或者屈伸不 利，重者四肢远端小关节肿大变形、僵直等。 ( 2 ) 发病特点：多于气候变化有关。 ( 3 ) 性别年龄特点：好发于青壮年，女性多于男性。 ( 4 ) 理化检查：类风湿因子阳性、) ( 线可见骨质侵害。 具备以上l 、4 n 项，结合2 或3 即可诊断。 中医辨证标准： ( 1 ) 肾阳虚型：关节冷痛而肿，遇寒加重，遇热减轻，肢冷不温，关节屈伸不利，晨 僵，关节畸形，腰膝酸冷疼痛，头目眩晕，小便清长，大便泄泻，舌质淡，苔白，脉沉 细无力。 ( 2 ) 肾阴虚型：关节肿胀疼痛或酸痛，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形，腰膝酸软， 眩晕耳鸣，盗汗，手足心热，伴少气乏力，便干或溏，舌红，苔少，脉沉细弦。 ( 3 ) 风寒湿痹型：关节冷痛而肿，遇寒加重，遇热减轻，关节屈伸不利，晨僵，关节 畸形，肢体困重，大便质稀，舌质淡，苔白，脉细滑。 阳和汤治疗类风湿性关节炎的临床研究 ( 4 ) 湿热瘀滞型：关节红、肿、热、痛，或刺痛夜间痛甚，关节屈伸不利，晨僵，关 节畸形，口渴，汗出，大便粘滞不爽，小便热痛，舌质红，苔黄或黄厚、腻，脉滑数。 1 1 3 病例纳入标准 符合类风湿性关节炎西医诊断标准。符合中医辨证标准中属于肾阳虚型、风寒湿痹 型者。年龄在1 8 6 5 岁的患者。 1 1 4 病例排除标准 ( 1 ) 不符合以上西医诊断、中医证候诊断标准者。 ( 2 ) 长期服用西药( 二线) 难以停用者；2 月内曾服用激素者。 ( 3 ) 严重畸形、残废、丧失劳动力，关节功能为4 级的晚期r a 患者。 ( 4 ) 合并有心脑血管、肺部、肝脏、肾脏、造血系统等严重病变者。 ( 5 ) 年龄在1 8 岁以下，6 5 岁以上者。 ( 6 ) 孕妇或哺乳期妇女，精神病患者。 ( 7 ) 未按规定服药无法判定疗效者。 1 2 治疗以及观察方法 1 2 1 治疗方法 ( 1 ) 治疗组：采以阳和汤加减为主方治疗： 熟地黄3 0 9鹿角胶1 0 9肉桂1 0 9生麻黄1 0 9 白芥子1 0 9白芍1 5 9独活1 5 9当归1 2 9 茯苓9 9甘草9 9 。 加减：风偏胜加防 x l , 1 2 9 、秦艽1 2 9 ；湿性胜加木瓜9 9 、薏苡仁1 5 9 ：寒性胜加制附 子1 0 9 ；瘀痛加红花9 9 、桃仁9 9 ；气虚加黄芪9 9 ；上肢疼痛者加桑枝15 9 ，下肢疼痛者加 怀牛膝1 5 9 ；随症加减。 煎服法：上药，鹿角胶冲服，肉桂( 后入) ，水煎两遍取汁，每日早晚各一次，饭后 半小时温服，每次2 0 0 m l 连续用药。 ( 2 ) 对照组：口服雷公藤多甙片治疗。每日三次，每次2 0 m g 用量，控制症状后减量。 ( 3 ) 两组均治疗8 周。治疗期间停用其他药物。 所用中药均购于福建省人民医院，雷公藤多甙片由上海复旦复华药业有限公司生 产，1 0 m g 片，批号：国药准字z 3 1 0 2 0 4 1 5 。 1 2 2 观察项目及检测指标 主要临床症状、体征、实验室检查治疗前及治疗第8 周时各记录1 次。 ( 1 ) r - - - 般项目：患者的姓名、性别、年龄、病程。 ( 2 ) 临床主要症状、体征观察指标： 包括关节压痛指数( 关节压痛数关节压痛度) ；关节疼痛指数( 关节疼痛数关节疼 痛度) ；关节肿胀指数( 关节肿胀数x 关节肿胀度) ：关节功能分级；晨僵时间( m i n ) ；双手 平均握力删g ) ；2 0 m 步行时间( s ) ；患者疼痛v a s 评分；患者身体功能健康h a q 评分。 注：检查所涉及关节包括双手掌指关节( 计l o 个) ，双手近端指间关节( 计l o 个) ，双腕关 节( 计2 个) ，双肘关节( 计2 个) ，双肩关节( 计2 个) ，双膝关节( 计2 个) ，共2 8 个。 7 福建中医药大学硕士学位论文 ( 3 ) 实验室指标包括：血沉( e s r ) ：c 反应蛋白( c r p ) ；类风湿因子( r f ，定量) 。 ( 4 ) 患者r a 病情活动积分且i d a s 2 8 ( d a sb a s e do n2 8j o i n tc o u n t s ) 。 ( 5 ) 安全性观察指标包括可能出现的不良反应：胃肠道反应的有无及血常规、肝肾功 能实验室指标。 注：实验室化验器材包括c o u l t e r 型血细胞分析仪、m o n j t o r 全自动血沉仪、 l m m a g e8 0 0 风湿病检测仪、e e k m a nd x c8 0 0 血生化检测仪。以上仪器设备均为福建 省人民医院常规化验结果，所用之仪器设备，所提供的检查结果可靠、有效。 1 2 3 主要症状体征记分方法 ( 1 ) 关节疼痛度 0 2 ：无疼痛，0 分。 1 级：轻度疼痛，可以忍受，不影响睡眠，1 f f 。 2 级：中度疼痛，疼痛一般不持续发作，但发作时极痛苦，在治疗前两夜，每夜至 少发作1 次，影响睡眠，2 分。 3 2 ：重度疼痛，疼痛持续且难以忍受，经常影响睡眠，3 f f 。 ( 2 ) 关节压痛度 0 级：无压痛，0 分。 1 级：关节轻度压痛，问病人，才回答有，1 分。 2 2 ：关节明显压痛，病人主动说有，尚可忍受，2 f f 。 3 2 ：因压痛而产生不自主回避动作，3 分。 ( 3 ) 关节肿胀度 o 度：关节无肿胀，0 分。 1 度：关节周围软组织凹陷轮廓隆起，1 f f 。 2 度：关节周围凹陷消失，与骨突平，2 分。 3 度：肿胀高出骨突部，3 分。 ( 关节功能分级 l 级：日常活动不受限，0 9 。 2 2 ：有中等强度的关节活动受限，但能满足日常活动需要，1 分。 3 2 ：关节有明显活动受限，不能从事大多数职业或不能很好地照料自己，2 f f 。 4 2 ：丧失活动能力或卧床或只能坐在轮椅上，3 分。 ( 5 ) 双手平均握力 能反映手部肌力的大小和手部关节的状态。用血压计测量，先将袖带卷后充气 2 0 m m h g ( 读数时再减去) ，每手测量两到三次，左右手测得值相加除以2 ，求出两手的 平均数。 ( 6 ) 晨僵时间：按分钟记录。 ( 7 ) 2 0 m 步行时间：按秒记录。 ( 8 ) 患者疼痛v a s 评分测试( 见附录) ( 9 ) 患者身体功能健康评价调查表h a q 评分( 见附录) 。 g 阳和汤治疗类风湿性关节炎的临床研究 1 2 4 疗效判定标准 1 2 4 1 疾病总体疗效判断标准 参照2 0 0 2 年国家药品监督管理局中药新药临床研究指导原则( 试行) 中药新药治 疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则制定标准。 ( 1 ) 临床完全缓解：主要症状、体征整体改善率 1 7 5 ，e s r 及c r p 正常或明显改善 或接近正常。 ( 2 ) 显效：主要症状、体征整体改善率 1 5 0 ，e s r 及c r p 有改善。 ( 3 ) 有效：主要症状、体征整体改善率i 3 0 ，e s r 及c r p 有改善或无改善。 ( 4 ) 无效：主要症状、体征整体改善率 3 0 ，e s r 及c r p 有改善或无改善。 注：主要症状、体征是指关节压痛指数、关节肿胀指数、关节疼痛指数、晨僵时间 ( r a i n ) 、双手平均握力( m m h g ) 、关节功能分级、2 0 m 步行时间、h a q 评分、患者疼痛v a s 评分。整体改善率是指以上指标的改善百分率。 主要症状、体征改善率，即( 治疗前值治疗后值) 治疗前值1 0 0 整体改善率指改善百分率，即( 治疗前值。治疗后值) 治疗前值1 0 0 相加求均值得 到平均改善百分率。 1 2 4 2 患者病情活动程度疗效评价 d _ a s ( d i s e a s ea c t i v i b s c o r e ) 是欧洲风湿病防治联合会( e u l a r ) 带i j 定的r a 病情活动 积分，现修订为d a s 2 8 ( d a sb a s e do n2 8j o i n tc o u n t s ) ，目前成为判定r a 病情活动程度 的通用标型5 1 。 d a s 2 8 涉及的2 8 关节与中药新药治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则相同。 d a s 2 8 由3 项参数计算得出( d a s 2 8 3 ) - 关节压痛数( r j c ，分值0 - 2 8 ) 、关节肿胀数 ( s j c ，分值0 - 2 8 ) 、血沉( e s r ，单位删。 其计算公式为：d a s 2 8 3 = ( o 5 6x s q r t ( t j c ) + 0 2 8 s q r t ( s j c ) + 0 7 0xi n ( e s r ) ) 1 0 8 + 0 1 6 其分值最低为o 7 ，最高为9 。d a s 2 8 2 6 表明病情处于缓解期，d a s 2 8 飞 3 2 为轻度活动，3 2 3 2 提 示r a 处于活动期( a c t i v er h e u m a t o i da r t h n 廿s ) 。 1 3 安全性评估 记录并比较两组服药后不良反应的发生率，并分析安全性指标的改变情况。 1 4 数据管理与分析 本临床研究采用s p s s l 3 0 统计软件系统。不同治疗组各次就诊的计量治疗采用又s 进行统计描述，计数资料计算构成比用x 2 检验，计量资料采用t 检验，等级资料用r i d i t 分析。p 0 0 5 ) ，说明阳和汤加减治疗类风 湿性关节炎的总体疗效与应用雷公藤多甙片相仿。 2 2 治疗组与对照组治疗前后患者病情活动积分d a s 2 8 改善比较 表6 治疗组与对照组治疗前后病情活动积分d a s 2 8 改善情况比较( 童士s ) 注：与同组治疗菌比较舢0 5 ；治疗前后两组问比较厅n 惦 根据表6 ，两组组内各自比较，治疗后的患者病情活动积分d a s 2 8 与治疗前比较均 有显著降低，差异有统计学意义( 尸如0 5 ) 。两组问比较，患者病情活动积分d a s 2 8 改 善，差异无统计学意义( p o 0 5 ) 。 麦7 两组治疗后d 髂勰达临床缓解倒敦( d 0 $ 2 8 o 0 5 ) 。 阳和汤治疗类风湿性关节炎的临床研究 2 3 治疗组与对照组主要临床症状、体征的改善比较 衰8 治疗组与对照组治疗前后主要临床症状、体征改善情况比较( 孟s ) 项目治疗组( n = 3 0 ) 对照组( n = 3 0 ) 治疗前 治疗后 治疗前治疗后 洼：与同组治疗前比较户o 0 5 ；治疗前后两组问比较# 尸 o 0 5 根据表8 ，治疗组与对照组主要临床症状和体征的变化比较：两组组内各自比较， 关节压痛指数、关节疼痛指数、关节肿胀指数、关节功能分级、晨僵时间、双手平均握 力、2 0 m 步行时间、h a q 评分、患者疼痛v a s 评分，治疗后对比治疗前均有显著改善 ( 尸如0 5 ) 。治疗组对双手平均握力、2 0 m 步行时间、h a q 评分的改善优于对照组，差 异有统计学意义( p 0 0 5 ) ，其余比较无显著差异。 2 4 治疗组与对照组治疗前后e s r 、c r p 、r f 改善比较 表9治疗组与对黑组治疗前后e s r 、c 即、r f 改善情况比较( 童士s ) e s b ( = = h ) 4 4 3 7 - 1 - 6 2 3 1 9 5 3 5 7 8 4 6 3 1 4 7 01 6 9 0 3 7 2 # c - 髓( = g l ) 1 7 5 6 + 8 2 41 4 8 9 - 1 - 2 9 4 1 6 5 3 - 1 - 9 1 21 2 9 5 + 3 3 0 - k i 洱( i u h 1 )1 3 3 1 3 1 7 3 17 6 7 l 1 1 2 1 - k1 4 7 8 1 4 - 1 9 5 6 88 3 0 4 - _ 1 2 5 6 3 注；与同组治疗莆比较尸 o 0 5 ；治疗蔚后两组问比较ip o 根据表9 ，两组组内各自比较，治疗后的e s r 、r f 、c r p 与治疗前比较均有显著降 低，差异有统计学意义( 尸i o 0 5 ) 。对照组对e s r 改善优于治疗组，差异有统计学意义 ( p o 0 5 ) ，其余比较无显著差异。 - 1 1 1 2 阳和汤治疗类风湿性关节炎的临床研究 3 讨论 3 1 现代医学对类风湿性关节炎的认识 现代医学认为r a 的发病与自身免疫因素、感染因素、过敏因素、遗传因素、内分 泌因素等因素有关。对r a 的病因学研究已深入到免疫病理、分子生物学水平，目前许 多研究已显示，r a 为多种因素诱发自身免疫反应而致病，但对其确切发病原因至今尚 未完全明确。其诊断主要采用美国风湿病学会1 9 8 7 年修订的诊断标准。由于r a 早期治 疗能控制病情的发展，阻止关节破坏，防止关节功能散失，故对其早期诊断的研究也日 益增多，目前认为以下指标对r a 的早期诊断有意义：( 1 ) 初次就诊时的病程长短；( 2 ) 晨僵时间6 0 m i r a ( 3 ) 3 个关节炎；( 4 ) 双侧跖趾关节压痛；( 5 ) i 强+ ，a n t i c c p + ( 即抗环状瓜氨酸肽抗体) ；( 6 ) 手或足出现侵蚀性破坏【6 】。 由于r a 至今病因不明，目前虽然国内外治疗药物和方法种类繁多，尚无一种能真 正预防及根治疾病的药物。故根据美国风湿病学会2 0 0 2 年治疗类风湿性关节炎的指南， r a 治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失和减少疼痛。目前其治疗药 物主要有非甾体抗炎药、改变病情抗风湿药、糖皮质激素等。 3 1 1 非甾体抗炎药( n s a i d s ) n s a i d s 是治疗r a 的一线药物，也是临床应用最广的抗炎、镇痛药，为非特异性的 对症治疗药物。这类药物主要通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素的合成起到消炎止 痛的作用，其起效较快但不能改变疾病的进程【j 7 1 。临床上常用于治疗r a 的n s a i d s 有消 炎痛、布洛芬、扶他林等。该类药物疗效肯定，应用广泛，但其副作用大多相似，以胃 肠道症状为突出表现，故也限制了它们的使用。 9 0 年代研究发现n s a i d s 主要作用于前列腺素合成的关键酶环氧化酶，它含有两种 异构体，即环氧化酶1 ( c o x 1 ) 、环氧化酶2 ( c o x - 2 ) 。由此研究产生了选择性的c o x - 2 抑制剂如美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布等，并获成效，比起非选择性的传统n s a i d s 其对胃肠道粘膜损害较轻，不良反应低【8 j 。 3 1 2 改变病情抗风湿药( d 姒胁s ) d m a r d s 为治疗r a 的二线药物。该类药物较n s a i d s 发挥作用慢，故又称慢作用药。 但其有降低或防止关节破坏、保持关节完整性及改善和延缓病情进展的作用，故对早期 ( 症状出现妈个月) 已经明确诊断为r a 的患者应尽早采用此类药物【9 1 。其包括免疫抑制剂 ( 如甲氨蝶呤( m t x ) 、来氟米特、环磷酞胺、硫哇嗓呤、环孢素) 、柳氮磺吡啶( s a s p ) 、 金制剂( 如金诺芬、瑞得) 、青霉胺、及抗疟药( 如氯哇、羟氯哇) 等。众多应用d m a r d s 的患者几年后常常会出现明显的毒副作用以及逐渐失去临床疗效，但甲氨蝶呤的安全性 和耐受性均较好【l o 】。故甲氨蝶呤( m 1 3 0 是治疗r a 的首选d m a r d s ，口服、肌注或静脉 滴注均有效，以口服为主，常用剂量为7 5 - 2 0 m g w ，个别重症患者可以酌情加大剂量。 常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺 间质变，故服药期间，应定期查血常规和肝功能。 由于类风湿性关节炎的发病机制较为复杂，参与炎症和导致骨质破坏的因素众多， 福建中医药大学硕士学位论文 而单用一种d m a r d s 的疗效均有局限性，为达到更好的疗效，主张d m a r d s 联合用药， 待病情缓解后，逐渐减少用药的种类和剂量。常见的治疗方案包括金字塔及倒金字塔模 式、下台阶方案、上台阶方案、锯齿方案、平行方案等【1 1 】【1 2 】。常用的组合包括：甲氨蝶 呤联合柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤联合羟氯哇，柳氮磺胺吡啶联合羟氯哇等【1 3 】。 3 1 3 糖皮质激素 研究表明，小剂量的糖皮质激素能缓解关节肿痛、控制炎症作用迅速，但不能根治 r a 。2 0 0 2 年美国风湿病学会( a c r ) 修订的r a 治疗指南认为，小剂量的糖皮质激素( 泼尼 松1 0 m g d ) 对缓解活动期r a 患者的临床症状有效，并可迅速改善由关节炎症导致的关 节功能下降【1 4 】。但临床考虑全身使用小剂量糖皮质激素时必须权衡其副作用。国外一些 文献提示，小剂量糖皮质激素长期应用可影响骨形成，导致骨质疏松的发生率增加【1 5 】。 故在激素使用过程中，注意补充钙剂和维生素d ，以防止骨质疏松。一般认为，糖皮质 激素可试用于r a 的下列情况：( 1 ) 经足量、足疗程的d m a r d s 与n s a i d s 联合治疗无 效；( 2 ) 重要脏器损害或严重血管炎；( 3 ) d m a r d s 起效前的过渡治疗；( 4 ) 关节 腔的局部应用。 3 1 4 新药的使用 目前新兴的r a 治疗药物，尚处于探索阶段，例如生物制剂的研究。由于生物制剂 具有药理作用选择性高和毒副作用小的特点，预期将有广泛的应用前景。目前治疗r a 的生物制剂发展迅速，以细胞因子为作用靶点的治疗措施为当前的研究热点。在治疗r a 的生物制剂中，临床上研究最多的就是肿瘤坏死因子- a ( t n f q ) 的拮抗剂。t n f a 是活动 期r a 滑膜及血液中重要的细胞因子之一，主要由滑膜巨噬细胞产生。它能刺激滑膜成 纤维细胞增生，分泌i l 一6 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( g m c s f ) 、趋化因子以及基 质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子，在r a 的发病中起着极其重要的作用。t n f c t 拮抗 剂的作用是特异性地拮抗t n f - c t ，抑制r a 的病情进展。目前已批准上市的t n f 仅拮抗剂 主要有依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。此外致炎细胞因子中，特别是白细胞介 素k i l q ) ，在r a 的发病机制中也起着重要作用【l 们。i l - 1 能加速关节炎症和退化变性， i l - 1 受体拮抗剂是i l - 1 生物学作用的天然抑制剂【l 刀。故将i l 1 受体拮抗剂治疗基因转移 到关节炎动物模型的滑膜细胞是一个缓解病情的方法。临床发现i l - i 受体拮抗剂用药7 天后r a 患者的压痛关节数就明显减少，血清学异常也有改善，且疗效可持续3 周以上， 无明显毒性作用和严重的副反应【1 8 1 。 3 1 5 手术治疗 目前应用较多的是关节镜下滑膜切除术。关节镜技术应用于类风湿性关节炎具有以 下优点：( 1 ) 创伤小、出血少；( 2 ) 对关节滑膜病变全面直观地观察；( 3 ) 半月板 病变退变软骨同时受到处理；( 4 ) 术后不需要特殊的康复训练；( 5 ) 术后恢复快、时 间短。故对早期r a 尤为适用。目前，关节镜手术虽然不能治疗关节软骨的破坏，但能 阻止关节软骨的进一步破坏，减轻疾病，延缓关节置换的时州1 9 】。人工关节置换术是目 前临床上治疗晚期类风湿性关节炎的主要手段。对于关节间隙明显狭窄，功能严重障碍 的患者，应尽早进行人工关节置换术，其多用于下肢负重关节，尤以髋，膝关节最为多 1 4 阳和汤治疗类风湿性关节炎的临床研究 见。研究表明患者术后在疼痛、功能及关节活动度等方面都有明显改善，尤其是在缓解 疼痛方面效果显著【2 。 3 2 中医学对类风湿性关节炎的认识 祖国中医虽无类风湿性关节炎这一病名的直接记载，但根据其临床症状、体征和发 病机制，可将其归属于中医“痹症的范畴。但由于其病情顽固、迁延难愈、疼痛遍历 周身多个关节，多数学者认为其可称之为“历节、“顽痹 、“骨痹 、“旭痹 等， 且为“痹证 中的特殊类型。济生方痹日：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气 而成痹 。素问痹论篇日：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为 行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也。以冬遇此者为骨痹。痹在于骨则 重 。类证治裁痹证日：“诸痹良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭。 正气为邪阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹刀。由此可见，其病因病机可 以概括为素体虚弱，气血不足，腠理空虚，肝肾亏损，遇风寒湿之邪来袭，流注关节、 筋肉、经络，日久使气血津液运行不畅，而致痰瘀阻络，深入骨节，不通则痛，且痹症 日久，也可耗损肝肾。若素体阳气偏虚，卫阳不固，风寒湿之邪入侵，阻滞经络，结聚 于关节，多形成风寒湿痹；若素体阴血不足，内有郁热，与外邪相搏结，耗损肝肾之阳， 使筋骨失去濡养，或风寒湿之邪郁久化热，熏蒸津液，风湿热留恋于肢体、经络、关节，。 结闭阻塞而形成风湿热痹。其病性特点为本虚标实，气血、阴阳、脏腑亏虚为本，风寒 湿邪实、痰瘀为标。病位本在肝、脾、肾，标在骨、关节、筋肉、经络。故其治疗原则 宜标本兼治，补益肝肾，调气养血以治本，祛风、散寒、除湿、清热、化瘀、通络以治。 标。 3 3 阳和汤的组方原则及配伍意义 阳和汤出自清代王维德 外科证治全生集【2 1 1 ，有熟地黄、肉桂、麻黄、鹿角胶、 白芥子、姜炭、甘草等组成。主治“鹤膝风、贴骨疽及一切阴疽一。阴疽之病机在于素 体阳虚，营血本虚，寒凝湿滞，阻于肌肉、筋骨、血脉而成疽。而类风湿性关节炎肾阳 虚型、风寒湿痹型的病机在于本虚标实，即以肾阳亏虚、气血不足为本，风、寒、湿为 标，与阴疽之病机十分相似。中医理论认为“肾为先天之本，主骨生髓 。而肾督亏虚， 存在于r a 的初、中、末各期。王肯堂明确指出：“痹病有风、有湿、有寒、有热 皆标也；肾虚，其本也。一故肾虚为r a 发病的重要内因。焦树德老中医认为，治旭痹 应以补肾祛寒为主，辅以化湿散风，养肝荣筋，佐以壮骨利节，活血通络。周信有认为， 痹症中后期，多表现为肾虚阳衰型，患者常有肢体畸形、僵直，运动障碍及肢体畏寒等 表现。所以，肾阳虚型、风寒湿痹型的r a 治疗，当在补益肝肾气血的基础上，祛风散 寒除湿，化瘀通络，散结消肿。 阳和汤所具有的温补肾阳，散寒通滞之功，恰起到此作用。故本着异病同治之理， 通过辨证论治，可将本方应用于治疗r a 。国家级名老中医鲁贤昌也曾指出，对于气血 不足、肝肾两亏夹寒湿之类风湿性关节炎，寒凝湿滞，非温通而不足以化，应取阳和汤 之“阳和通腠，温补气血 功效以治疗 2 2 1 。张大昌【2 3 】等使用阳和汤加味联合小剂量m t x 治疗2 0 例r a 患者，结果显示其能有效改善临床症状及体征，有效降低e s r 、c r p 、r f 福建中医药大学硕士学位论文 指标，较对照组有显著差异( p o 0 5 ) 。三e a l e 2 4 1 等应用阳和汤加减治疗中晚期中医辨证 属寒湿型的活动期类风湿性关节炎，总有效率达9 0 9 1 ，能有效改善r a 患者的症状、 体征及实验室指标。因此阳和汤温补肾阳以治本，同时兼顾其标，祛风散寒通滞对于肾 阳虚型、风寒湿痹型的r a 能起到较好的疗效。 本课题运用阳和汤随证加减治疗r a 属于肾阳虚型、风寒湿痹型者，以达到因人制 宜，辨证论治之目的。方中熟地黄，性味甘、微温，能补益肝肾，滋阴补血，为补血要 药。鹿角胶为血肉有情之品，性味甘、咸、温，补肾助阳、填精补髓、强筋骨；两者共 为君药，合用补益肝肾，养血助阳，以治其本。肉桂性味辛、甘，补火助阳，散寒止痛， 温经通脉；茯苓性昧甘、淡、平，功能渗湿利水、健脾、宁心安神；独活性味辛、苦、 微温，功能祛风湿，止痛，解表，且为治疗风湿痹痛之要药；三药同用以温通散寒、祛 风除湿、调畅血脉、通达表里为臣。佐以麻黄生用，辛温达卫，宣通经络，祛风散寒， 利尿消肿；白芥子性味辛、温，能去皮里膜外之寒痰湿滞，又能消肿散结止痛；两昧合 用，既能使血气宣通，又可令熟地黄、鹿角胶补而不滞；加以当归性味甘、辛、温，补 血、活血、止痛，且为血中之圣药，对于风寒湿痹，起到“治风先治血，血行风自灭 之目的；白芍性味苦、酸、甘，功能养血敛阴、柔肝止痛。甘草为使，与白芍合用以缓 急止痛，并能解毒而调和诸药。 全方诸药相配，通过辨证论治，结合辨病的特异性，能做到既抓住主症、又兼顾次 症，强调了治疗的针对性，又充分发挥中医药多环节整体治疗的综合效应，以达到温补 肾阳，祛风散寒通滞，扶正以祛邪的治疗作用。 3 4 阳和汤的作用机理探讨 r a 的基本病理改变是滑膜炎，其活动期主要表现为关节肿痛、关节活动受限、晨 僵等，e s r 、c r p 、r f 滴度是其活动期敏感指标。本课题研究结果表明，治疗组能明显 减轻患者的关节疼痛、关节肿胀、晨僵等主要症状及体征，改善患者病情活动积分 d a s 2 8 ，且在改善患者双手平均握力、2 0 m 步行时间、h a q 评分方面比较对照组具有较 明显的优势( p 0 0 5 ) 。故阳和汤与雷公藤多甙片治疗r a 的近期不良反应均少，安全性 高。 1 7 福建中医药大学硕士学位论文 3 7 问题与展望 近年来中医药治疗类风湿性关节炎的研究日益受到重视，并积累了一定的经验，取 得了一定的进展，但存在的问题也是显而易见的。目前临床研究还缺乏统一的中医临床 分期、证型和疗效研究缺乏统一标准；在疗效评定方面，缺乏统一的量化标准，不能客 观、准确地评判疗效；且观察指标多以近期为主，中远期临床疗效观察较少；对单一药 物的有效成分研究较多，复方抗类风湿性关节炎的药