（有机化学专业论文）天然产物莱克霉素lactonamycin和ascomycone+a的合成研究.pdf

m a s c d i s s e r t a t i o n s t u d yo nt h es y n t h e s i s0 fl a c t o n a m y c i na n d a s c o m y c o n ea m a s t e rc a n d i d a t e ：d u ，y u n f e n g s u p e r v i s o r ：x u ，d o n g c h e n g a c a d e m i cd e g r e ea p p l i e df o r ：m a s t e ro fs c i e n c e s p e c i a l t y ：o r g a n i cc h e m i s t r y d a t eo f s u b m i s s i o n ：a p r i l2 0 10 u n i to f d e g r e ec o n f e r r e d ：z h e ji a n gn o r m a lu n i v e r s i t y z h e ji a n gn o r m a lu n i v e r s i t y j i n h u a3 210 0 4 ，z h e j i a n g ，er c h i n a a p r i l2 0 1 0 扩， 卜 天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 和a s c o m y c o n ea 的 合成研究 摘要 本文包括两章：第一章天然产物莱克霉素( l a e t o n a m y e i n ) 重要中间体的合成研 究；第二章a s c o m y c o n e a 重要中间体的合成研究。本文分别对两个天然产物进行逆 合成分析，设计出了可行的合成路线，并按此路线成功合成目标产物的重要中间体。 第一章：本文分别通过6 步和1 0 步反应以1 6 8 和l o 3 总产率完成了莱克霉素重 要中间体l o 和2 1 的构建。首先对丙炔醇用二氢吡喃保护，以8 4 1 的产率得到化合物3 。 以对苯二甲醚为原料，经过伯奇还原得到双烯化合物6 ，接着和化合物4 在1 9 0 0 c 下发 生d i e l s a l d e r 和r e t r o d i e l s a l d e r 加成，以4 1 3 的收率得到化合物8 。经过l d a 处 理的乙酸乙酯碳负离子对8 进行亲核加成，顺利的以6 8 9 的产率得到化合物9 ，接着 对9 进行c a n 氧化，以9 8 氧化产率完成了化合物1 0 的合成；以乙酰乙酸甲酯为起 始原料，经过乙酰化，以8 9 的产率得到化合物1 2 。1 2 经过烯醇化t m s 保护得到的 化合物1 3 与溴代马来酸酐发生d i e l s - a l d e r 加成，得到化合物1 4 ，接着对1 4 进行 s e l e c t r i d e 还原得到化合物1 5 ，1 5 再经过n b s 溴代，得至l j l 7 a ，1 7 b 和1 7 c 分离需 要的1 7 a ，产率为5 6 。经过多步反应的研究，成功的一锅法合成了化合物2 0 。接着 对2 0 进行烯醇化、t b s 保护得到莱克霉素的另外一个重要中间体2 l ，产率为9 1 5 。 第二章：研究a s c o m y c o n ea 重要中间体的合成。本文从逆合成分析出发，设计 了两条合理的合成路线。在第一条路线中，以2 ，5 二甲氧基苯甲醛为起始原料，经过 丙二醇保护定量的得到化合物2 6 ，2 6 发生溴代反应，以8 6 的产率得到化合物2 7 。 接着对2 7 脱保护，再经过双三苯基膦二氯化钯催化的s o n o g a s h i r a 交叉偶联反应， 得到3 , 6 二甲氧基2 - ( 1 一丙炔基) 苯甲醛2 9 ，碘化亚铜催化化合物2 9 的关环反应， i 中文摘要 以收率2 4 5 得到了中间体3 0 ；为了很好的控制目标产物的结构我们设计了第二条 路线。以2 氯4 甲氧基苯酚为起始原料，与多聚甲醛反应得到产物3 4 ，接着进行醚 化，氧化，再经过丙二醇保护，高产率的得到化合物3 7 。从3 7 出发按照路线一的合 成方法构建了中间体4 0 。同时以乙酰乙酸甲酯为原料，经过两步反应得到 d a n i s h e f s k y 双烯4 3 。对4 0 关环以后用c a n 氧化成醌，接着跟4 3 一锅法制备目标 产物的工作正在进行中。 关键词：莱克霉素；a s c o m y c o n ea ；天然产物；全合成；生物活性分子 n 1 111 s t u d yo nt h es y n t h e s i so fl a c t o n a m y c i na n d a s c o m y c o n ea a bs t r a c t t h ed i s s e r t a t i o nc o n s i s t so ft w op a r t s ：p a r t1 s y n t h e s i so fi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e so f l a c t o n a m y c i n p a r t2 s y n t h e s i so fp i v o t a li n t e r m e d i a t e so fa s c o m y c o n ea i n t h i sp a p e r , s y n t h e t i cr o u t e so fl a c t o n a m y c i na n da s c o m y c o n eaw e r ed e s i g n e da c c o r d i n gt ot h e c o n v e n t i o n a lr e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i s e v e n t u a l l y , i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e so fl a c t o n a m y c i n a n da s c o m y c o n eaw e r es y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l yb yt h ed e s i g n e dr o u t e s p a r t1 f i r s t l y , t h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e1 0 ( 16 8 o v e r a l ly i e l d ) a n d2 1 ( 10 3 o v e r a l ly i e l d ) o fl a c t o n a m y c i nw e r es y n t h e s i z e dv i aas i x s t e pa n dt e n - s t e pr e a c t i o n s ， r e s p e c t i v e l y t h ec o m p o u n d3w a sp r e p a r e dw i t h8 4 1 y i e l db yp r o t e c t i o no fp r o p y n o l w i t h3 , 4 d i h y d r o p y r a n d i e l s - a l d e ra n dr e t r o d i e l s a l d e ra d d i t i o no f4a n dd i e n e6 ，w h i c h o b t a i n e db yb i r c hr e d u c t i o no f1 , 4 - d i m e t h o x y b e n z e n e ，w a sc a r r i e do u ta t19 0o c ，a n dt h e p r o d u c t8w a so b t a i n e di n41 3 y i e l d r e a c t i o no f 8a n de t h y la c e t a t ec a r b a n i o np r o v i d e d p r o d u c t9i n6 8 9 y i e l d ，a n do x i d a t i o n o f9w i t hc a no f f e r e dq u i n o n e1 0w i t h9 8 y i e l d s e c o n d l y , t h eo t h e rc r i t i c a l i n t e r m e d i a t ew a ss y n t h e s i z e dw i t hm e t h y la c e t o a c e t a t ea s s t a r t i n gm a t e r i a l a c c t y l a t i o no fm e t h y la c e t o a c e t a t ep r o v i d e dc o m p o u n d1 2i n8 9 y i e l d ， e n o l i c1 2w a sp r o t e c t e dw i t ht m s t og i v ec o m p o u n d1 3 ，w h i c hr e a c t e dw i t hb r o m o m a l e i c a n h y d r i d et oo f f e rp h t h a l i ca n h y d r i d ed e r i v a t i v e14 ，r e g i o s e l e c t i v er e d u c t i o no f1 4w i t h 上s e l e c t r i d eg a v ed i h y d r o i s o b e n z o f u r a n o n e 15 ，a n db r o m i n a t i o n15w i t hn b sg a v e l t i a b s t r a c t c o m p l e x e dp r o d u c t s17 a ，17 ba n d17 c ，t h eu s e f u l l17 aw a s i s o l a t e di n5 6 y i e l d a f t e r s e v e r a lr u ns t u d y , w ef o u n dt h a ti tw a sr e a d i l yt os y n t h e s i z ec o m p o u n d2 0 、杌mo n ep o t r e a c t i o n p r o d u c t2 1w a so b t a i n e di n91 5 y i e l dv i ae n o l i z a t i o na n dp r o t e c t i o n 、 ，i t l lt b s p a r t2 s y n t h e s i so fa s c o m y c o n eaw a ss t u d i e d i nt h i sp a r t ，t w os y n t h e t i cr o u t e so f a s c o m y c o n ea w e r ed e s i g n e da c c o r d i n gt ot h ec o n v e n t i o n a lr e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i s i nt h e f i r s t r o u t e ，t h e i n t e r m e d i a t e3 0w a s s y n t h e s i z e d 、 r i t l l 2 4 5 o v e r a l l y i e l d f r o m 2 , 5 - d i m e t h o x y b e n z a l d e h y d e b r o m i n a t i o no fc o m p o u n d2 6 ，b e f o r ep r o t e c t i o no fa l d e h y d e w i t hp r o p y l e n eg l y c o l ，g a v e8 6 y i e l d d e p r o t e c t i o na n ds o n o g a s h i r ac o u p l i n gp r o v i d e d 3 , 6 - d i m e t h o x y 2 ( p r o p 一1 一y n y l ) b e n z a l d e h y d e2 9 ，a n dt h e nc y c l i z a t i o no f2 9o f f e r e dt h e i n t e r m e d i a t e3 0i n9 5 y i e l d i no r d e rt oc o n t r o lt h es t r u c t u r eo f p r o d u c t ，t h es e c o n d r o u t ew a sd e s i g n e d r e a c t i o no f2 - c h l o r o - 4 一m e t h o x y p h e n o la n dh c h og a v et h ep r o d u c t 3 4 ，a f t e re t h e r l a t i o n ，o x i d a t i o na n dp r e t e c t i o no f3 4w e r ec a r r i e do u ti nt u r n ，t h ep r o d u c t3 7 w a so b t a i ni nh i g hy i e l d 4 0w a sp r e p a r e df r o m3 7a c c o r d i n gt h ep r o c e e d u r eo fs y n t h e s i so f p r o d u c t3 0 o x i d a t i o no f4 0 诵mc a np r o v i d e dq u i n o n e ，w h i c hr e a c t e di no np o t 晰t h d a n i s h e f s k yd i e n e4 3 ，p r e p a r e d 谢t l lt w os t e p sf r o mm e t h y la c e t o a c e t a t e ，t oo b t a i nt h e f i n a lt a r g e tm o l e c u l ew a so n g o i n gi nm yh a n d k e yw o r d s ：l a c t o n a m y c i n ：a s c o m y c o n ea ；n a t u r a lc o m p o u n d ；t o t a l s y n t h e s i s ；b i o a c t i v em o l e c u l e i v ill k i 目录 摘要i a b s t r a c t i i i i | j i 乏v 第一章 天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究l 1 绪论1 1 1 莱克霉素的研究进展。2 1 1 1d a n i s h e f s k y 课题组研究成果2 1 1 2b e h a r 课题组研究成果3 1 1 3k e l l y 课题组研究成果3 1 1 4b a r r e t t 课题组研究成果4 1 2 本课题的提出5 2 天然产物莱克霉素重要中间体a b c 环和d e 环的合成研究5 2 1 天然产物莱克霉素的逆合成分析5 2 2 重要中间体1 0 即d e 环的合成研究6 一。 2 2 1 合成路线如s c h e m e2 - 2 所示6 2 2 2 可行性分析。7 2 2 3 实验部分。7 2 3 重要中间体2 l 即a b c 环的合成研究l o 2 3 1 合成路线如s c h e m e2 3 所示lo 2 3 2 可行性分析。1 1 2 3 3 实验部分1 2 3 本章小结1 7 第二章 天然产物a s c o m y c o n ea 的合成研究l8 l 绪论。l8 1 1a s c o m y c o n ea 及类似物的研究进展1 9 1 1 1 吴毓林课题组研究成果1 9 1 1 2h o n d a 课题组研究成果1 9 1 1 3w u y iw a n g 等的研究成果2 0 1 1 4y o s h i n o r iy a m a m o t o 课题组的研究成果2 0 1 2 本课题的提出2 l 2 天然产物a s c o m y c o n ea 重要中间体3 0 和4 0 的合成研究2 2 v 目录 2 1 天然产物a s c o m y c o n ea 的逆合成分析一2 2 2 2 天然产物a s c o m y c o n ea 的逆合成分析二。2 2 2 3 合成路线一中重要中间体3 0 的合成研究2 3 2 3 1 合成路线如s c h e m e2 3 所示2 3 2 3 2a s c o m y c o n ea 中间体3 0 的各步合成研究2 3 2 3 3 实验部分2 7 2 4 合成路线二中重要中间体4 0 的合成研究3 0 2 4 1 合成路线如s c h e m e2 - 7 所示3 0 2 4 2 合成a s c o m y c o n ea 中间体4 0 的可行性分析3 0 2 4 3 实验部分3l 2 5 d a n i s h e f s k y 双烯4 3 的合成研究。3 4 3 本章小结3 5 参考文献3 7 攻读学位期间取得的研究成果4 3 致谢。4 4 浙江师范大学学位论文独创性声明4 5 学位论文使用授权声明4 5 k 0 l i h 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 1 绪论 由于广谱抗生素的滥用以及菌体的变异，细菌对常用抗菌药物的耐药性成为人类 健康事业面临的严重危机i i , 2 。在过去的二十年当中许多细菌获得了耐药性，1 9 9 8 年 的一篇综述称细菌的耐药性是“治疗领域的危机 ，由b r i t i s hh o u s eo fl o r d s 发布的 一篇报告说“细菌的耐药性成为公众健康的主要威胁”，已成为世界范围内严重的公 众健康问题，著名的科学杂志自然发表的论文称，耐药性细菌带来的药物危机将 使人们重返前抗生素年代，这是人类的大灾难【3 l 。在上世纪8 0 年代，出现了耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌( m e t h i c i l l i n r e s i s t a n ts t a p h y l o c o c c u sa u l e 1 l $ ，m r s a ) 变体对甲氧西 林产生了抗药性，使得甲氧西林在治疗该感染时效果大打折扣，好在万古霉素的出现 使得m r s a 的这一变体和肠球菌得到了有效地控制，万古霉素成为捍卫人类健康的 最后一道屏障【4 】。随着万古霉素的应用，最近有报道称，葡萄球菌的变体和肠道球菌 交体对万古霉素也产生了耐药性( v a n e o m y c i n r e s i s t a n ts t a p h y l o c o c c u sa u r e u s ，v r s a ； v a n c o m y c i n r e s i s t a n te n t e r o e o c c i ，v r e ) ，因此寻找新型的抗生素势在必行。 1 9 9 6 年日本的一个研究小组分离出了天然产物莱克霉素【5 ，6 7 ，引，这一化合物具有 很好的生理活性，对葡萄球菌及其变体，肠道球菌，链球菌具有良好的杀灭作用，它 对许多种肿瘤也具有良好的治疗作用，莱克霉素自从1 9 9 7 年被分离出来后，体外的 试验表明对于抗甲氧西林，万古霉素的细菌具有很好的杀灭作用，万古霉素的m i c 为o 5 4 0p g m l 9 】，而莱克霉素仅为0 2 - 0 8 “g m l ，此外莱克霉素还对抗四环素，抗 链霉素，阿奇霉素，格兰氏阳性、阴性细菌，肠道菌等引起的感染都具有良好的治 疗作用，而只表现出中等的细胞毒性，对小鼠的耐受性表明最大用量可以达到1 0 0 m g k g ( m ) 。 l 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 o h l a c t o n a m y c i n 1 1 莱克霉素的研究进展 我们通过对文献的检索和关注分离出该化合物的研究小组，发现该研究小组只展 开了对该类化合物的半合成研究，他们希望通过对莱克霉素的侧链的改变来获得达到 要求的抗生素，而不是从全合成的角度出发进行全合成研究来获得需要的化合物。美 国有多个研究小组【1 0 , 1 1 , 1 2 , 1 3 , 1 4 , 1 5 1i - - e 在开展莱克霉素的合成研究，但到目前为止还没有一 个小组完成该化合物的全合成。下面就从研究该化合物小组的工作成果进行简单介 绍。 1 1 1d a n i s h e f s k y 课题组研究成果 2 0 0 0 年，d a n i s h e f s k y 课题组通过进行分子内的w e s s e l y 氧化和烯醇醚的环氧化 反应，首先合成了莱克霉素的c d e f 环，共用1 8 步，总产率为0 8 7 t l o 】。 c o o h o h o c h 3 o c h 3 2 0 0 1 年，d a n i s h e f s k y 课题组通过对萘醌的不对称双羟基化反应，高立体选择性 地合成了莱克霉素的c d e f 环，共1 7 步，总产率4 7 9 1 1 1 1 。 2 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 oo ho o o t b u o 2 0 0 3 年，d a n i s h e f s k y 课题组通过对苯醌的分子内定向催化进行环加成反应，研 究了莱克霉素a b c d 环的合成【1 6 】。 批me 坐(30 0 m e 1 1 2b e h a r 课题组研究成果 2 0 0 2 年，b e h a r 课题组通过连续的m i c h a e la d d i t i o n d i e c k m a n nc o n d e n s a t i o n 反 应合成了a b c d 环，共l o 步，总产率为1 1 9 t 12 1 。 黼m e 。2 c n a e 瞰 。 d m s o h o c no m e o m e o m e 。i o m e 1 1 3k e l l y 课题组研究成果 2 0 0 2 年，k e l l y 课题组通过关键的d i e l s - a l d e r 加成反应仅用8 步，以4 6 8 的总 产率合成了莱克霉素的a b c d 环【13 1 。 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 m e 0 2 c h o o m e o 2 0 0 4 年，k e l l y 课题组又以d - ( 一) - 酒石酸二甲酯为原料通过不对称合成得到了莱克 霉素的手性e f 环【1 7 】。 并h 一弛 m e o 2 c - 乞h p h c 0 2 m e o h 1 1 4b a r r e t t 课题组研究成果 2 0 0 6 年，b a r r e t t 课题组以1 1 步总产率为1 0 合成了莱克霉素的a b c d 环【1 8 】。 o m e o m e o m e b ( o h ) 2 o o m e m e o m e 同年，b a r r e t t 课题组改变路线，运用分子内f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应、 n e g i s h i c o u p l i n g 等合成了莱克霉素的a b c d 环，共1 3 步，总产率为1 8 8 6 【1 9 1 。 + m e o o r o o 2 0 0 6 年，b a r r e t t 课题组通过双m i c h a e l 加成反应、酸催化的内酯环化反应等合 成了莱克霉素的c d e f 环类似物【2 0 】。 4 l 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 o o r 1 2 本课题的提出 莱克霉素不仅具有如此高的生理活性，又具有全新的分子结构，因此对其合成不 但具有重要的理论意义，也具有重要的现实意义。对莱克霉素的合成不但可以开发新 的合成反应，而且可以通过，研究构效关系获得莱克霉素及其类似物的生理活性数据， 为新一代抗生素的开发提供合成方法和先导化合物，为获得结构较为简单的新抗生素 提供理论指导。通过以上文献的调研我们可以发现，文献中一般思路都是先合成某一 块重要片段，但是在片段于片段之间的反应来完成全合成方面的考虑较少。本章设想 先通过对莱克霉素a b c 环和d e 环的分别合成，再通过a b c 环和d e 环，发生 d i e l s a l d e r 反应得到a b c d e 环，再关环得到a b c d e f 环，紧接着进行o s 0 4 对 碳碳双键的不对称双羟基化反应，来探索一条短而有效的天然产物莱克霉素的合成路 线，应用该合成路线制备莱克霉素及其类似物，以便制备水不溶性莱克霉素的水溶性 类似物；分离并测定它们的一些生物活性，寻找新型高效的抗生素先导化合物，最终 筛选得到可用于治疗的新抗生素及抗肿瘤药物；开展结构和功能的关系研究。 2 天然产物莱克霉素重要中间体a b c 环和d e 环的合成研究 2 1 天然产物莱克霉素的逆合成分析 通过分析莱克霉素的结构特点，我们首先将糖基切断，然后将该化合物的f 环 切断，得到母核a b c d e 环，然后将母核分割成关键中间体l o 即d e 环和2 l 即 a b c 环。我们通过d i e l s - a l d e r 加成反应，s h a r p l e s s 双羟基化，关环得到母核，然后 接上糖基最后实现对莱克霉素的全合成。具体拆分如s c h e m e2 - 1 所示 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 o h o m e + s c h e m e2 1 2 2 重要中间体1 0 即d e 环的合成研究 2 2 1 合成路线如s c h e m e2 - 2 所示 o c h 3 5 l i ，c h 3 c h 2 c h 2 n h 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ( c h 3 ) 3 0 h 0 c 6 o 1 ) n b u l i t h f ，- 7 81 3 2 ) c i c o o c h 3 ，t h f 。- 7 8 ( 3 o c h 3 6 + o c h 3 7 4 n墨 k f鼢太丫 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 e c h 2 c o o e t t h f ，- 7 8 + 国 o c h 3 9 t c r 1 9 0 e t c a n c h 3 c n 。- 1 5 o c h 3 8 o 1 0 s c h e m e2 - 2 2 2 2 可行性分析 由合成的原料6 和4 来合成8 的文献有相当的报道，该反应首先经过d i e l s a l d e r 加成反应生成中间产物，中间产物在热的作用下发生逆d i e l s a l d e r 反应放出一分 子乙烯而得到产物8 ，化合物8 和乙酸二负离子加成得到化合物9 ，用现代分析方法 证明化合物9 是以环状半缩酮的形式存在，而非以开环的酮存在。根据已有的文献， 9 可以在a 9 2 0 及c e ( n h ) 2 ( n 0 3 ) 6 的存在下直接氧化，可以以满意的产率得到1 0 即得到d e 环。 2 2 3 实验部分 ( 1 ) 化合物3 的制备 向配有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1 0 0m l 三颈烧瓶中加入2 ，3 二氢 吡喃( 1 6m l ，1 7 3m m 0 1 ) ，对甲苯磺酸( o o lg ) ，在搅拌下，将1 ( 1 0m l ，1 7 3m m 0 1 ) 经 恒压滴液漏斗慢慢滴入体系，滴加时间 1 0m i n ，用冰水浴冷却反应体系，控制反应 体系的温度在6 0 - - 6 5o c ，保持该温度反应2 5h ，溶液呈淡黄色，加入n a h c 0 3 粉末 ( o 2 5 曲，搅拌1h ，体系无气体放出后，加入水( 5 0 m l ) 终止反应，用乙醚( 3 5 0m l ) 萃取，有机相最后用无水n a 2 s 0 4 干燥，减压除掉溶剂，粗产物再进行减压蒸馏，得 到无色油状化合物3 ，产率为8 4 1 。 7 删审删6 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 l | 、。【) 。3 ，：b 口6 晰2 。d 。一g ，h 。c 。c k 4 。姗z ，6 ：4 慰4 ( m ，1 h ) ，4 2 8 ( m ，2 h ) ，3 6 5 3 7 5 ( m ，2 h ) ，2 4 2 ( s ，1 h ) ，1 6 1 一1 8 2 ( m ， 6 h ) cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0m h z ) 6 ：9 6 7 ，7 9 7 ，7 3 9 ，6 1 9 ，5 3 9 ，3 0 1 ，2 5 3 ，l8 9 ( 2 ) 化合物4 的制备 向配有磁力搅拌，氮气保护下的1 0 0m l 三颈烧瓶中，加入化合物3 ( 7 9 3g ，5 6 6 m m 0 1 ) ，无水t h f ( 5 0m e ) ，冷却至一7 8o c ，将刀一b u l i 正己烷溶液( 2 1 4m l ，2 5m ) 慢慢滴加入反应体系，滴加时间 15m i n ，滴加完成，在该温度下搅拌5m i n ，体系转 移到冰水浴继续搅拌。另取一配有磁力搅拌，恒压滴液漏斗，氮气保护下的2 5 0m l 圆底烧瓶，将无水t h f ( 1 5 0m e ) ，c 1 c o o c h 3 ( 4 0m l ，4 5 3m m 0 1 ) 加入，体系冷却到一7 8 o c 。将上一反应体系1 0 0m l 圆底烧瓶中已经锂化的产品转移到该装置的恒压滴液漏 斗中，溶液缓慢滴入反应体系，滴加时间 2 0m i n 。滴加完成后，在_ 7 8o c 下继续搅 拌1 5h ，自然升至室温。向体系中加入饱和食盐水( 1 0 0m e ) ，搅拌1h 后，用石油醚 ( 3 5 0m l ) 萃取，有机相最后用无水n a 2 s 0 4 干燥，减压除掉溶剂，得到淡黄色 油状产物4 ，产率为9 8 2 。 ( 4 ) ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m n z ) 6 ：4 8 0 4 8 2 ( m ，1n ) ，4 3 9 ( s ，2 h ) ，3 8 0 ( s ， 3 h ) ，3 5 5 3 7 8 ( m ，2 h ) ，1 5 5 1 7 7 ( m ，6 h ) cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0m h z ) 6 ：1 5 4 4 ，9 9 8 ， 9 7 1 ，9 6 7 ，6 1 9 ，5 3 7 ，5 0 1 ，2 9 9 ，2 5 2 ，1 9 1 ( 3 ) 化合物6 的制备 向配有回流冷凝管( 接到低温循环泵上) 的2 5 0 m l 三颈烧瓶中，加入对苯二甲 醚( 6 7 5g ，4 9m m 0 1 ) ，正丙胺( 1 1 3m e ) ，处理过的叔丁醇( 7 5g ) ，切成片状的锂( 0 6g ) ， 将低温循环泵开启，使得冷却液的温度为_ 3 0o c ，再将反应体系放入冰水浴中搅拌， 控制反应体系的温度为0o c 。反应1 5h 后，往反应体系中补加叔丁醇( 6 2g ) ，切片 锂( o 6g ) ，该温度下搅拌2 5h ，继续补加叔丁醇( 6 2g ) ，切片锂( o 6g ) ，再继续搅拌 2 5h 后，将装置改成蒸馏装置，加热除去正丙胺，冷却至室温，加入冰水( 2 0 0m l ) 终 8 k l - 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 节3 o c h 3 ( 6 ) ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m n z ) 6 ：4 31 ( m ，2h ) ，3 2 4 ( s ，6 h ) ，2 6 3 ( d ，4 h ) o c h 3 ( 8 ) ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m n z ) 6 ：7 0 4 7 0 6 ( d ，j = 12h z ，2 h ) ， 6 8 5 6 8 8 ( d ，j = 1 2h z ，2 h ) ，5 1 9 ( s ，2 h ) ，3 9 4 ( s ，a n ) ，3 8 6 ( s ，3 h ) cn m r ( c d c l 3 ， 1 0 0m n z ) 6 ：1 6 9 1 ，1 5 2 3 ，1 4 7 5 ，1 3 7 0 ，1 1 6 6 ，1 1 4 6 ，1 1 1 5 ，6 7 2 ，5 6 3 ，5 5 9 ( 5 ) 化合物9 的制备 向配有磁力搅拌，氮气保护下的2 5 0m l 圆底烧瓶中，加入处理的二异丙基胺 ( o 7m l ，5r e t 0 0 1 ) ，无水t h f ( 3 0m e ) 。体系冷却到0o c 后，刀b u l i 正己烷溶液( 2 0m l ， 2 5m ，5m m 0 1 ) 逐滴加入，保持在0 搅拌3 0m i n ，再将体系冷却到一7 8o c ，将干燥过 的乙酸乙酯( o 5m l ，5m m 0 1 ) 溶于无水t h f ( 5m e ) ，逐滴加入体系，溶液在_ 7 8o c 反 应4 5r a i n 后，将8 ( 4 5 0m g ) 溶于无水t h f ( 4 5m l ) ，逐滴加入，反应体系在_ 7 8o c 下 反应2h ，升温至oo c ，继续反应1h ，向体系加入冰水( 5 0m e ) 终止反应，搅拌1 0r a i n ， 用事先冷却过的乙酸乙酯( 3 5 0m e ) 萃取，合并有机相，用冷却过的饱和食盐水( 1 x 5 0 m e ) 洗涤，有机相最后用无水n a 2 s 0 4 干燥，减压除掉溶剂，由于产物对热不稳定， 9 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 减压过程中温度不能超过4 0 。c ，粗品立即进行柱层析分离( 硅胶用e t 3 n 调p h = 7 - 8 ) 淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯= 3 ：1 ，得产品9 ，产率为6 8 9 。 0 0 e t o c h 3 ( 9 ) ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) 6 ：6 7 3 6 7 8 ( m ，2 h ) ，5 4 4 ( s ， 1 h ) ，4 9 7 - 5 1 9 ( d d ，j = 1 2i - i z ，j = 7 6h z ，2 h ) ，4 2 0 - 4 2 5 ( m ，2 h ) ，3 8 5 ( s ，3 h ) ，3 8 3 ( s ，3 h ) ，3 5 7 ( d ，j = 1 6h z ，1 h ) ，2 9 4 ( d ，= 8h z ，1 h ) ，1 2 2 1 2 9 ( t ，= 8h z ，3 h ) cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0m i - i z ) 6 ：1 7 2 ，1 4 8 ，1 4 7 ，1 2 9 ，1 2 8 ，1 1 1 ，1 1 0 ，1 0 7 ，7 0 ，6 0 ，5 5 ，4 2 ，1 4 ( 6 ) 化合物1 0 的制备 向配有磁力搅拌的5 0m l 圆底烧瓶中，加入9 ( 1 0 0m g ，0 3 7 2m m 0 1 ) ，c h 3 c n ( 1 0 m e ) ，体系冷却到一1 5o c ，将溶于水( 3m e ) 的c a n 水溶液滴加到反应瓶中，滴加 5 m i n ，滴加结束后，立即加加入水( 2 0m e ) 终止反应，乙醚( 3 1 5 m l ) 萃取，有机相最 后用无水n a 2 s 0 4 干燥，减压除掉溶剂，快速过柱得到产1 0 ，产率9 8 。( 硅胶用 e t 3 n 调至p h = 7 8 无法得到产物，原因可能是用碱性的硅胶可能会夺取活泼氢使产物 再反应关环造成的) o o o e t ( 1 0 ) ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) 6 ：6 7 3 6 7 8 ( m ，2h ) ，5 4 6 ( s ，1 h ) ，4 8 6 - 5 0 2 ( d d ，j _ - 1 6h z ，j _ - 4 8h z ，2 h ) ，4 2 0 4 2 6 ( m ，2 h ) ，3 3 8 ( d ，= 1 6h z ，1 h ) ， 2 9 5 ( d ，= 1 6h z ，1 h ) ，1 2 7 1 2 9 ( t ，j = 4h z ，a n ) 1 3 cn m r ( c d c h ，1 0 0m h z ) 占：1 8 4 ， 1 8 3 ，1 7 0 ，1 4 6 ，1 4 0 ，1 3 7 ，1 3 6 ，1 0 7 ，7 0 ，6 1 ，4 1 ，1 4 a n a l c a l c d f o rc1 2 h 1 2 0 6 ：c5 7 1 4 ；h 4 8 0 f o u n d ：c5 7 2 0 ；h4 7 5 2 3 重要中间体2 1 即a b c 环的合成研究 2 3 1 合成路线如s c h e m e2 - 3 所示 1 0 多 第一章天然产物莱克霉素( l a c t o n a m y c i n ) 的合成研究 oo i 1 2 1 5 1 3 t b s c i e t 3 n d c m 0 c ，2 h 1 8 i ? 1 9 。i z o 2 1 s c h e m e2 3 2 3 2 可行性分析 二烯1 3 可以由基本原料经过两步合成得到，该d i e l s a l d e r 加成反应已有文献 报道，以4 6 的产率得到化合物1 4 ，酸酐1 4 用l - s e l e c t r i d e 或r u 2 c 1 4 ( d p p b ) 3 选择 性氢化得到化合物1 5 ，类似的反应表明用r u 2 c 1 4 ( d p p b ) 3 催化氢化可以获得9 9 ：1 的 比率，用l s e l e c t r i d