（有机化学专业论文）不对称reatsky反应及氧杂michael加成反应研究.pdf

摘要 不对称r e f o r m a t s k y 反应及氧杂m i c h a e l 加成反应研究 摘要 专业：有机化学 硕士生：罗国清 指导老师：陈新滋教授鲁桂教授 亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应报道不多，我们通过设计锰参与的催化氧化 还原循环来发展亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应。首先选择了廉价、低毒和环境 友好的m n - c r 催化氧化还原循环体系，通过反应条件的优化高产率地实现了亚 胺的r e f o r m a t s k y 反应，不过底物现仍局限于芳香族亚胺。继而调整反应条件实 现了芳香醛、取代苯胺和卤代羧酸酯一锅法生成r e f o r m a t s k y 反应，极大地简化 了反应。接着选择合成了磺酰胺类和噫唑啉类手性配体，考察了它们在不对称 r e f o r m a t s k y 反应中的表现，初步结果仍不够理想。 不对称氧杂m i c h a e l 加成反应由于其低的反应活性和可逆性等问题发展成高 对映选择性反应较困难。本论文在实验室前期工作基础上研究了吲哚衍生有机催 化剂在芳香醛肟对a ，伊不饱和醛的不对称氧杂m i c h a e l 加成反应中的应用，取 得了很好的结果，最高得到9 7 e e 值和6 0 6 8 的产率。这些结果是首次将八氢 吲哚类衍生物应用到不对称氧杂m i c h a e l 加成反应中，得到了与广为人知的脯氨 酸类催化剂相当、有时甚至更好的催化活性。 关键词：r e f o r m a t s k y 反应，亚胺，铬盐，m i c h a e l 加成反应，肟，不饱和醛 a b s t r a g t s t u d i e so na s y m m e t r i cr e f o r m a t s k yr e a c t i o na n d a b s t r a c t o x a m i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：g u o q i n gl u o s u p e r v i s o r ：p r o f a l b e r ts c c h a na n dp r o f g u il u r e f o r m a t s k y - t y p er e a c t i o n so fi m i n e sw e r es e l d o ms t u d i e d w eh a v ed e v e l o p e d c a t a l y t i ci m i n er e f o r m a t s k yr e a c t i o nm e d i a t e db yc r - m nr e d o xc y c l ea n do b t a i n e d g o o dy i e l d t h e ns o m ec h i r a ls u l f o n a m i d ea n do x a z o l i n el i g a n d sw e r es y n t h e s i z e d a n du s e di na s y m m e t r i ci m i n er e f o r m a t s k yr e a c t i o n , b u tl o we n a n t i o s e l e c t i v i t i e sw e r e o b t a i n e d a s y m m e t r i co x a - m i c h a e la d d i t i o n r e a c t i o nw a sd i f f i c u l t t oa c h i e v e h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t i e sf o ri t si n e r tr e a c t i v i t ya n dr e v e r s i b i l i t y o nt h eb a s i so fo u rf o r m e r w o r k , n e wd i h y d r o i n d o l ea n dp e r h y d r o i n d o l ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e da n d e v a l u a t e d 弱c h i r a ll i g a n d si nt h ea s y m m e t r i co x a - m i c h a e lr e a c t i o no fo x i m et o a , 伊u n s a t u r a t e da l d e h y d e s t h er e s u l t s ( u pt o9 7 e e ) a n d ( 6 0 - 6 8 y i e l d ) s h o w e df o r t h ef i r s tt i m et h a t p e r h y d r o i n d o l e d e r i v a t i v e sc a l la l s ob e h i g h l ye f f i c i e n t o r g a n o c a t a l y s tf o rt h ea s y m m e t r i co x a - m i c h a e la d d i t i o n k e y w o r d s ：r e f o r m a t s k yr e a c t i o n , i m i n e ，c h r o m i u ms a l t ，o x a - m i c h a e la d d i t i o n r e a c t i o n , o x i m e ，u n s a t u r a t e da l d e h y d e 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个 人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：罗回诗 日期：上吵年多月日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学 位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查 阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其 他方法保存学位论文。 学位论文作者签名：嘲庸 导师签名： 日期：励年钿严日 乓托 第一章醛酮的r e f o r m a t s k y 反应与亚胺的r e f o r m a t s k y 反应 第一章醛酮的r e f o r m a t s k y 反应与亚胺的 1 1 引言 r e f o r m a t s k y 反应研究 r e f o r m a t s k y 反应通常是指c 【一卤代酯在金属锌的诱导作用下与醛或酮生成p 羟基羧酸酯的反应( 图1 1 ) 。 图1 - 1r e f o r m a t s k y 反应 r e f o r m a t s k y 反应是生成碳一碳键最有用的方法之一，也是现代有机合成中很 有价值的工具n 1 。与其他偶联反应相比，反应的主要优势在于反应条件中性，无 需使用碱来生成烯醇或酸来活化亲电试剂，具有广泛的应用性；反应的另一个优 点在于反应位置一定在卤原子取代基，这点在多羰基化合物区域选择性的生成烯 醇时很有用，通常此类烯醇很难由碱夺取质子来制备。不过r e f o r m a t s k y 反应的 产率和立体选择性通常不如a l d o l 反应。 1 2 醛酮的r e f o r m a t s k y 反应与亚胺的r e f o r m a t s k y 反应 研究 1 2 1 催化金属的类型 经典的r e f o r m a t s k y 反应是用金属锌诱导发生的，不过锌作为还原剂有几个 问题，一是反应活性不够，二是通常会产生相当数量的副产物。为此很多变通的 方法被发展起来活化金属锌，如加入三甲基氯硅烷，碘单质【2 1 ，三氟乙酸，卤化 中山大学硕士论文 亚铜，卤化银【3 】或者使用合金代替金属锌，如锌银合剑4 1 、锌铜合金【5 】等，只是 这些试剂常常需要新鲜制备。使用含锌的金属盐，如氯化锌等，也能得到了相应 的1 3 一羟基羧酸酯，产率也相当可观。随着r e f o r m a t s k y 反应研究的进一步深入， 化学工作者也发现了多种能催化r e f o r m a t s k y 反应的非锌金属( i n 、m n 、s n ) 1 6 】及 非锌金属盐体系( 包括低氧化态金属盐，二氯化铬体系【7 】，碘化钐体系等【8 】) 。 2 0 0 4 年，r i e k e 小组发展了二氯化锰催化的r e f o r m a t s k y 反应获得了中等的产率 ( 5 8 9 0 ) ，不过该反应需要预先形成r e f o r m a t s k y 试剂( 图1 2 ) 9 1 。 图1 - 2 二氯化锰催化的r e f o r m a t s k y 反应 1 2 2 醛酮的r e f o r m a t s k y 反应研究现状 不对称的r e f o r m a t s k y 反应一直是研究的热点，使用手性催化剂或手性底物 诱导r e f o r m a t s k y 反应，可以得到光学活性b 羟基羧酸酯，有望成为许多包含这 类手性结构的药物或者医药中间体的合成方法。近几年来，有关不对称 r e f o r m a t s k y 反应的研究也取得了一些进展，不过绝大多数催化剂对映选择性并 不理想，且需要使用化学计量的催化剂。g u e t t 6 等人【l0 】最早将鹰瓜豆碱类的配体 用于不对称r e f o r m a t s k y 反应( 图1 - 3 ) ，最高的e e 值能达到9 5 ，但产率较低， 只有1 3 到6 2 ，且使用的是化学计量的配体。 图l - 3 鹰瓜豆碱参与的r e f o r m a t s k y 反应 2 第一章醛酮的r e f o r m a l s k y 反应与- 哑胺的r e f o r m a t s k y 反应 后来s e e b a c h 等人使用手性二胺配体( ”d d b ( 图1 4 ) ，产率最高可以达 到9 0 ，但是e e 值仍只有2 - 2 4 。由结果可以看出，手性二胺类配体在反应中 使用量较大，而产物的产率或者对映选择性较差。 图1 - 4 手性二胺配体参与的r e f o r m a t s k y 反应 与此同时，一部分单羟基或二羟基化合物也被用来作为r e f o r m a t s k y 反应的 手性配体。如r i b e i r o 等人发展的单羟基配体能达到中等的收率，但产物的e e 值 还是比较低，只有3 0 左右t 1 2 1 ( 图1 5 ) 。 图1 5 二羟基化合物参与的r e f o r m a t s k y 反应 事实上手性二胺或手性二醇类化合物作为配体都有比较大的缺陷，它们得到 产物的产率还好，但对映选择性不好，并且大部分配体都是使用化学计量的。人 们的研究兴趣逐渐转向氨基醇类配体。下面这个配体就是m a s t a n t u o n o 等人发展 出来的【1 ”。该反应得到中等产率，卯最高达到了7 0 ( 图1 6 ) 。 3 中山大学硕士论文 图1 - 6 氨基醇类配体参与的r e f o r m a t s k y 反应 从上面反应可以看出，尽管氨基醇类配体的使用量也是化学计量的，但它的 产率和p p 值相对手性二胺或手性二醇类配体来说有一定的提高。所以后来研究 主要围绕此类配体用量的降低和反应e e 值的提高进行。 2 0 0 3 年u n e y a m a 小组使用三氟甲基氨基醇作为配体( 图1 7 ) ，仅用o 5 当量 配体获得了高达9 4 的产率，e e 值也达到了7 8 【l 4 1 。 图1 7 三氟甲基氨基醇参与的r e f o r m a t s k y 反应 2 0 0 6 年p a u l 小组以( ) d a i b 作为配体取得了高达9 3 1 拘e e 值( 图1 - 8 ) ，该 反应需要先形成r e f o r m a t s k y 试剂。作者也尝试了口一位二氟取代的卤代酸酯，能 取得9 0 的e e 值【”】，且所得加成产物是药物合成的重要中间体。 图1 8 ( ) - d a i b 参与的r e f o r m a t s k y 反应 辛可宁也被用于r e f o r m a t s k y 反应，图1 - 9 是辛可宁参与的r e f o r m a t s k y 反 4 第一章醛酮的r e f o r m a t s k y 反应与亚胺的r e f o r m a t s k y 反应 应，吡啶作为添加剂，e e 值高达9 7 。不过高e e 值仅适用于底物羰基的邻位具 有含氮杂环的结构【1 6 1 。 图1 - 9 辛可宁参与的r e f o r m a t s k y 反应 手性二酚类催化剂也能催化r e f o r m a t s k y 反应，2 0 0 8 年f e r i n g a 小组以催化 量手性联萘酚衍生物作为配体( 图1 1 0 ) ，得到了中等的产率( 5 6 - 8 7 ) 和e e 值 ( 7 8 4 呦1 7 1 。 图1 1 0 手性联萘酚衍生物参与的r e f o r m a t s k y 反应 多肽衍生物也能催化不对称r e f o r m a t s k y 反应，2 0 0 6 年p a r k 小组以多肽为 配体( 图1 一1 1 ) ，在苯甲醛的r e f o r m a t s k y 反应中获得了2 4 - 8 8 的产率，高达9 8 的e e 值【1 8 1 。该配体的另一个优点是合成简单。 图1 1 1 多肽衍生物参与的不对称r e f o r m a t s k y 反应 酮的r e f o r m a t s k y 反应由于羰基较为惰性，且羰基两侧空间位阻相差不大， 发展成高对映选择性反应比较困难，报道也相对较少。2 0 0 6 年c o z z i 小组【1 9 悃 m n - s a l e n 作为催化剂( 图1 1 2 ) ，获得了高达9 0 的产率以及中等的e e 值( 6 3 ) 。 5 中山大学硕士论文 在该反应中，作者预先把配体s a l e n 和锰盐形成配合物，再与底物反应。 图l - 1 2s a l e n 配体参与的r e f o r m a t s k y 反应 2 0 0 8 年f e r i n g a 以联萘酚衍生物为配体( 图l 一1 3 ) ，获得了中等的产率( 5 3 8 9 ) 和e e 值( 2 8 9 0 ) e 2 0 1 。 图1 - 1 3 联萘酚衍生物参与酮的r e f o r m a t s k y 反应 1 2 3 亚胺r e f o r m a t s k y 反应研究现状 亚胺的r e f o r m a t s k y 反应的加成产物b 氨基化合物是合成许多生物活性和 药物活性化合物的重要中间体，2 0 0 4 年b r u c e 小组将锌催化的亚胺r e f o r m a t s k y 反应应用到抑制肿瘤生长抗癌药的前体合成中，( 如图1 - 1 4 ) 得到中等产率 ( 3 3 ) f 2 。 图1 1 4 亚胺r e f o r m a t s k y 反应在药物中的应用 亚胺的非手性r e f o r m a t s k y 反应近年来也屡见报道，2 0 0 7 年j e a n 小组报道 6 第一章醛酮的r c f o r m a t s k y 反应与亚胺的r e f o r m a t s k y 反应 的使用锌粉直接来催化亚胺r e f o r m a t s k y 反应，获得了中等的产率( 图l - l s ) 。该 反应往往会获得b 氨基羧酸酯和b 一内酰胺两种产物，这是用金属锌催化的缺点 1 2 2 】 图1 - 1 5z n 参与的亚胺r e f o r m a t s k y 反应 2 0 0 3 年m a r c 小组发展了镍催化的三组分亚胺r e f o r m a t s k y 反应( 图1 - 1 6 ) ， 原位生成亚胺在室温和惰性气体氛围下获得了高达9 0 的产率f 2 3 】。 图1 1 6n i c l ( p p h 3 ) 参与的亚胺r e f o r m a t s k y 反应 亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应可以通过手性辅剂和手性配体这两种途径实 现。手性辅剂的反应研究得比较早，其中做得比较好的有手性亚砜这类辅剂( 图 1 1 7 ) ，该反应获得了很高的产率( 6 3 9 6 ) ，以及极好的e e 值( 7 2 9 8 ) 2 4 1 。不过 需要消耗化学计量的手性辅剂，生产成本高。 图1 - 1 7 手性辅剂参与的r e f o r m a t s k y 反应 p a y m a n 小组2 0 0 5 年使用氨基醇配体得到了高达9 9 1 拘p p 值( 图l - l s ) ，这 7 中山大学硕士论文 是一个三组分的亚胺r e f o r m a t s k y 反应，该反应现在可以用来大量合成1 3 氨基 酯，在药物的合成上有望得到实际应用。该氨基醇在反应中也是作为反应底物， 反应完后可加入对甲苯磺酰胺和氨基形成盐【2 5 1 。便于脱去氨基保护基得到1 3 氨 基酸酯，也有利于对反应产物的提纯。 图l - 1 8 氨基醇参与的r e f o r m a t s k y 反应 2 0 0 6 年意大利的c o z z i 小组在亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应取得很好的结 果( 图1 - 1 9 ) ，在空气的存在下，用有机锌和氨基醇类的配体取得的【2 6 1 ，反应得到 中等的产率( 5 2 - 9 3 ) 和很高的e e 值( 8 3 - 9 4 ) 。 图l 1 9 自由基机理的r e f o r m a t s k y 反应 作者推测该反应的机理是通过自由基的机理进行的。机理如图1 2 0 所示， 二甲基锌在空气中氧气的作用下形成甲基自由基，自由基与碘代乙酸乙酯交换， 形成乙酸乙酯的自由基，再次与二甲基锌反应后，在有机锌和配体的共同作用下， 与亚胺反应生成手性产物。后来作者也实验证明了自由基的存在【2 7 1 。 8 第一章醛酮的r e f o r m a t s k y 反应与亚胺的r e f o r m a t s k y 反应 1 3 本章小结 图1 2 0 反应机理 不对称r e f o r m a t s k y 反应的研究较多，早期的研究多是使用化学计量的配体 和锌粉催化该类反应，主要有手性二醇和手性二胺类配体，在非均相的条件下， 反应的产率和对映选择性也不够理想。 随后的研究中多使用有机锌及氨基醇和联萘酚衍生物类配体，在均相条件下 配体用量可以降到1 0 2 0 m 0 1 ，反应的产率和对映选择性都有很大的提高。近几 年c o z z i 小组在有机锌体系中提出了空气参与的自由基催化不对称r e f o r m a t s k y 反应，得到很好的产率和对映选择性。同时一部分研究者将目光转向锌以外的体 系，试图寻找出更好的催化体系，如使用金属锰、铅或者钛等新的催化金属用于 该反应的研究。 9 中山大学硕士论文 1 4 参考文献 【1 】o e a m p o ，r ；d o l b i e r , w ：rt h er e f o r m a t s k yr e a c t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i s r e c e n t a d v a n c e s t e t r a h e d r o n2 0 0 4 ，6 0 ，9 3 2 5 【2 】d i a p e r , d ；k u k s i s ，a s y n t h e s i so fa l k 3 r l a t e da l k a n e d i o i ca c i d s c h e m r e v 1 9 5 9 ，5 9 ，8 9 【3 】f f i r g n e r a r e c e n ta d v a n c e m e n t si nt h er e f o r m a t s k yr e a c t i o n s y n t h e s i s ，1 9 8 9 ，8 ，5 71 【4 】k u r o b o s h i ，m ；i s h i h a r a , t z i n c - c o p p e r ( i ) c h l o r i d eo rs i l v e r ( 1 ) a c e t a t ep r o m o t e da l d o i r e a c t i o no fc h l o r o d i f l u o r o m e t h y lk e t o n e sw i t hc a r b o n y ic o m p o u n d s ag e n e r a la n de f f e c t i v e r o u t et oa , a - d i f u l u o r o p h y d r o x yk e t o n e s t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 8 7 ，2 8 ，6 4 8 1 【5 】r o b i n s o n , a j ； w y a t t , p b a d d i t i o no fa r e f o r m a t s k yr e a g e n t t o n - a n t h r a c e n e - 9 - s u l f o n y la n dr e l a t e di m i n e ：s y n t h e s i so fp r o t e c t e dp - a m i n oa c i d s t e t r a h e d r o n 1 9 9 3 ，4 9 ，1 1 3 2 9 【6 】r i b e i r o ，c ；c o r d e i r o ，d f c h i r a ll i g a n d si nt h ea s y m m e t r i cr e f o r m a t s k yr e a c t i o n m i n i - r e v i no r g c h e m 2 0 0 6 ，3 ，1 【7 】f f i r s t n e r , a c a r b o n - c a r b o nb o n df o r m a t i o n si n v o l v i n go r g a n o c h r o m i u mr e a g e n t s ，c h e m r e v 1 9 9 9 ，9 9 ，9 9 1 8 】p a r lh s ；l e e ，i s ；k i r n , yh f a c i l es y n t h e s i so fp - k e t o e s t e r sm e d i a t e db ys m l 2 ： r e f o r m a t s k yr e a c t i o nt y p es e l f c o n d e n s a t i o n ，t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 5 ，3 6 ，1 6 7 3 【9 】s u b , y s ；r i e k e ，r d s y n t h e s i so fh y d r o x ye s t e r su s i n gh i g h l ya c t i v em a n g a n e s e t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 4 ，4 5 ，18 0 7 【1o 】( a ) g u e t t e ，m ；g u e t t e ，j p ；c a p i l l o n , j a s y m m e t r i cs y n t h e s i so fh y d r o x ye s t e r sb yt h e r e f o r m a t s k i ir e a c t i o ni nt h ep r e s e n c eo f ( - ) - s p a r t e i n e t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 1 ，3 0 ，2 8 6 3 ( b ) g u e t t e ，m ；c a p i l l o n j ；g u e t t e ，j p a s y m m e t r i cs y n t h e s i so fh y d r o x ye s t e r sb yt h e r e f o r m a t s k i ir e a c t i o ni nt h ep r e s e n c eo f 件s p a r t e i n e t e t r a h e d r o n1 9 7 3 ，2 9 ，3 6 5 9 【11 】s e e b a c h , d ；l a n g e r , w - e n a n t i o s e l e c t i v e1 , 2 - a d d i t i o n so fo r g a n o l i t h i u m ，m a g n e s i u m ， z i n c ，a n dc o p p e rc o m p o u n d sa n dl i t h i u me n o l a t e st oc a r b o n y lc o m p o u n d si nac h i r a i 1 , 4 - b i s ( d i m e t h y l a m i n o ) - 2 , 3 一d i m e t h o x y b u t a n em e d i u m h e t v c w a c t a 1 9 7 9 ，6 2 ，17 01 【12 】r i b e i r o , c ；s a n t o s ，e s ；j a r d i m , a h ；m a i a , m p a s y m m e t r i cr e f o r m a t s k i ir e a c t i o n ： a p p l i c a t i o no fm o n oa n dd i h y d r o x yc a r b o h y d r a t ed e r i v a t i v e sa sc h i r a ll i g a n d s t e t r a h e d r o n ： 1 0 第一章醛酮的r c f o r m a t s k y 反应与亚胺的r e f o r m a t s k y 反应 【1 3 】s o a i ，k ；k a w a s e , y a s y m m e t r i es y n t h e s i so fh y d r o x ye s t e r sb yt h ee n a n t i o s e l e c t i v e r e f o r m a t s k i ir e a c t i o ni nt h ep r e s e n c eo fc h i r a la m i n oa l c o h o l s t e t r a h e d r o n ：a s y m m e t r y 1 9 9 1 ，2 ，7 8 1 【14 】f 吗i w a r a , y ；k a t a g i r i ，t ；u n e y a m a , k t r i f l u o r o m e t h ) l a t e da m i n oa l c o h o l sa sc h i r a l l i g a n d sf o rh i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v er e f o r m a t s k i ir e a c t i o n t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 3 ，4 4 ，616 1 【15 】m o o n , h i l ；k i m ，h ；l e e ，k m ；c h u n , m w ；k i m , j h s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f a n o v e la p i oa n a l o go fn e p l a n o c i naa sp o t e n t i a ls - a d e n o s y l h o m o c y s t e i n eh y d r o l a s ei n h i b i t o r o r gl e t t 2 0 0 2 ，4 ，3 5 0 1 【16 】k l o e t z i n g , & j ；t h a l e r , t ；k n o e h e l ，p a ni m p r o v e da s y m m e t r i cr e f o r m a t s k yr e a c t i o n m e d i a t e db y ( + n n - d i m e t h y l a m i n o i s o b o r n e o lo r g l e t t 2 0 0 6 ，8 ，11 2 5 【17 】f e r n a n d e z , i ；m i n n a a r d , a j ；f e r i n g 如b l c a t a l y t i ce n a n t i o s e l e c t i v er e f o r m a t s k y r e a c t i o nw i t ha l d e h y d e s a n g e w c h e mi n t e d 2 0 0 8 ，4 7 ，1317 【18 】s h i n , e k ；k i m , h j d - p h g - l - p r od i p e p t i d e - d e r i v e dp r o l i n o ll i g a n d sf o rh i g h l y e n a n t i o s e l e c t i v er e f o r m a t s k i ir e a c t i o n s t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 6 ，4 7 ，19 3 3 【1 9 】c o z z i ，p g ac a t a l y t i c ，m e 2 z n - m e d i a t e d ，e n a n t i o s e l e c t i v er e f o r m a t s k i ir e a c t i o nw i t h k e t o n e s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 6 ，4 5 ，2 9 5 1 【2 0 f e r n a n d e z , i ；m a c i a , b ；m i n n a a r d , a j ；f e f i n g a , b ，l c a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v e r e f o r m a t s k yr e a c t i o nw i t hk e t o n e s c h e m c o m m u n 2 0 0 8 ，2 2 ，2 5 7 1 【21 】c l a r k , j d ；w e i s e n b u r g e r ，g a p i l o tp l a n tp r e p a r a t i o no f a nv3i n t e g r i na n t a g o n i s t p a r t1 p r o c e s sr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to fa ( 回- a m i n oa c i de s t e ri n t e r m e d i a t e ：s y n t h e s i s v i aas c a l a b l e d i a s t e r e o s e l e c t i v ei m i n o - r e f o r m a t s k yr e a c t i o n o r g m c r e s d e v 2 0 0 4 ，8 ， 5 1 【2 2 】b o y e r , n ；g l o a n e c ，p c h e m o s e l e c t i v e a n ds t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f g e m - d i f l u o r o - a m i n o e s t e r so rg e m - d i f l u o r o - l a c t a m sf r o me t h y lb r o m o d i n u o r o a c e t a t ea n d i m i n e sd u r i n gr e f o r m a t s k yr e a c t i o n t e t r a h e d r o n2 0 0 7 ，6 3 ，1 2 3 5 2 【2 3 】a d r i a n , j c ；s n a p p e r , l m u l t i p l ec o m p o n e n tr e a c t i o n s ：a ne f f i c i e n tn i c k e l - c a t a l y z e d r e f o r m a t s k i i - t y p er e a c t i o na n di t sa p p l i c a t i o ni nt h ep a r a l l e ls y n t h e s i so f a m i n oc a r b o n y l l i b r a r i e s zo r gc h e m 2 0 0 3 ，6 8 ，2 1 4 3 【2 4 】d a v i s ，f a ；r e d d y , i le ；s z e w c z y k , j m a s y m m e t r i cs y n t h e s i s o f ( r ) - ( + ) - p h e n y l a l a n i n ef r o m ( s ) - ( + ) - b e n z y l i d e n e 。p - t o l u e n e s u l f i n a m i d e r e g e n e r a t i o no ft h e 中山大学硕士论文 s u l f i n i m i n ep r e c u r s o r zo r g c h e m 1 9 9 5 ，6 0 ，7 0 3 7 【2 5 】a w a s t h i ，a k ；b o y s ，m l p r a c t i c a le n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 夕一s u b s t i t u t e d 夕 - a m i n oe s t e r s j = 魄c h e m 2 0 0 5 ，7 0 ，5 3 8 7 【2 6 】c o z z i ，p g ac a t a l y t i ce n a n t i o s e l e c t i v ei m i n o - r e f o r m a t s k yr e a c t i o na d v s y n t h c 口脚 2 0 0 6 ，3 4 8 ，2 0 7 5 【2 7 】m i l e o , e ；b e n f a t t i ，f ；c o z z i ，p g ；l u c a r i n i ，m m e z z na sar a d i c a ls o u r c ei n r e f o r m a t s k y - t y p er e a c t i o n s c h e m c o m m u n 2 0 0 9 ，4 6 9 1 2 第二章亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应 第二章亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应 2 1 本课题选题及设计思路 2 1 1 选题意义 亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应的加成产物1 3 一氨基化合物是合成许多生物 活性和药物活性化合物的重要中间体，如化合物l 可用于合成血小板聚集抑制 剂，化合物2 是抑制肿瘤生长抗癌药的前体f l 】。 图2 - 1 血小板聚集抑制剂前体 图2 - 2 抑制肿瘤生长抗癌药的前体 使用手性催化剂或者手性底物诱导亚胺的r e f o r m a t s k y 反应，可以得到光学 活性的1 3 一氨基羧酸酯，有望成为制备许多含有这类手性结构的药物或医药中间 体的重要方法。不过绝大多数催化剂对映选择性不够理想( 如上面提到的手性二 胺以及手性二醇等配体) 【2 】，而且需要使用化学计量的催化剂。发展温和的反应 条件，使用廉价、低毒性的金属还原剂，促进其高立体选择性版本的发展，拓宽 拓广此类反应在合成上的通用性，极具理论意义和现实意义。但是非均相条件使 得这些变量的发展非常困难，特别是使用催化量的手性配体或促进剂。近年来一 些新方法的提出，实现这一目标成为可能。 中山大学硕士论文 2 1 2 设计思路 ( 1 ) f 证s t n e r 等【3 1 曾经基于催化的氧化还原循环设计了c r c l 3 t m s c l m n 诱导 的有机卤化物与醛的加成反应( n o z a k i h i y a m a - k i s h i 反应) 【4 1 。这种c r - m n 催化 的n h k 反应其可能的催化循环机理如图2 3 所示1 5 。 图2 3 推测c r - m n 催化n h k 反应机理 该反应首先由金属锰将三氯化铬还原成二氯化铬再与化合物3 反应生成化 合物4 ，接着与化合物5 的羰基反应成化合物6 ，化合物6 在三甲基氯硅烷作用 下形成化合物7 ，同时产生一分子三氯化铬进行下一次循环。化合物7 则由氯化 铵等酸性溶液处理后得到最终的产物。 c r - m n 催化的不对称n h k 反应已有不少报道，也发展了几类成功的手性配 体。如n a k a d a 小组发展出来的配体( 如图2 4 ) 取得了很好的结果【6 】。作者在该反 应中先将配体、铬盐以及卤代烃形成配合物，在配体的用量仅1 0 m 0 1 时取得了 很好的产率和对映选择性。 1 4 第二章亚胺的不对称r e f o r m a t s k y 反应 图2 - 4 咔唑类配体参与的n h k 反应 k i s h i 小组在该反应上也取得了很好的结果( 如图2 5 ) ，他们使用的配体为磺 酰胺和嗯唑联在一起的配体。在该反应中配体的用量仅5 1 0 m 0 1 ，取得了很高 的产率( 6 3 9 0 ) 和9 0 9 5 1 拘e e 值阴。 图2 5 磺酰胺类配体参与的n h k 反应 2 0 0 5 年s i g m a n 小组合成了一系列嗯唑啉类配体并用于不对称n h k 反应取 得了很好的效果( 如图2 6 ) ，e e 值达到9 5 。这类嗯唑啉类配体可由简单的氨基 酸衍生而得 8 1 。 图2 - 6 嗯唑啉类配体参与的n h k 反应 y a m a m o t o 小组发展出来配体t b o x 应用于n h k 反应中( 如图2 7 ) ，得到了 很好的产率( 6 8 9 3 ) 和极好的e e 1 直( 9 5 9 9 ) t 9 1 。 1 5 中山大学硕士论文 图2 7t b o x 参与的n h k 反应 考虑到1 1 一卤代羧酸酯与卤代烷烃在电子性方面的相似性，完全有可能把此 类氧化循环应用到r e f o r m a t s k y 反应中。n h k 反应中使用到的t b o x 、嗯唑啉类 以及磺酰胺类配体在c r m n 体系中取得了非常好的结果，有可能在r e f o r m a t s k y 反应中也实现高的对映选择性。另外与醛酮底物的r e f o r m a t s k y 反应相比，亚胺 的r e f o r m a t s k y 反应用其他非锌金属做催化剂研究