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头孢药物中问体的合成及其配合物的研究 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 摘要 ( z ) 一2 ( 2 氨基一4 一噻唑) 一2 - 甲氧亚胺基乙酸( 氨噻肟酸) 、氨噻肟酸苯并噻唑巯 酯( a e 一活性酯) 、2 巯基一4 - 甲基一5 一噻唑乙酸是第三代头孢菌素的重要侧链中间 体，市场需求量大，加强对其研究开发具有重要意义。本课题研究了头孢药物 中间体氨噻肟酸、a e 一活性酯、2 一巯基4 甲基5 噻唑乙酸的合成新工艺，合成了 分别以氨噻肟酸和2 巯基4 - 甲基5 一噻唑乙酸为配体的过渡金属配合物，包括四 部分内容。 1 氨噻肟酸的合成新工艺研究。以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和 亚硝酸乙酯进行肟化反应生成2 一亚硝基乙酰乙酸乙酯，用硫酸二甲酯甲基化后 再经溴化，与硫脲环合水解酸析后得到氨噻肟酸。重点考察了亚硝酸乙酯作为肟 化剂的反应结果，研究了用t l c 在线监测溴化反应的方法，并用正交设计实验 考察环合反应的优化条件。新工艺节省了有机溶剂的使用，简化了操作，总收率 达到4 5 7 ，产物熔点和红外谱图与对照品一致。 2 a e 活性酯的合成新工艺研究。以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料， 体积比为1 l 的二氯甲烷乙腈混合溶剂为反应溶剂，亚磷酸三乙酯替代三苯基膦， 通过正交设计实验得到反应的优化条件，按氨噻肟酸- - 硫化二苯并噻唑三乙胺 亚磷酸三乙酯物质的量比为1 1 0 5 1 1 1 投料，反应温度1 0 - 1 5 ，亚磷酸三乙 酯滴加时间3h ，体积比为1 1 的二氯甲烷乙腈混合溶剂为反应溶剂，收率可达 8 6 7 。研究了母液溶剂的回收套用，选择合适干燥剂使回收的溶剂达到原料要 求。 3 2 巯基一4 甲基5 噻唑乙酸的合成新工艺研究。乙酰丙酸乙酯经溴素卤代， 与二硫氨基甲酸铵环化缩合，碱性水解酸析得目标产物。溴化反应温度0 5 ， 溴素滴加时间2 3h ，环化缩合反应条件确定以体积比1 5 乙醇水混合溶剂为反 应溶剂，催化剂作用下，溴化产物- - 硫氨基甲酰铵物质的量比为1 1 1 ，目标产 物总收率可达6 1 3 。 4 氨噻肟酸( h l l ) 和2 一巯基- 4 。甲基一5 一噻唑乙酸( h 2 l 2 ) 过渡金属配合物 中国海洋大学硕士论文 的合成与表征。以氨噻肟酸( h l l ) 为配体，合成了c d ( n ) 、z n ( i i ) 、m n ( 1 i ) 的配 合物；以2 一巯基- 4 甲基- 5 噻唑乙酸( h 2 l 2 ) 为配体，合成了c o ( m ) 、n i ( 1 i ) 、c d ( i i ) 、 c u ( i i ) 的配合物。通过红外光谱、紫外光谱、热重分析、摩尔电导率分析等手段， 对合成的配合物进行了表征。结果表明，氨噻肟酸通过噻唑环上的n 原子和羧 酸根o 原子与过渡金属离子发生配位，形成非电解质配合物，其组成分别为 c d l l 2 ，z n l l 2 ，m n l l 2 。配合物c d l l 2 第一个热分解反应的动力学函数为 f ( a ) = i 4 ( 1 一a ) _ l n ( 1 一a ) 】3 。2 - 巯基- 4 一甲基一5 一噻唑乙酸通过噻唑环上的n 原子和羧酸 根0 原子及巯基s 原子与过渡金属离子发生配位，配合物为非电解质，其组成 分别为： c o l 2 ( c h 3 c o o ) h 2 0 ，时i l 2 ( h 2 0 ) i 2 h 2 0 ， c d l 2 ( c h 3 0 h ) h 2 0 ， c u e 2 ( h 2 0 ) 】- c h 3 0 h 。其中，配合物 c o l 2 ( c h 3 c o o ) i - 1 2 0 在3 0 0 。c 左右的热分解 反应机理为三级反应，动力学函数为f ( a ) = l 2 ( 1 一a ) 3 。配合物【n i l 2 ( h 2 0 ) 2 h 2 0 在 2 5 0 。c 左右的热分解反应机理为二级反应，动力学函数为f ( a ) = ( 1 a ) 2 。 关键词：头孢药物中间体；氨噻肟酸；h e - 活性酯；2 一琉基- 4 - 甲基一5 一噻唑乙酸 配合物 i i 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 s y n t h e s iso fc e p h aio s p o rinin t e r m e dia r e sa n dr e s e a r c h o ft h e irc o m p i e x e s a b s 仃a c t 2 一( 2 一a m i n o 一4 一t h i a z o l y l ) 一2 一( z ) 一m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d ( h l ) a n di t sd e r i v a t i v e 2 一( 2 一a m i n o 4 - t h i a z o l y l ) 一2 一( z ) 一m e t h o x y i m i n o a c e t i c a c i d2 - b e n z t h i a z o l y lt h i o e s t e r ( a e ) a n d2 - m e r c a p t o - 4 m e t h y l i ，3 t h i a z o l 一5 一y l a c e t i ca c i d ( h 2 l 2 ) a r ei m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e so fm a n yt h i r dg e n e r a t i o n c e p h a l o s p o r i n s ，a n dt h e i rd e m a n d sa r e i n c r e a s e dc o n s t a n t l yw i t ht h ed e v e l o p m e n to fn e w c e p h a l o s p o r i n s s oi t i sd e s e r v e d t ow o r ko nt h e i rs y n t h e s i sm e t h o d s t h es y n t h e s i sm e t h o d so fi n t e r m e d i a t e sm e t i o n e da b o v ea r er e s e a r c h e d t h ep a p e r i sd i v i d e di n t of o u rp a r t st od i s c u s s 1 t h en o v e ls y n t h e s i sm e t h o do fh l l t h ec o m p o u n di ss y n t h e s i z e db yu s i n g e t h y la c e t o a c e t a t ea sr a wm a t e r i a lf o l l o w e db ys t e p so fo x i m a t i o n ，m e t h y l i n a t i o n ， b r o m i n a t i o n ，c y c l o c o n d e n s a t i o na n dh y d r o l y z a t i o n t h em e t h o df o c u s e so nt h e o x i m a t i o nr e s u l ti nt h ep r e s e n s eo fc 2 h 5 n 0 2a sr e a c t i o nr e a g e n t ，t h et l cm e t h o dt o d e t e c tt h eb r o m i n a t i o np r o c e s s ，a n dt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o no fc y c l o c o n d e n s a t i o n t h r o u g ho r t h o g o n a ld e s i g ne x p e r i m e n t i t st o t a ly i e l di su pt o4 5 7 ，a n dt h es t r u c t u r e i sc o n f i r m e db yi rs p e c t r u ma n dm e l tp o i n to f t h ep r o d u c t 2 t h en o v e ls y n t h e s i sm e t h o do f a e t h ec o m p o u n di ss y n t h e s i z e db yu s i n gh l l a n d2 - ( 1 ，3 一b e n z o t h i a z o l 一2 一y l d i t h i o ) 1 ，3 - b e n zo t h i a z o l e ( d m ) a sr a wm a t e r i a l ， d i c h l o r o m e t h a n e a c e t o n i t r i l e ( v o l u m er a t i ol 1 ) m i x t u r ea sr e a c t i o ns o l v e n t , a n d t r i e t h y lp h o s p h a t er e p l a c e st h ee x p e n s i v et r i p h e n y p h o s p h i n e t h r o u g ho r t h o g o n a l d e s i g ne x p e r i m e n tt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o ni so b t a i n e d ：t h em a t e r i a l 。m o lr a t i oo f i l l l d m t r i e t h y l a m i n e t r i e t h y l p h o s p h a t e i s1 1 0 5 1 1 1 ，t h er e a c t i o n t e m p i s1 0 - - 1 5 ， a n dt h ed r o pt i m eo f t r i e t h y lp h o s p h a t ei s3 h ，u n d e rs u c hc o n d i t i o nt h ey i e l di su pt o 8 6 7 t h es o l v e n t sa r er e c y c l e db yd i s t i l l a t i o ni nt h ep r e s e n c eo f d e s i c c a n t 3 t h en o v e ls y n t h e s i sm e t h o do f h 2 l 2 t h ec o m p o u n di ss y n t h e s i z e df r o me t h y l i i i 中国海洋大学硕士论文 l e v l l l i n a t eb yb r o m i n a t i o nw i t hb r o m i n ea n dt h e nc y c l i z a t i o nw i t ha m m o n i u l n d i t h i o c a r b a m a t ei nt h ep r e s e n c eo f c a t a l y s ti nt h ee t h a n o l w a t e rm i x t u r e ( v o l u m e r a t i o1 5 ) a tr o o mt e m p e r a t u r e ，f o l l o w e dh y d r o l y z a f i o na n da c i d i f i c a t i o nw i t ha n o v e r a l ly i e l do f 6 1 1 3 ，t h es t r u c t u r ec o n f i r m e db y1 h n m r ，i r s p e c t r u ma n d e l e m e n t a la n a l y s i s 4 t h es y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fc o m p l e x e sd e r i v e df r o mh l la n d h 2 0 t h es o l i dc o m p l e x e sa r eg a i n e df r o mt h et w ol i g a n d sa n dt r a n s i t i o nm e t a li o n s c d ( i i ) ，z n ( i i ) ，m n ( i i ) ，c o ( i i _ i ) , n i ( 1 i ) ，c u ( i i ) 】i nm e t h a n o l ，t h e ya l ec h a r a c t e r i z e db y e l e m e n t a l a n a l y s i s , l rs p e c t r u m ，u vs p e c t r u m ，m o l a rc o n d u c t a n c ea n a l y s i sa n d t h e r m a l g r a v i t ya n a l y s i s t h ec o m p o s i t i o n ，c o o r d i n a t em o d ea n ds o m ep r o p e r t i e so f c o m p l e x e sa r es t u d i e d t h en i t r o g e na t o mo ft h i a z o l er i n g ，o x y g e na t o mo fc a r b o x y l i nh l la r ea l lc o o r d i n a t e dt of o r mn o n e l e c t x o l y t ec d l l 2 ，z n l l 2 ，m n l l 2 1 1 h e t h e r m a l d e c o m p o s i t i o n k i n e t i c e q u a t i o n o ft h e c o m p l e xc d l l 2 i i lt h ef i r s t d e c o m p o s i n gs t e pc a nb ee x p r e s s e da sf ( a ) 2 1 4 ( 1 一a ) 【一i n ( 1 一a ) 。t h en i t r o g e na t o mo f t h i a z o l er i n g ，o x y g e na t o mo f c a r b o x y la n dt h es u l f u ra t o mo f m e r c a p t o y li nh 2 l 2a l e a l lc o o r d i n a t e dt of o r m n o n e l e c t r o l y t e ，t h et h e r m a l d e c o m p o s i t i o nk i n e t i ce q u a t i o n o f 址1 ec o m p l e x c o l 2 ( c h 3 c o o ) h 2 0i nt h es t e pd e c o m p o s e da t3 0 0 cc a nb e e x p r e s s e d a s f ( a ) - - 1 2 0 一a ) j ，a n d t h e c o m p l e x 时i l 2 饵2 0 ) 。2 h 2 0 i nt h e s t e p d e c o m p o s e da t2 5 0 cc a nb ee x p r e s s e da sf i = a ) 2 ( 1 一a ) 2 ，t h ec o m p o s i t i o n so ft h e s e c o m p l e x e s a r ec o n f i r m e dt o b e ： c o l 2 ( c h 3 c o o ) h 2 0 ， n i l 2 ( h 2 0 ) 2 h 2 0 ， c d l 2 ( c h 3 0 h ) h 2 0 ， c u l 2 ( h 2 0 ) c h 3 0 h k e y w o r d s ： c e p h a l o s p o r i ni n t e r m e d i a t e ；2 - ( 2 - a m i n o - 4 - t h i a z o l y l ) - 2 - ( z 卜 m e t h o x y i m i n o a e e t i ea c i d ；2 - ( 2 - a m i n o - 4 - t h i a z o l y l ) - 2 - ( z ) - m e t h o x y i m i n o a e e t i c a c i d2 - b e n z t h i a z o l y lt h i o e s t e r ；2 - m e r c a p t o - 4 - m e t h y l - 1 , 3 - t h i a z o l - 5 - y l - a c e t i c a c i d ；c o m p l e x e s 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写 过的研究成果，也：不包含未获得! 洼! 垫塑直甚丝孟：垩挂别壹明 的! 奎拦亘窒2 或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名 签字日期：肿多月扩日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有 关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权学校可以将学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 签字日期：即f 年莎月p 日 学位论文作者毕业后去向 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编 e ，气1i 7 软 细 p v 年 彤 、乒 托 飙 签 日 币 产 剥 躺 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 1 1 头孢菌素类抗生素 第一章文献综述 抗生素( a n t i b i o t i c s ) 是指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物 或用化学方法合成的相同结构修饰物，以较小浓度即可对其他微生物产生抑制或 杀灭作用的药物。按照其化学结构，可以将其分为以下三类f 2 】： 1 3 - 内酰胺类抗生素是一类具有3 - 内酰胺环的抗生素，在抗生素中占极重要的 地位，其子类头孢菌素抗生素杀菌机理类似于青霉素，均通过抑制细菌细胞壁合 成【3 ，4 】达到杀菌目的。头孢菌素于1 9 4 5 年由b r o t z u 首次发现，1 9 6 1 年a b r a h a m 弄清其结构，其母核为7 一氨基头孢烷酸( 7 一a m i n c e p h a l o s p o r a n i ca c i d , 7 一a c a ) ， 由一个六元杂环( 噻嗪环) 和一个四元1 3 - 内酰胺环组成，结构式如图1 - 1 所示f 5 l o o o j l c h 3 图1 17 - a c a 结构式 中国海洋大学硕士论文 目前，工业生产头孢菌素类抗生素一般采用半合成法，即对微生物产生的天 然抗生素进行结构修饰，以制备具有高效、低毒、广谱、耐酶等诸多优点的抗生 素。大量研究表明，对母核7 - a c a 或7 一氨基一3 去乙酰氧基头孢烷酸( 7 - a d c a ) 的c 3 和7 一位氨基进行侧链修饰，可以得到一系列抗菌谱广、活性强、耐酸、耐 碱、低致敏、不良反应小的抗生素【6 ，”，根据抗菌作用特点及临床应用的不同， 迄今已发展到第四代，l 临床常用的各代抗生素列于表l 一1 中【8 - 1 2 】。 表1 - 1 四代抗生素特点比较及常用产品 第较 强无毒稳定蚀兀母倔疋 三 强 代 矾灯旺。啦。l 叫。头孢曲松 赋灯。 c m 彤”v “ 一c i l 2 s - - k 火。 头孢噻肟 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 一。_ 几、。代c h 。3 ：。 删。囝 啦s c m 3 头孢地嗪 头孢他叮 头孢哌酮 1 2 国内外近几年头孢菌素及其中间体的生产和市场状况 头孢菌素抗生素的用量一直比较大，市场销售额不断上升，各国都非常重视 对其研究、开发和生产，品种不断更新。国外头孢菌素类在抗感染药物中占较大 比重，2 0 0 1 年其销售额为6 7 亿美元，约占抗感染药销售额的4 0 ，居抗生素市 场首位，其研究的重点为对已有疗效较好的头孢菌素进行进一步修饰改进，发展 结构合适的中间体，特别是对第四代头孢的开发，推出新产品i l ”。相比之下，我 国的医药行业整体还处于发展期，仿制药占绝大多数，研究开发新药能力薄弱， 还没建立起以企业为中心的创新研发体系。相对于新药开发的大投资、高风险、 长周期的特点，国内对新药的开发只能可望不可及。然而，随着我国加入w t o ， 对知识产权保护认识加深，“仿制”的路越走越窄。面对两难局面，“边仿边创， 仿中有创”不失为一良策，提高各类医药中间体的产量和质量，加快研制专利到 期和即将到期的产品，以带动我国医药行业的发展，改进技术，积累资金和经验， 以期走出困境，最终走上“创新”的道路。我国的头孢菌素类抗生素生产状况是 我国当前医药生产的一个缩影【2 】。 一 一戳 吼 q 中国海洋大学硕士论文 我国的头孢菌素抗生素市场广阔，正由进口原药向进口设备和技术进行原料 药生产转变，同时带动了相应中间体的迅猛发展。经过“七五”到“十五”期间 的投资规划和发展，我国已有3 0 多家头孢菌素原料药或制剂生产厂家，主要有 新华制药，鲁抗集团，石药集团，哈药集团，华北制药，上药集团，丽珠集团等 几个大型制药企业，多个产品不仅能满足国内市场，还有一定的出口【1 2 ，1 4 16 】。但 是产品质量和产量与国外比较还是有较大差距，我国2 0 0 0 年药典收录的此类药 物全是国外9 0 年代以前上市的产品，对大多数第三、四代产品，只能进行小批 量生产，远远未能实现国产化。中间体方面，对母核中间体，如7 - a c a 、7 - a d c a ， 目前投资比较热，国内多家企业相继投产或扩产，基本实现国产化。但2 0 0 4 年 由于基础资源的压力，7 - a c a 生产成本大大上升，部分厂家生产停顿，导致供 应紧张，原料药生产受限，凸现国内生产分散，规模不大，技术水平低等问题。 对侧链中间体，特别是一些工艺成熟的中间体，我国生产量相对较大，如氨噻肟 酸及其衍生物中间体、三嗪环、四氮唑乙酸、四甲基胍、叔戊酰氯甲酯等【j7 】，虽 然目前这些产品相继进入竞争期和稳定期，市场价格有较大下跌，但是由于市场 需求不断扩大，这些产品还是比较紧俏，有较大的发展前景，关键是如何改进工 艺，降低成本，以提高利润。中间体研发和生产相对于开发完整的新药，其成本 和风险都不高，适合当前我国医药行业的形势，所以在我国发展较快，成为研究 的重点和热点。 1 3 氨噻肟酸及a e 活性酯简介 ( z ) 一2 一( 2 一氨基一4 一噻唑) 2 - 甲氧亚胺基乙酸( 氨噻肟酸) ，结构如图1 2 所示。 n c c 目一o h 削八。少0 测。 图1 - 2 氨噻肟酸结构式 从表1 1 可以看到，氨噻肟酸为多个第三、四代头孢菌素的7 位氨基侧链中间 体，包括头孢噻肟、头孢三嗪、头孢地嗪、头孢匹罗等重要头孢菌素药物【1 8 19 1 。 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 受到头孢菌素巨大市场刺激和推动，国内氨噻肟酸的生产能力快速增加，2 0 0 3 年我国氨噻肟酸生产能力达到1 2 0 0f f a ，主要生产厂家有浙江永宁制药厂，浙江 横店永安一得邦有限公司，河北金通医药化工有限公司，山东淄博金城股份有限 公司等，部分产品出口，而且近年来出口势头增长旺盛，2 0 0 0 年出口量为4 8t ， 2 0 0 1 年出口量为7 0t ，2 0 0 2 年超过1 2 0t ，2 0 0 3 年达1 7 0t ，预计2 0 0 5 年我国出口氨 噻肟酸将达n 3 0 0t 左右i l ”。虽然市场竞争非常激烈，但由于含有氨噻肟酸结构 的头孢菌素疗效突出，并且含其结构的新型抗菌素仍在源源不断的开发，因此氨 噻肟酸作为一种新型头孢药物中间体，仍然具有很大的市场潜力。由于国内生产 企业规模不大，尚未形成最后格局，因此还会有不少国内企业参与氨噻肟酸的竞 争，关键在于不断提升其合成技术，加快下游头孢菌素的开发与生产，并积极参 与国际竞争。目前氨噻肟酸合成工艺以乙酸乙酰乙( 甲) 酯为起始原料，有两条 合成路线：一条为经肟化，甲基化，溴化，环合和水解五步反应合成氨噻肟酸， 此路线为当前的工业化生产路线 2 0 - 2 4 】，反应式如图l 一3 所示。 o b r 2 + b r 川d h 2 n 八s 少0 o 。 、 。 图1 - 3 氨噻肟酸合成路线一 各步合成工艺在实践中不断得到改进，1 9 9 6 年河北科技大学实现氨噻肟酸合 成工艺重大改进，肟化反应后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯萃取反应液，在相转移 催化剂作用下进行甲基化反应，并采用气相色谱在线分析，确定了硫酸二甲酯和 肟化物的最佳物质的量比为1 1 2 ，这条工艺路线利用相转移催化剂在两相介质中 中国海洋大学硕士论文 进行甲基化反应，减少硫酸二甲酯和碳酸钠的使用量，确保甲基化反应进行得更 充分，无需分离，直接进行溴化反应，大大降低了成本 2 6 , 2 7 】。刘志平在合成氨噻 肟酸衍生物去甲氨噻肟酸乙酸乙酯时采用亚硝酸乙酯为肟化剂，以减少肟化反应 的操作步骤和有机溶剂的使用量【2 5 1 。溴化反应比较危险，同时也是氨噻肟酸成本 居高不下的主要原因，而溴在反应过程中只起桥梁的作用，并未进入最终产品， 德国赫司特公司申请的专利1 2 8 】报道使用便宜的液氯代替溴素进行卤代反应，但氯 化物在环化反应时收率降低，同时有效顺式结构较溴化物少i 捌，至今没有按此工 艺进行工业化生产的报道。傅德才曾报道在反应过程中用h 2 0 2 将反应生成的h b r 直接氧化成单质溴使其重新参加反应，以减少溴的使用量吲，但研究表明，溴代 反应时水的存在将使反应收率大大下降。 另一条路线经溴化，肟化，甲基化，环化，水解五步反应，采用连续投料的 方式，以“一锅法”来制取氨噻肟酸，近年常有文献报道但未见工业化生产。此 路线所用反应原料与前一条路线相同，不同在于工艺上利用混合溶剂“乙醇+ 四 氢呋喃”，将溴化反应提前，在各步不分离提纯下“一锅”完成 2 9 , 3 0 。由于未能 很好解决乙酸乙酰乙酯的q h 和y h 选择性溴化，同时在强酸性体系中进行环化反 应，将导致硫脲铵化后从反应液中析出，未能得到较好结果，文献重现性不好。 氨噻肟酸的合成报道还有以4 一氯代乙酰乙酸乙酯为起始原料，此法优点很明显， 能避免溴化反应，操作危险性大大降低，但由于原料难得，收率较低而未能推广 【2 2 】。氨噻肟酸生产工艺路线合适，条件温和，但操作繁琐，三废大，有机溶剂使 用量大，有待进一步研究。 氨噻肟酸不能直接用于头孢菌素的合成，这是由于其分子中存在比较活泼的 氨基，如直接与7 - a c a 缩合需预先将氨基加以保护，缩合后再予以脱去，在实 际生产上有许多缺点，不仅操作难度大，而且产品的收率和质量都不易控制，不 适于工业化生产。将氨噻肟酸与某种试剂反应，使羧基“活化”形成一活化基团， 该活化基团即能定向完成7 位氨基上的酰化反应，这是“活性酯法”。活性酯 法无须保护氨基，提供了一种适合工业化生产的方法。比较适用的活性酯有两种， 即“含磷活性酯”【”，3 2 】和“巯基杂环类活性酯”。目前所生产的氨噻肟酸主要转 变为巯基杂环活性酯，即氨噻肟酸苯并噻唑巯酯( a e 一活性酯) ，结构如图1 - 4 所 示 3 3 。 6 头孢药物中间体的合成及其配台物的研究 h 2 n o 图1 - 4a e 一活性酯结构式 目前文献报道的a e 一活性酯合成工艺主要以无水氨噻肟酸、二硫化二苯并噻 唑( d m ) 、三苯基膦为原料，二氯甲烷为溶剂，0 。c 下进行缩合，产品经乙酸乙酯 洗涤，再用四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂精制，收率6 0 左右【3 3 】，反应式如图1 - 5 所示。 一p h 3 p 。碱os 逾+ 图1 - 5a e 活性酯合成反应式 周鸿娟等人以二氯甲烷和甲苯的复合溶剂替代单一溶剂二氯甲烷，室温反 应，产品经复合溶剂洗涤，收率8 5 ，有较大提高【3 。周梅详细考察了此反应 中溶剂对收率的影响，认为反应溶剂对本反应影响比较大【3 ”。a e 一活性酯生产步 骤少，工艺简单，但所用三苯基膦比较昂贵，相比于产品价格的不断下跌，利润 空间缩小，同时其后处理比较困难，所以寻找其合适替代物和反应溶剂体系，以 提高收率是当前a e 活性酯合成工艺研究的重点。 1 4 头孢地嗪及其3 位侧链酸2 一巯基一4 甲基一5 一噻唑乙酸 头孢地嗪( c e f o d i z i m e ) ，第三代头孢菌素代表药物之一，由德国赫司特公司 和日本大鹏公司开发，1 9 9 0 年上市，1 9 9 7 年我国批准进口其粉针剂，名称为“莫 敌”，具有广泛的抗菌谱，包括与临床有关的g 。和g + ，需氧菌和厌氧菌，特别对 中国海洋大学硕士论文 链球菌属、肺炎球菌、淋球菌、肠杆菌属、嗜血菌属等显示强大的抗菌作用口8 1 ， 同时对大多数1 3 一内酰胺酶不敏感，是世界上第一个具有免疫增强功能的头孢菌 素，在动物模型及人的体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性 及杀菌率。该药专利保护期2 0 0 2 年到期，为“十五”国家重点推荐开发并被列入 国家基本药物的头孢菌素品种，据中国药学会对国内1 6 城市典型医院购药统计， 1 9 9 8 2 0 0 3 年其购药金额从7 4 4 万元增长至u 1 9 9 9 万元，位居2 0 0 3 年头孢类产品增幅 第二位【l4 j 。1 9 9 9 年国家批准进行临床试验阶段，2 0 0 1 年山东鲁抗集团开始研究， 2 0 0 5 年丽珠集团立项建设口9 1 。目前国内只能小批量生产，产品质量不稳定，仍主 要依赖进口，市场潜力大，有可能发展成为大品种。头孢地嗪结构中7 位氨基侧 链酸为氨噻肟酸，3 位侧链中间体为2 一巯基_ 4 一甲基一5 一噻唑乙酸。目前国内关于2 巯基4 甲基一5 一噻唑乙酸的合成报道比较少，按起始原料不同分别有酯法4 0 】和 酸法】。酯法以乙酰丙酸乙酯为原料，经卤化、环合、水解、酸析后制得，反应 路线如图1 6 所示。 心p 址oc 肾c r 豇。c 心刚。- - 卤化i r a 哟c 一8 - op c 卜址o 。c 吆扎 s 心l s _ n 吒 c - z h 5 0 h 喳o 弛 也o c 邺嚣娘扎h _ ，、 一8 - 。c 。够0 2 ，lh s 弋。夕弋c h n 。h 图1 - 62 - 巯基- 4 一甲基- 5 噻唑乙酸合成路线 专利文献中2 一巯基4 甲基5 噻唑乙酸的合成采用s o c l 2 为卤化剂，可能由于 氯化选择性不高，造成环化收率不高，总收率为5 9 6 【4 0 】。有文献【3 8 】报道用溴索 作为卤化剂，能简化操作，并提高收率。此路线比较简单，但工艺还不成熟，仍 需较大改进。 近年有文献报道以酸法合成，即以乙酰丙酸为原料，经卤化、环合两步制得， 省去酯化和水解反应，步骤减少，报道收率达8 5 8 ，但此法重现性不高，分析 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 原因是溴化物产率比较低【4 2 ，4 3 1 ，生成的副产物难以分离，并对环化反应有较大影 响，同时直接用溴代酮酸与二硫氨基甲酸铵反应，由于溴代酮酸较强的酸性，导 致二硫氨基甲酸铵迅速分解，难以环合成目标产物。 1 5 氨噻肟酸、2 一巯基4 甲基5 噻唑乙酸过渡金属配合物 配位化学一直是化学学科发展的一个热点，而噻唑及其衍生物由于具有抗 菌、抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性，其金属配合物药理活性更明显，同时随着 材料科学的发展，对含杂环的金属配合物在新材料特别是金属聚合物材料中的应 用，使得噻唑类化合物金属配合物的合成及研究引起了人们极大的兴趣】。氨噻 肟酸结构比较特殊，具有噻唑环和亚胺氧基，预期可以得到活性良好的配合物， 对于研究人体微量元素对药物的影响作用具有一定的意义，而2 巯基一4 甲基5 一 噻唑乙酸具有巯基噻唑环，形成配合物后可以成为蛋白质中金属硫键( m s ) 的类 似物，可以成为研究解释酶作用的化合物模型，所以合成分别以氨噻肟酸和2 一 巯基一4 一甲基5 一噻唑乙酸为配体的过渡金属配合物具有重要意义。 目前对以上两化合物的配合物研究还不多，王敏等合成了稀土元素( l a ，c e ， p r , n d ，s m ，e u ，g d ，t b ，e r , t m ，y b ，y ) 及过渡金属元素( c o 、n i 、c u 、z n ) 氨噻 肟酸配合物4 ”，通过红外光谱、紫外光谱、热重分析等手段作了表征，发现其 主要为羧酸根氧原子和噻唑环上氮原子参与配位，对比研究了配体和配合物的抗 氧化性和抗菌活性，表明配合物比配体有更强的抗菌活性和抗氧化性。刘静研究 了氨噻肟酸及其与水杨醛反应所得希夫碱与s m 及双氧铀的配合物，测定了红外 光谱及核磁共振谱图，表明配体的c = n 及羧酸根氧原子参与配位，对抗菌性作了 初步研究，表明配合物的抗菌活性比配体有较大提高【4 6 】。b i i n g c h i a ut z e n g 报道 2 巯基- 4 甲基5 噻唑乙酸a u ( i ) 金属配合物的一种单晶1 4 ”，分析了其结构，表明 配合物晶体中存在a u - a u 键和a u o 键。未见其他有关于2 巯基4 一甲基5 噻唑乙 酸配合物方面的文献。 中国海洋大学硕士论文 1 6 本文研究内容 合成具有良好市场的头孢药物中间体氨噻肟酸、a e 活性酯和2 一巯基一4 甲基 5 一噻唑乙酸，并分别以氨噻肟酸和2 一巯基- 4 甲基5 噻唑乙酸为配体，合成并表 征了几种过渡金属配合物。 1 氨噻肟酸的合成新工艺研究 氨噻肟酸合成工艺步骤较多，操作繁琐，有必要对选定的合成路线的合成条 件进行优化，找出最佳条件，提高产品质量和收率，降低成本。 2 a e 一活性酯的合成新工艺研究 通过试验确定高收率的合成工艺，提高产品质量和收率，选择便宜的干燥剂 进行母液回收套用，简化操作，降低成本，提高利润。 3 2 巯基4 甲基5 噻唑乙酸的合成新工艺研究 以溴素为卤化剂，寻找良好的催化剂，得到高质量的溴代物，再在合适溶剂 和催化剂条件下环化得到目标产物。 4 氨噻肟酸、2 一巯基一4 一甲基5 一噻唑乙酸过渡金属配合物的合成与表征 以氨噻肟酸和2 巯基4 甲基一5 一噻唑乙酸为配体，合成过渡金属配合物，进 行红外光谱、元素分析、紫外光谱、热重分析等表征，初步确定其结构。 头孢药物中问体的合成及其配合物的研究 第二章氨噻肟酸的合成新工艺研究 2 1 主要实验仪器及试剂 s p 一6 8 0 0 a 气相色谱仪( 山东鲁南瑞虹化工仪器有限公司) x t 6 显微熔点测定仪( 北京科仪电光仪器厂) a v a t a r3 8 0f c l ，t h e r m on i c o l e t ，( n i c o l e ti n s t r u m e n tc o r p o r a t i o n u s a ) p e r k i ne l m e r2 4 0 c 元素分析仪 薄层色谱板，g 型( 3 1 0c m ) ，( 青岛美能达有限公司) 乙酰乙酸乙酯( 分析纯) 、硫酸二甲酯( 分析纯) 、溴素( 工业级) 、亚硝酸钠( 分 析纯) 、硫脲( 分析纯) 、氨噻肟酸( 9 9 8 ，对照品) 2 2 氨噻肟酸合成方法 2 2 1 2 - 亚硝基乙酰乙酸乙酯的合成 2 一亚硝基乙酰乙酸乙酯的合成( 肟化反应) 反应式： o c 屯 o n o c 2 h 5 oo 。c h 。 5 0 0m l 三1 2 烧瓶中加入n a n 0 2 ( 3 2 0g ，0 4 6m 0 1 ) ，h 2 0 ( 1 5m l ) ，c 2 h 5 0 h ( 1 5m l ，9 5 砷，滴加预先冷却的h 2 0 ( 1 6 3m l ) ，c 2 h 5 0 h ( 1 5m l ) 和浓h 2 s 0 4 ( 1 2 2m l ，9 8 ) 混合液( 插入到亚硝酸钠溶液液面以下) ，滴加时间约1 5h ，保 - 持反应温度在2 5 ，有无色气体即亚硝酸乙酯产生，通到装有乙酰乙酸乙酯 ( 3 9 0g ，0 3m 0 1 ) 和无水乙醇( 1 5 0m l ) ，浓盐酸( 1m l ) ，且已冷却至0 。c 的 5 0 0 m l 三口烧瓶中。至无气体产生时，密闭反应器，保持反应温度1 0 1 5 ， 反应1 2h ，反应液呈浅黄色，通过气相色谱分析，显示反应完全，室温下通 n 2 除尽过量的亚硝酸乙酯，得浅黄色液体。 中国海洋大学硕士论文 2 2 2 2 甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成 2 一甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成( 甲基化反应) 反应式： oo ( 0 h 3 ) 2 s 0 4 c 吒 h 称取碳酸钠( 2 9 0g ，0 2 7m 0 1 ) ，配成2 0 的水溶液，加入到上步所得肟 化产物中，加入四丁基溴化铵( 0 6 5g ) ，强烈搅拌下滴加硫酸二甲酯( 3 4 0 9 ， o 2 7m 0 1 ) ，2h 滴完，控制反应温度3 0 以下，滴完继续搅拌3h ，减压蒸去溶 剂至反应液变混浊，用二氯甲烷5 0m l 萃取三次，合并萃取液水洗后用无水硫 酸镁干燥得黄色液体。 2 2 3 4 溴一2 一甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成 4 一溴一2 一甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成( 溴化反应) 反应式： oo o c h 3 c h 3 向上步所得甲基化产物萃取液滴加溴素1m l ，4 5 下引发反应，冷却至 1 0 左右，再缓慢滴加溴素( 4 0 0g ，0 2 5m 0 1 ) 和二氯甲烷( 3 0m l ) 混合液，白 雾用n a o h 溶液吸收。用t l c 监测反应进程，溴素加完后，加入0 5 亚硫酸 氢钠溶液1 0 0m l ，分液萃取水洗二氯甲烷层至中性，无水硫酸镁干燥后蒸馏回 收二氯甲烷得黄色液体5 3 1g ，以乙酰乙酸乙酯计，粗产物收率为7 0 2 。 洲 一 叱 头孢药物中间体的合成及其配合物的研究 2 2 4 ( z ) - 2 一( 2 一氨基4 噻唑) 一2 一甲氧亚胺基乙酸乙酯的合成 式： ( z ) 一2 一( 2 一氨基一4 一噻唑) 一2 一甲氧亚胺基乙酸乙酯的合成( 环合反应) 反应 b h 3 c h3 c n a h 2 n 称取硫脲( 1 7 0g ，o 2 3m 0 1 ) 和无水醋酸钠( 1 9 o g ，0 2 3m 0 1 ) ，将其溶于 3 0 0m l 体积比l l 的乙醇水混合溶剂中，1 5 2h 内滴加上步所得溴化产物， 控制反应温度在2 5 以下，溶液逐渐变浑浊，成黄色悬浊液，滴完继续搅拌2 h 冷却至5 ，过滤，依次用2 0m l 体积比1 l 的乙醇水混合溶剂和水洗，得 浅黄色晶体3 9 3g ，以上四步总产率为5 7 1 ( 以乙酸乙酰乙酯计) ，m p 1 6 1 2 1 6 32 。 2 2 5 ( z ) 一2 一( 2 一氨基一4 一噻唑) 一2 - 甲氧亚胺基乙酸的合成 ( z ) 一2 ( 2 氨基- 4 一噻唑) 一2 一甲氧亚胺基乙酸的合成( 水解反应) 反应式： h 2 h i c 2 h5 ( 1 ) n a o h h 3 ( 2 ) h c i h 2 n h h 3 将环化产物( z ) 一2 ( 2 一氨基一4 一噻唑) - 2 - 甲氧亚胺基乙酸乙酯( 2 2 9g ，o 1m 0 1 ) 悬浮在水( 1 0 0m l ) 中，加2m o l l n a o h 溶液5 5m l ，加热至4 5 ，搅拌3h 后 加浓盐酸至中性，加活性炭脱色过滤，滤液加浓盐酸调p h 至2 ，冷却至5 ， 过滤得浅黄色粉末，经甲醇回流后过滤干燥得白色粉末1 6 1g ，收率8 0 1 ，总 收率4 5 7 。m p 1 8 1 1 8 2 。c ( 文献【2 0 j 值为1 8 2 1 8 4 。c ) ，元素分析结果列于表2 1 中