（物理化学专业论文）salenco（Ⅲ）催化剂的制备以及（r）沙丁胺醇的合成.pdf

灭律师范太学烦十学位论义 摘要 由于手性芳香醇是许多活性药物的重要中间体，因而它的合成方法在药物研 究上具有重大意义。沙丁胺醇就是这类含有手性芳香醇或取代的手性芳基醇胺的 基本结构的代表药物之一，它是一种强效选择性b 。一受体激动剂。临床上己广 泛用于治疗喘息性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾 病。其( r ) 一异构体的疗效是( s ) 一异构体疗效的8 0 倍，( s ) 一型异构体几乎无治 疗支气管哮喘的作用。因此研究它的不对称合成方法具有重要的实用价值。 本文开展的工作有以下三个方面： 1 由苯甲醛出发，三步合成了外消旋1 ，2 一二苯基一1 ，2 - 乙二胺，拆分后，得 到光学活性1 ，2 一二苯基乙二胺，该路线简化了生产操作，大大降低了成本，所 得结果令人满意，每步反应都容易操作和控制，反应收率较高等特点，所得化合 物经m s 、i r 、1 h n m r 等表征，结构正确，产品纯度经气相色谱分析达n 9 9 0 以上。 2 用较易得到的2 羟基一3 一叔丁基一5 一甲基一苯甲醛与( r ，r ) 一1 ，2 - 二苯基乙二 胺缩合反应制得手性s a l e n ，与醋酸钴反应得二价钴络合物，经空气氧化得手性 c o ( i i i ) ( s a l e n ) 催化剂。3 一叔丁基一2 一羟基一5 一甲基苯甲醛的合成以对甲酚为原 料，首先通过f c 烷基化反应，以浓硫酸为催化剂，在羟基的一个邻位引入叔丁 基，然后将得到的2 一叔丁基一4 一甲基苯酚，以s n c l 。为催化剂在羟基的另一个邻位 引入醛基，产率8 5 4 。 3 以对羟基苯甲醛为起始原料，通过氯甲基化，乙酰化反应制得3 一乙酰氧基 甲基一4 一乙酰氧基苯甲醛，后经硫叶立德试剂环氧化获得卜环氧乙基一3 一乙酰氧 基甲基一4 一乙酰氧基苯，利用制得手性( s a l e n ) c o 催化剂水解动力学拆分卜环氧 乙基一3 一乙酰氧基甲基4 一乙酰氧基苯，得到有光学活性的上步化合物，开环去保 护基获得最终产物( r ) 沙丁胺醇。在选择羟基保护基时，分别用丙酮叉和乙酰化 来保护，但在实验过程中发现，在作丙酮叉保护时，五氧化二磷不好处理，最后 产率也是非常低的，最终采用乙酰化来保护羟基产率较高。 关键词：r - 沙丁胺醇、l ，2 一二苯基1 ，2 - 乙- - 胺、( s a l e n ) c o 、末端环氧化合物、 动力学水解拆分 天津师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ec h i r a la r o m a t i ca l c o h o l sa r eo fg r e a ti m p o r t a n c ew h i c ha r eu s e da si n t e r m e d i a t e so fm a n ye f f e c t i v em e d i c i n e sw i d e l y s oi ti sv e r yu s e f u lt os t u d yi t s s y n t h e s i si n t h ef i e l do fp h a r m a c e u t i c a lc h e m i s t r y ( r ) 一s a l b u t a m o ls u l f a t ei s a n a n t i h a s t h m a ，t os t u d yi t ss y n t h e t i cm e t h o dh a sg r e a t l yp r a c t i c a lv a l u e t h ew o r kd e v e l o p e di nt h i sd i s s e r t a t i o ni sa sf o l l o w s ， 1 s t a r t i n gf r o mb e n z a l d e h y d e ，r a c e m i c1 , 2 一d i p h e n y l e t h y l e n e d i a m i n ew a ss y n t h e s i z e di nt h r e es t e p s t h i sd i a m i n ew a sr e s o l v e dt oo b t a i n ( r ，r ) - 1 ，2 一d i p h e n y le t h y l e n e d i a m i n e t h ep u r i t yo ft h ep r o d u c tw a so v e r9 9 0 b yg c t h ec o m p o u n dw a s c h a r a c t e r i z e dw i t hm s ，i r ，1 h n m r t h i sr o u t em a d et h eo p e r a t i o n ss i m p l ea n d r e d t i c e dt h ec o s t s t h er e a c t i o no fe v e r ys t e pw a so p e r a t e da h dc o n t r o l l e de a s i l y 2 1 , 2 - d i p h e n y l e t h y l e n e d i a m i n er e a c t e dw i t hs a l i c y l a l d e h y d ed e r i v a t i v et og i v e t h ec h i r a ls a l e n t h et i t l ec o ( n 1 ) ( s a l e n ) c o m p l e xw a sp r e p a r e db yr e a c t i o no ft h ec h i r a ls a l e nw i t hc o ( o a c ) 2 4 h ，o ，f o l l o w e db yo x i d a t i o ni na i r 3 - t b u t y l 一2 一h y d r o x i d e 。5 一m e t h y l b e n z a l d e h y d ew s as y n t h e s i z e db yu s i n g4 - m e y h y lp h e n 0 1 t h r o u g hm a n ys t e p sw eg o t i to fw h i c ht h ey i e l dr a t ew a so v e r8 0 3 u s i n g4 - h y d r o x i d e b e n z a l d e h y d e ，c h l o r o m e t h y l a t i n g ，a c y l a t i n g ，3 一a c e t o x y m e t h y l 一4 - a c e t o x y lb e n z a l d e h y d ew a sg o t t e n s u l p h u ry l i d ew e r ec h o s e n a st h ee p o x y r e a g e n tt or e a c tw i t h1 - e t h y l e n e o x i d e 一3 - a c e t o x y m e t h y t - 4 - a c e t o x y lb e n z e n e t h e ( s a l e n ) c o ( i i i ) c o u l du s e da st h ec a t a l y s to fh y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n ( h k r ) ，a f f o r d _ i n go p t i c a l l ya c t i v et e r m i n a le p o x i d e a tl a s t ，o p e n i n gr i n ga n dr e m o v i n gp r o t e c t i v e g r o u p s t h et e r m i n a lm a t e r i a lr - s a l b u t a m o lw a so b t a i n e d i i lt h ee x p e r i m e n t ，a tl a s t w ec h o o s e dt h er e a c t i o no fa c y l a t i o nt op r o t e c th y d r o x i d ea n do b t a i n e dt h en o t a b l e e f f e c t k e yw o r d s ：r s a l b u t a m o l 、1 , 2 d i p h e n y l e t h y l e n e d i a m i n e 、( s a l e n ) c o 、t e r m i n a l e p o x i d e s 、h y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n 2 天津师范人学硕士学位论文 第一章文献综述 引言 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体与其镜像不能重合，该物体就是 手性物体。在这种情况下，这两种可能的形态被称为对映异构体，彼此会为镜像 关系。当不存在外部手性因素影响时，对映体应该具有相同的物理和化学性质， 如有相同的溶沸点、溶解度、色谱保留时间、红外和核磁波谱等，但它们的旋光 体方向即光学活性不同。我们周围的世界是手性的，构成生命体系得生物大分子 的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在。生物活性的手性化合物，例如药物， 与它的受体部位以手性的方式相互作用。因此，药物的两个对映体可能以不同的 方式参与作用并导致不同的效果就不足为奇了。两种对映异构体可能有相同的药 理活性：或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至有毒的；或者可能 有不同程度或不同类型的活性“3 。这方面的例子很多，以下举两个代表性的例子。 上个世纪6 0 年代在欧洲上市的抗妊娠反应的镇静药一一反应停 ( t h a l i d o m i d e ) ，有一些孕妇服用具有这种药物后产下畸形胎儿，这在当时引起 了非常大的轰动。后来研究发现“反应停”是具有对映异构体的消旋体药物，致 畸性是由该药的( s ) 一异构体引起的，而( r ) 一异构体即使在高剂量时也不引起 畸变。另一个例子是用于治疗帕金森病的( s ) 一多巴( d o p a ) 。多巴本身不具有 活性，在体内脱羧得到的多巴胺才是活性物质，但多巴胺布恩那个跨越血脑屏障 进入作用部位，所以得服用多巴。经研究发现，多巴脱羧酶是专一性的，只能催 化( s ) 构型的多巴脱羧。因此，如果服用消旋的多巴，将使( r ) 一多巴在体内 积聚，造成危险。在后来的手性药物研究中，还发现了许多类似的例子。 此外，香料，食品添加剂，农药等同样存在“手性”的要求；手性液晶材料， 手性聚合物由于具有独特的理化性能，已经成为重要的器件材料。 如何获得对映体纯的化合物，是对化学家和制药企业的极大挑战，目前获得 单一异构体纯的手性化合物的方法主要有以下几种”1 ： a 从天然产物中提取。因为天然产物资源有限，这种方法难以实现工业化。 b 生物酶催化合成。酶催化的方法具有专一性，速度快，条件温和等优点， 主要用在外消旋体的拆分上；后来用酶催化的不对称合成反应也得到了发展，现 在很多类型的不对称合成反应已经可以用酶催化来实现。找到一种合适的酶催化 天津师范大学硕上学位论文 不对称合成反应是一件了不起的工作，但是也是一个非常难的过程，所以酶催化 用在不对称合成上进展缓慢。 c 外消旋体拆分。消旋体拆分是个古老而又实用的方法。如重结晶法，柱层 析法等。近来由于超分子化学和手性识别的发展，一种新型的拆分方法一包结拆 分正在兴起。现在拆分的是越来越容易实现了，但是它始终是一种十分浪费的方 法，产物只有一半有用。 d 不对称合成。不对称合成即对映纯的选择性合成，是目前手性技术的前沿 领域。主要有手性源法，手性助剂法，手性试剂法和不对称催化合成法等。前三 种不对称反应是当量反应。不对称催化合成，是指用少量的手性分子催化剂将大 量潜手性的底物对映选择性地转化为具有特定构型的产物，实现手性放大，而手 性催化剂本身可以回收再利用，因此从原子经济性和环境友好性发面来说，不对 称催化合成是一种非常具有发展前景的获得单一对映体纯的化合物的方法。手性 分子催化剂由活性的金属中心和手性配体构成。金属中心决定催化剂的反应活 性，手性配体则控制立体化学，即对映选择性。不对称催化合成的发明和应用是 有机化学领域中近3 0 年来最重要的突破之一，在这方面已经有成功的范例。如 美国科学家s h a r p l e s s 的不对称环氧化反应和日本科学家n o y o r i 不对称氢化反 应，就是其中的杰出的代表。正因为如此，2 0 0 1 年，瑞典皇家科学院将诺贝尔 化学奖授予了n o y o r i ，s h a r p l e s s 和k n o w e l s 。 目前，大批新兴生物技术公司对手性药物倾注了越来越浓厚的兴趣，并为其 提供了新的发展空问和动力。于是，手性化学在化学这一领域同益活跃起来，手 性合成也成为有机化学的热点和前沿。利用手性合成的方法来制备手性药物，被 认为对未来的医药开发提供了一个新的高科技视角。 研究结果表明许多药物活性化合物含有手性芳香醇或取代的手性芳基醇胺 的基本结构，其中手性芳香醇是2 0 多种芳香醇胺类药物的重要中间体。典型的 药物”3 有i s o p r o t e r n o l ( 异丙去甲肾上腺素) 、p h e n y l e p h r i n e ( 苯肾上腺素) 、 新的抗抑郁药物t o m o z e t i n e ( 托莫西汀) 、f l u o x e t i n e ( 氟西汀) 和平喘药 s a l b u t a m o l ( 沙丁胺醇) 等。( r ) 一氟西汀是一种抗抑郁药物，( s ) 一氟西汀能 预防偏头痛，1 9 8 9 年年销售额超过1 亿美元，以后会逐年增长。 据统计，采用手性技术生成的产品全球销售额从1 9 9 7 年的约1 4 亿增加到 4 灭津师范大学顽十学位论史 2 0 0 0 年的1 8 亿美元以上，年平均增长为8 6 ，现在约8 0 的手性产品与药物有关。 手性产品用于制剂和作为手性化合物销售约占9 0 ，其余1 0 为分析试剂，这一 百分比预计在今后6 年内将分别占9 2 和8 ，这反映了手性技术的发展重点是 手性中间体的生产。目前，在现有的5 2 8 种手性药物中，仍有4 6 7 种以外消旋体 给药。据报道，以单一对映体上市的药物在1 9 9 3 年和1 9 9 4 年的销售额分别为 3 6 9 亿和4 9 5 亿美元，年增长率为2 7 ，预计本世纪将有8 0 的合成药物要求使 用单一立体构型化合物，这是现代医药发展的必然趋势，具有巨大的市场潜力。3 。 沙丁胺醇就是这类含有手性芳香醇或取代的手性芳基醇胺的基本结构的代 表药物之一，它是一种强效选择性b ：一受体激动剂。临床上已广泛用于治疗喘 息性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。其( r ) 一异构体的疗效是( s ) 一异构体疗效的8 q 倍，( s ) 一型异构体几乎无治疗支气 管哮喘的作用。1 9 9 2 年销售额为0 8 亿美元，2 0 0 0 年其销售额可达1 1 亿美元， 1 9 9 9 年国内仅有数家单位研究其外消旋体的制备，2 0 0 0 年国内有数家药厂生产 或销售外消旋体沙丁胺醇，由此可见研究开发发展迅速，竞争激烈。因此制备( r ) 一 沙丁胺醇已成为合成化学中一个富有挑战性的目标，目前关于( r ) 一沙丁胺醇制备 的化学方法及物理方法已有不少实例报道。根据反应过程，这些方法可分为两类， 一类是先合成沙丁胺醇外消旋体，再用色谱分离法或化学拆分法获得手性产物； 另一类是利用不对称反应直接合成。 1 1 消旋体沙丁胺醇的合成方法 消旋体的制备和拆分是最古老的方法，但又是常用的需要完善的方法。沙丁 胺醇的合成方法很多，国内主要以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化、酯化、 溴化、胺化、水解、中和、催化氢化、氢解、成盐九步制得产物“1 ，总收率在1 1 、1 3 之间，但此法反应条件苛刻、三废污染严重且成本较高。国外以e s t e r 等”1 设计 的水杨醛路线最为简洁，在此合成工艺中，以溴乙酰氯代替氯乙酰氯，中间体2 一氯一1 一 ( 1 ，1 一二甲基乙基) 亚胺基甲基卜_ 4 一羟基苯基 乙基酮的收率可 提高至5 2 5 ，但溴乙酰氯价格昂贵，不适合工业化生产。陈芬儿等”3 以水杨醛 与叔丁胺为起始原料，经缩合、酯化、f r i e s 重排三步一锅反应转化成中间体2 一氯一1 一 ( 1 ，1 一二甲基乙基) 亚胺基甲基 一4 一羟基苯基) 乙基酮，再经过 缩合、水解、成盐、中和、还原、再成盐得产物硫酸沙丁胺醇，总收率约5 0 。 5 天津师托大学硕士学位论文 中国专利”1 指出了制备沙丁胺醇的方法：即叔丁胺与芳基乙二醛缩合，接着使用 单一还原剂还原同一分子中三个不同基团的方法。此发明的优点是能提供新的中 间体芳基7 _ , - - 醛、乙缩醛等来简化制各方法，只需少得多的反应步骤和提纯步骤， 且副产物少。此外，沙丁胺醇的合成方法还很多，我们综合文献报道，将主要的 四种合成路线列出如下： 1 1 1 路线一： c h o c i c h 2 c o x a l c l ac h 2 c 1 2 x = c i b r c h 2 0 h c h c h 2 n h t - b u o h 刚。坐些丛。 2 ) h o l c o c h 2 x c o c h 2 n h t - b u h c i 伞号扩d 詈扩邺a c c o c h 3 占o c h 3 。 i ，筹蟛o hh 2 0 h m 墨扩邺h 塑：。 c 。c h 2 j ：曲3 6 。c h z f c c c h s ) 。 c h 2 p h h p h o h 洲2 0 h l c h c h 2 n c ( c h 3 ) 3 o h 6 天津师范大学硕士学位论文 l - l - 3 路线三： o h c h o 蒜扩h = n c ( c h 3 ) 3 。磊c l c h 2 c 磊o o h , c h 万2 c i l 盯 c 1 h = n c ( c h 3 ) 31 ) ( c h 3 ) 3 c - n h 2 c h 3 0 h 2 ) h c l 钞洲磊1)ch30nach30h,一coch2c打i c h 2 0 h l _ 1 4 路线四 c k o o c h 3 h 旷杏k 心 水解 h 里! 璺壁：竺里! ，- i p a h o 一一g 卅2 旧愈融h 一 亡h 。 图1 1 r o u t eo ff a c e m i cs y n t h e s i s 7 譬 挤 天津帅范大学硕士学位论文 1 2 化学拆分方法或色谱分离获得手性沙丁胺醇 1 - 2 1 化学拆分 化学拆分外消旋体是种传统方法，它是用一种手性试剂将外消旋体混合物 中的两个对映体转变成非对映体，然后利用其物理性质差别将其分开，如用重结 晶法进行光学异构体拆分制备( r ) 一沙丁胺醇异构体。其中手性拆分剂的筛选以 及新型手性拆分剂的设计和合成是化学拆分研究中的关键。 1 2 1 1 将反应物溶于二甲苯酰酒石酸液( d t t a ) 中后得非对映异构体盐，经碱 处理后，提取或重结晶可获得产物，产物进一步在甲苯或二氯甲烷溶剂中经 b 地一m e ：s 还原得手性沙丁胺醇原得手性沙丁胺醇”1 。 n h - 2 竺m t e u 卜| | 南e o o m e 图1 2r e s o l u t i o no ft a r g e ti n t e r m e d i a t e 1 2 i 2 将反应起始物与酒石酸二苯酯( d b t a ) 在甲醇、乙醇或两者混合物液 中溶解形成溶液，溶液冷却后可结晶析出一种异构体的盐，将它分离出来并用碱 溶液处理再还原，经催化氢化的去苯基化反应，即得手性沙丁胺醇。1 。 c h 2 0 h c h 。o h n h t b u 卜fn h _ _ l b u 二 n h t b u 图1 3r o u t eo fs y n t h e s is 1 2 1 3 光学纯的萘普生( n a p r o x e n ) 拆分剂，通过成盐拆分法拆分外消 旋的沙丁胺醇得到光学纯的沙丁胺醇“，该方法所用拆分剂非常昂贵，所需成本 高；而且其收率很低，只能达到1 5 ，很难实现工业化生产“。方法一和方法二 8 天津师范大学硕士学位论文 所用拆分剂相对萘普生( n a p r o x e n ) 便宜，但是它必须经过氢化还原被拆分得到 的光学纯前体这一步。硼烷氢化还原步骤操作繁琐、成本较高，很难大规模生产。 以上的拆分方法步骤较复杂，拆分过程冗长，所需试剂昂贵，分离得到的纯 对映体产率往往小于5 0 ，而另一对映体却又无法利用，这无疑是很大的浪费。 但如能将另一对映体重新消旋化，选用廉价试剂与简便的拆分过程，则将有较大 的发展前景。 1 2 1 4 据w 0 1 9 9 9 年专利“报道，通过下述反应步骤可得手性沙丁胺醇， 而且拆分中另一半不希望得到的对映异构体通过重消旋回收利用得以产生所需 手性产物，最后e e 值可达9 9 。这种方法克服了传统拆分法的一些缺点，对于 不对称合成提出了强有力的挑战。 c 。h c h 2 n h t o h ( a ) d 一0 0 日t a - 有机溶剂纯化 过嚣酸和有 沉淀( 缩酮光学异构体) 塑堡型- i - ( r ) 一沙丁胺醇异构体 图1 4r o u t eo fs y n t h e s i s ( s ) 一沙丁胺醇异构体经过量酸( 如醋酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、磺酸等) 和过量碱( 如氢氧化钠、碳酸钠等) 处理得以外消旋化成( a ) “。 方法五是采用一种组合拆分法，将光学纯手性拆分剂d 一( ) - t a ( 酒石酸) 、 o 酒石酸衍生物d 一( + ) 一d b t a 及d 一( 十) 一d t t a 的组合物与0 6 - 1 3 倍摩尔的外消旋沙 丁胺醇溶于醇类或酮类溶剂中，待回流、冷却后，可析出一种异构体的非对映异 构体盐或其包结络合物，过滤，将其分离出来，将固体盐或包结络合物和滤液分 别用置换法进行分离，即可得到e e 值大于9 9 的手性沙丁胺醇，其收率大于 7 0 。 这种制备方法所用原料成本低，操作简单，副反应少；有简单、高效、低成 本、易于工业化等优点。 1 2 2 色谱分离 色谱技术是目前手性分离的主要手段。利用色谱法获取对映体纯的手性沙丁 9 天津师范大学硕十：学位论文 胺醇，最早是t a n 和s o d i n 报道“”的用手性高效液相色谱从生物基体( 人体尿 液) 中提取沙丁胺醇异构体且在一种酸糖蛋白柱上进行色谱分析。在分离中手性 柱温度控制在o v ，异构体用电化学方法检测。这种方法的灵敏度为2 5 0 n g m l ： 对映体没有获得完全分离。后来采用as u m i c h i r a lo au r e a - - t y p e 手性柱上的 色谱分离( 体积比为2 4 0 ：1 4 0 ：2 0 ：1 流动相己烷1 ，2 一二氯乙烷甲醇三氟乙 酸) ，通过调整流动相的体积比最后可获得异构体的分离；其滞留时间为9 一1 2 分钟，检测范围2 - 2 0 n g m l 。 另一种广泛用于药物手性分离、生物大分子、临床医学等方面的新兴分离技 术为毛细管电泳法。它具有高效、快速、简便等特点。关于c e 法“”分离手性沙 丁胺醇报道诸多；寡糖和聚糖在c e 中作为手性选择剂呈现多样性。尽管环糊精 ( c d ) 及其s c d 等衍生物是最常用的基于碳氢类化合物之上的手性选择剂，而其它 中性和离子化的多糖在c e 中也显示出对映选择性：例如葡聚糖、糊精、肝素等。 用于分离手性沙丁胺醇的其中较新型的手性选择剂有硫酸皮肤素及果胶等。硫酸 皮肤素为一种多分散的硫酸化的多糖络合物；其中离子化的氢键合和疏水相互作 用是手性分离的基础，p h 值调节可以提高硫酸皮肤素的手性识别力。在硫酸皮 肤素的浓度为1 ，p h = 4 5 时，沙丁胺醇的手性解离值达到最大。( 可利用拧檬 酸与t r i s b a s e 混合缓冲液调至p h ：4 5 。) 在利用聚果胶酸纳作为手性选择剂的 分离条件下( 不镀膜的5 0 c m 5 0 口m 的毛细管、含有聚果胶酸钠的2 5 m m 的磷酸 缓冲溶液、应用电压为2 0 k v ) ：p h = 3 5 及手性选择剂浓度为1 5 2 o ( w v ) 时，沙丁胺醇异构体获得较好的分离。结果分析认为缓冲液中聚果胶酸盐的添加 使溶液粘度增加，进而延缓了迁移时间。其次p h 值的升高会降低分离值“”。 此外，超临界流体色谱( s f c ) “”最初被c a u d e 及他的小组在手性分离中采 用。它在手性药物分离方面与高效液相色谱( h p l c ) 、气相色谱( g c ) 相互补充，并 具有独特优越性。在超临界温度下，流体性质呈现连续性，这一点很难影响分离 性能，所以柱温度低于临界值。更重要的一点是它有较高的柱子稳定性和较长的 柱效。对于超临界流体色谱，最好的手性相是标准相模式，带有石电子受体或供 体特性的p i r k l e 或b r u s h 型柱子和螺旋聚合物手性相在超临界流体色谱中呈 现最高的对映体选择性。m a c a u d i e r e n 和他的同事有过这样的报道：用一种反相 环糊精键合的固定相在填充式超临界流体色谱中可以分离一些外消旋胺化物及 1 0 天津师范大学硕士学位论文 磷酸氧化物，如沙丁胺醇外消旋体等。但这种方法有一定的应用局限性，还有待 于进步发展。 1 3 不对称合成获得手性沙丁胺醇 1 3 i 底物控制的不对称合成 以嗯唑硼烷作催化剂，用硼烷作化学计量还原剂的对映选择性还原法称c b s 法，这是目前最为有效的不对称合成方法之一，也是最成功的催化不对称反应之 一。h o n g y a p i n g “7 1 等人以较为简便的方法成功的合成了手性沙丁胺醇。在此法 中，采用2 0 m o i 的催化剂，在as u m i c h fr a lo h4 9 0 0 的高效液相色谱( 2 4 0 ； 1 4 0 ：2 0 ：1 。的己烷二氯甲烷甲醇三氟乙酸流动相) 测定反应的e e 值，可达 9 3 。其合成方法“”如下： h h h o t b u n h 2 t o l u e n e h t b u c h i r a lc a t a l y s t 图1 5r o u t eo fa s y m m e t r i cs y n t h e s is 1 3 2 不对称催化氢化 不对称催化反应“8 1 是一个增量过程，仅用少量手性催化剂，便可获得大量手 性产物。既可避免使用大量手性拆分剂进行对映异构体的拆分，又可不必像一般 不对称合成那样需要大量的手性原料。它有可能合成出具有1 0 0 光学纯度的各种 手性化合物。目前金属有机催化的不对称合成已经在工业中获得应用而有很大发 展。近年来利用金属络合物外消旋体催化剂与少量的手性活化剂进行芳基酮的不 天津师范大学硕士学位论文 对称氢化反应已有许多文献报道“。 b i n a p - r u ( i i ) 催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的。简单二 烷基酮的不对称还原一般对映体选择性都低“。n o y o r i 等报道“，简单酮的氢化 可在二胺和k o h 异丙醇溶液中用r u ( i i ) 催化剂实现。用b i n a p r u ( i i ) 络合物、 手性二胺和k o h 的混合物对烷基芳基酮的不对称氢化已获得可喜的结果。 r u ( i i ) 一p h o s p h i n ed i a m i n e k o h ( o h3 ) 2 c h o h o h a ，人r 幽1 6 例如，用由r u c l 2 _ 【( s ) - b 1 n a p ( d m f ) n ，( s ，s ) 一1 ，2 二苯基乙二胺和k o h ( 1 ： 1 2 摩尔比) 的异丙醇混合物组成的催化剂体系氢化1 一萘乙酮( s c = 5 0 0 ，4 a t m h 2 ， 2 8 。c ，6 h ) 以9 7 e e 和 9 9 产率产生( r ) 1 ( 1 - 萘基) 乙醇“。 在用钌络合物、1 ，2 - 二胺和无机碱成功地对简单酮进行催化氢化之后， n o y o r i 。2 3 又设计了一类能稳定储存的用于酮的快速高产的立体选择性氢化的催 化剂。 用1 ：1 当量二胺在d m f 中在2 5 。c 将低聚钌络合物 r u c l 2 ( 二膦) ( d m f ) 。】 处理3 h ，得到络合物a 。由此分离可得到的钉络合物是迄今所报道的均相催化中 反应性最高的催化剂。“。 c l 兰) t g i 图1 6a 铑络合物a 对空气和潮气都很稳定，可在普通容器中长时间保存，与那些原位 制备的催化剂相比，由a 催化的不对称氢化在反应速度和催化效率上提高了两个 数量级。 用化合物a 作为( 前) 催化剂，可以使简单酮达到快速、高产的不对称氢 化。使含有双键的化合物的氢化只在羰基上发生( c = c 双键保留完好) ，e e 值达 9 4 ，产率达1 0 0 。 几 天津师范大学硕士学位论文 i 3 2 不对称酶催化 手性的生物合成和转化是利用酶催化反应的高度底物、立体、位点、区域选 择性，将化学合成的前体或潜手性化合物或外消旋衍生物转化成单一光学活性产 物。它主要包括酶促不对称合成、拆分及微生物转化。 酶法拆分是利用水解酶类如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶 等催化适当的外消旋衍生物进行不对称水解或在有机溶剂中的不对称合成反应 进行拆分。该法需先化学合成外消旋的目的产物的衍生物，拆分的最高收率一般 不超过5 0 。为将另一对映转化为目的产物，需要进行消旋化和循环拆分。该方 法相对比较复杂，主要使用于手性醇、胺和酸类化合物的制备。 生物合成是利用微生物或酶直接转化，如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶 等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、 酰胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。理论上可将 前体化合物i 0 0 的转化为手性目的产物，相对比较简单，高效。 目前研究和应用于拆分的酶只限于脂肪酶和少量的蛋白酶，酰化酶，约占文 献报道总量6 0 以上，而用于手性生物合成的裂解酶，氧化还原酶，只占文献报 道的3 0 多。在已产业化的1 4 个产品中，利用裂解酶催化不对称合成反应生产 的产品占总数6 0 多，利用脂肪酶拆分的产品为3 0 多，两者恰好成反比。由此 可见，研究开发各种用于生物合成的酶具有更大的应用潜力。但总的情况是国内 外用于生物合成与拆分的酶种类、反应类型单一，应用范围有限，与已研究和发 现的酶种类和反应类型极不相称，研究开发新的酶和新的反应是发展手性生物合 成的基础。 手性羟腈化合物是制药工业和精细化工工业的最基本的手性结构性中间体， 由它可以衍生出制药工业急需的9 类手性化合物，如腈基磷酸酯，邻羟基胺，羟 基酮，羟基醛，羟基亚氨酯，羟基酸，氨基酸，羟氟酸，羟基环乙氮烷等。它们 是合成抗癌药物、心血管药物、抗哮喘、抗惊厥和抗忧郁药物、抗爱滋病药物、 非甾体类抗炎药物、维生素、氨基酸必需手性中间体。文献报道“”利用r 一羟腈 酶获得了高选择性的( r ) 一沙丁胺醇中间体，再经一步得到最终产物。 灭津师范大学硕士学位论文 图1 7 一h n h c ( c h 3 ) 3 1 4 本论文的设计 反应以对羟基苯甲醛为起始原料，通过氯甲基化，乙酰化反应制得3 乙酰氧 基甲基一4 一乙酰氧基苯甲醛，后经硫叶立德试剂环氧化获得卜环氧乙基一3 一乙酰 氧基甲基一4 一乙酰氧基苯，利用自制的手性( s a l e n ) c o 催化剂水解动力学拆分1 一 环氧乙基一3 一乙酰氧基甲基一4 一乙酰氧基苯，得到有光学活性的上步化合物，开环 去保护基获得最终产物r 一沙丁胺醇。 p h p h g c 人杖冀尬等h 心 t - c 4 h 9 0 h h 2 s 0 4 岛气 j j 一矗嗨 广、 + h 2 n n h 2 旦q 丝! q z _ t b u s n c l 4 ，( c h 2 0 ) n o h e t 3 n ，c s h s o h 3 c h 3 c 一 洲a x 池摧砭叭 扣 一 一 天滓师范大学硕士学位论文 c h 0 h c i h c h o ( e h 3 ) 2 s 0 4 ( c h 3 ) s 僻洲。 h o c h 2 c i 参考文献： h n a o a c a c 2 0 伽9 洲。 c h s o a c i s a l e n ( c o ) a c o 酽h k r。丫 c h s o a c n h - c ( c h 3 ) 3 h c i 1 林国强陈耀泉陈新滋李月明手性合成科学山版社，2 0 0 1 2 殷元祺蒋耀忠不对称催化反应进展科学出版社，2 0 0 0 3 a n n u a nr e p o r t i nm e d i c a lc h e m i s t r y ，b a i l yi ) m e dv o l1 9 - 2 lo h a n d o ：a e a d e m i c p r e s w s 1 9 8 4 1 9 8 6 4 秦红，何伍，罗宣德沙丁胺醇的合成路线中国医药工业杂志 1 9 9 7 ，2 8 ( 4 ) ，1 8 9 5 3 b a b a d ，e s t h e rm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no fa l p h a l 一 ( 1 ，1 一d i m e t h y l e t h y l ) a m i n o j a c e t y l 卜4 - h y d r o x y 一1 ，3 - b e n z e n e d i m e t h a n o l ，a ni n t e r m e d i a t eu s e d i ni t s p r e p a r a t i o ne p0 2 5 9 1 5 9 ( 1 9 8 8 ) 6 陈芬几，余红霞，万江陵等，硫酸沙丁胺醇的合成研究i 中国药物化学杂志1 9 9 5v 0 1 5n o3 ，2 1 5 7 m a r s h a l ls i t t i g 芳基乙醇胺的制备方法c n9 1 1 0 8 9 1 1 ( 1 9 9 9 ) 8 y u ng a o ，e n a n t i o s e l e e t i v ep r e p a r a r i o no fo p t i c a l l yp u r ea l b u t e r o lu s5 ，3 9 9 7 6 5 ( 1 9 9 5 ) 1 5 天津师范大学硕士学位论文 9 y u ng a o ，e n a n t i o s e l e c t i v ep r e p a r a r i o no fo p t i c a l l yp u r ea l b u t e r o lu s5 ，5 4 5 ， 7 4 5 ( 1 9 9 6 ) 1 0 b a k a l e ，l ，r p t h ed e v e l o p m e n to fr o u t e st o ( r ) 一a l b u t e r o lh y d r o e h l o r i d e s p e c i a l i t yc h e m i c a l s1 9 9 5 ，1 5 ，2 4 9 i i ，邓金根，彭小华，华正茂等光学纯的肾上腺素类1 3 一激动剂的组合拆分制备法c n 1 2 7 3 9 6 6 a ( 2 0 0 0 ) 1 2 c h r i s t o p h e r ，e t c p r o c e s sf o rt h ep r o d u c t i o no fo p t i c a l l ye n r i c h e d ( r ) 一o r ( s ) - - a l b u t e r o lw o9 9 4 2 4 6 0 1 3 a m a n d a a d a m s e t c ah i g hp e r f o r m a n c el i q u l d c h r o m a t o g r a p h i cm e t h o df o ra l b u t e r o le n a n t i o m e r si nh u m a ns e r u mu s i n gs o l i d p h a s ee x t r a c t i o na n das u m i c h i r a l o ac h i r a ls t a t i o n a r yp h a s ej o u r n a l o f l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y1 9 9 3 1 6 ( 1 7 ) ，3 8 6 3 - - 3 8 7 5 1 4 r g o t t i ，v c a v r i n i ，e r e ，d e r m a t a ns u f a t ea su s e f u ic h i r a is e l e c t o ri n c a p i l a r ye l e t r o p h o r e s i sj o u r n a lo fc h r o m a t o g r a p h i cs e i e n c e ，8 1 4 ( 1 9 9 8 ) ， 2 0 5 2 1 1 1 5 r a r e n w p h i n n e ye t cc h i r a ls e l e c t o r s f r o m f r u i t ：a p p l i c a t i o no fc i t r u sp e c t i n s t oe n a n t i o m e rs e p a r a t i o n si nc a p i l l a r ye l e t * o p h o r e s i sj o u r n a lo fc h r o m a t o g r a p h i ca ，8 5 7 ( 1 9 9 9 ) ，2 8 5 2 9 3 1 6 a k o t ，p s a n d r a ，a n da v e n e m as u b a n ds u p e r c r i t i c a lf l u i dc h r o a t o g r a p h yo n p a c k e dc o l u m n s ：av e r s a t i1 et o o lf o rt h ee n a n t i o s e l e c t i v es e p a r a t i o no fb a s i c a n da c i d i cd r u g sj o u r n a lo fc h r o m a t o g r a p h i cs c i e n c e ， 1 9 9 4 ，( 3 2 ) ，4 3 9 4 4 8 1 7 3 y a p i n gh o n g ，y u ng a oe t oa s y m m e t r i cr e d u c t i o no f 一k e t o i m i n e sw i t ho x a z a h o r o l i d i n ec a t a l y s t s ：an o v e l ，p r a c t i c a la p p r o a c ht oc h i r a la r y l e t h a n 0 1 a i n e s ， t e t r a h e d r o nl e t t e r s1 9 9 4 ，v o l3 5 。n o3 1 ，5 5 5 1 - - 5 5 5 4 1 8 蒋耀忠等编写，不对称催化合成进展，科学出版社( 2 0 0 0 ) 1 9 ( a ) m a s a m u n es ，k e n n e d yr 。m ，p e t e r s o nj ，s 。，j 。a m 。c h e m 。s o c ，1 9 8 6 ，1 0 8 ，7 4 0 4 ( b ) b r o w nh ，c ，r a m a c h u m d d r a nr v ，a c e ，c h e m r e a ，1 9 9 2 ，2 5 ，1 6 ， 2 0 o h k u m at ，o o k ah ，