与克罗恩病临床表型相关的单核苷酸多态性及其研究进展.doc

与克罗恩病临床表型相关的单核苷酸多态性及其研究进展 李锐清 广东药学院附属第二医院（广州新海医院）消化内科，广东广州510300 摘要炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，近年来其发病呈上升趋势。炎症性肠病的发病机制尚不明确，研究证实遗传因素在其中起着重要作用，基因的单核苷酸多态性与IBD疾病易感性及临床表型相关，本文将对与克罗恩病临床表型相关的主要的单核苷酸多态性作一综述。 关键词克罗恩病；基因单核苷酸多态性；临床表型 R4A1672-5654（xx）11（b）-0195-02 作者简介李锐清（1982），男，汉族，广东人，本科，主治医师，从事消化临床工作。 克罗恩病（Crohnsdisease,CD）是累及全消化道的慢性非特异性炎症性疾病。CD的发病机制尚未明确，同卵双生的双胞胎具有高共同患病率、疾病的家族聚集现象和发病的种族差异性揭示遗传因素在其发病中起着十分重要作用；过去大量研究表明基因的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）不仅影响克罗恩病和溃疡性结肠炎的疾病易感性，同时也与疾病的临床表型紧密相关。克罗恩病的临床表型包括疾病行为（非狭窄非穿通型、狭窄型、穿通型），疾病部位（回末型、回结肠型、结肠型、上消化道受累型），本文将对与克罗恩病临床表型相关的主要的SNP作一综述。 1与克罗恩病疾病行为相关的基因多态性 1.1与狭窄表型CD相关的单核苷酸多态性 1.1.1核苷酸结合寡聚域2(nucleotidebindingoligomerizationdomain2,NOD2)NOD2是在16号染色体的IBD1基因座位点，它能促进抗菌肽(antimicrobialpeptide)的分泌从而保护宿主免受外界侵犯。文献报道，目前在白种人中主要发现三个NOD2单核苷酸多态性与IBD易感性相关1；然而在我国并没有发现其与CD患者的狭窄表型相关2，提示种族间遗传差异明显。 1.1.2白介素23受体白介素23受体(interleukin-23receptor,IL-23R)基因位于1p31区,编码炎症因子IL-23的受体亚单位，它对于T-辅助细胞的分化十分重要,在CD发病机制中起着主导作用；新西兰的研究证实rs7517847、rs11209026和rs1343151参与到CD狭窄发生中，携带rs7517847G等位基因、rs1343151A和rs11209026A等位基因的患者发生狭窄的风险下降3，研究未发现这些SNPs与中国人群CD相关12。 1.2与穿通型CD相关的单核苷酸多态性 1.2.1免疫相关GTP酶家族M蛋白（Immunity-relatedGTPasefamilyM，IRGM）IRGM位于5号染色体q33.1上，其主要功能为编码一种参与到自噬中的p47免疫相关GTP酶家族成员；Latiano等在一项纳入823例CD患者和578例对照的研究中发现，IRGMSNPrs4958847与意大利人群CD瘘管型疾病行为有关，并且影响肛周瘘管的发生4。 1.2.2DLG5(Drosophiladiscslargehomologue5)DLG5位于染色体10q23上，它对维持肠上皮屏障有重要作用；SNPrs2165047位于DLG5基因3非翻译区，Ridder等5研究了93名儿童时期发病的CD患者与正常对照中DLG5SNPrs2165047间是否相关，结果发现该SNP与儿童起病患者的肛周病变有关，研究也发现rs2165047与成年发病的CD患者易感性相关。 1.3与非狭窄非穿通型CD相关的单核苷酸多态性 白介素10（interleukin10，IL-10）是体内重要的抑炎因子,它与抗炎介质有协同作用,其对炎性反应的调控起非常重要的作用。一项研究发现IL-10基因启动子区域的SNPrs1800871和内含子区域的SNPrs2222202与CD炎症型疾病行为相关6，它们在中国CD人群中相关性尚不清楚。 2与克罗恩病疾病部位相关的单核苷酸多态性 2.1与上消化道受累CD相关的基因多态性 2.1.1巨噬细胞移动抑制因子(MacrophageMigrationInhibitorFactor,MIF)MIF能抑制巨噬细胞游走移动，增强巨噬细胞和T淋巴细胞在炎症反应部位局部浸润、聚集、增生、活化的作用,它能促进这些细胞的黏附、吞噬功能，还能增加多种细胞因子的生成。MIF-173G/C基因多态性与CD上消化道受累相关，GC基因型是上消化道受累的保护因素7。 2.2与回肠受累CD相关的单核苷酸多态性 2.2.1C反应蛋白（Creactiveprotein,CRP）C反应蛋白（Creactiveprotein,CRP）编码基因位于染色体1q23上，血清CRP水平常常被监测以评估炎症性肠病活动水平。Thalmaier等8研究了该位点多态性与CD关系，他们再次证明C等位基因影响CRP蛋白表达水平，并且拥有该等位基因的患者其病变更易累及回肠末端；该位点尚未在中国CD人群中研究过。 2.2.2自噬相关16样蛋白1(autophagy-related16-like1,ATG16L1)ATG16L1位于2q37.1,它在处理胞内细菌感染时发挥重要作用。一篇研究采用全基因组扫描方法，寻找出与CD相关的ATG16L1SNP位点rs2241880,研究着进一步通过大样本实验证实了欧洲人该位点的多态性与CD回结肠受累的易感性相关9。 2.3结肠型CD相关单核苷酸多态性 在一项招募了2374例白种炎症性肠病患者（其中CD患者1144例）的研究中，研究者尝试再次验证之前报道过的34个CD相关的基因多态性及6个UC相关基因多态性与炎症性肠病的关系，发现C11ORF30SNPrs7927894，ZNF365SNPrs10761659，PSMG1SNPrs2836878，PTPN22rs2476601、rs2542151，IL23Rrs11465804、rs10889677，MST1rs3197999、rs9858542，HLA-DRArs2395185,IRGMrs11747270，CYrs17582416，NOD2SNPrs22066845与结肠型CD相关10。 3与CD其他临床表型相关的单核苷酸多态性 国内外文献中报道4，11的与CD疾病发病时间、手术、肠外表现、药物治疗等相关的基因多态性很少，现将文献已报道的SNP归纳如表1。 4结语 综上所述，大量研究1,3，4表明CD易感基因多态性与其临床表型密切相关，但其作用机制尚未清楚，仍需进一步研究阐明。并且，作为一种复杂的多基因共同参与疾病，CD基因易感性具有显著的种族差异；目前与CD临床表型相关的基因多态性研究主要于欧美白种人群，而在我国或亚洲CD人群中研究较少，尚未找到明显相关的基因和SNP位点，因此，十分必要在我国CD人群进行临床表型相关的基因多态性研究，并进一步研究易感基因影响临床表型的机制，为将来运用于CD患者诊治打下坚实基础。 参考文献 1RigoliL,RomanoC,CarusoRA，etal.ClinicalsignificanceofNOD2/CARD15andToll-likereceptor4genesinglenucleotidepolymorphismsininflammatoryboweldiseaseJ.WorldJGastroenterol，xx，14(28):4454-4461. 2InoueN,TamuraK,KinouchiY，etal.LackofmonNOD2variantsinJapanesepatientswithCrohnsdiseaseJ.Gastroenterology，xx（123）:86-91. 3FergusonLR,HanDY,FraserAG，etal.IL23RandIL12BSNPsandHaplotypesStronglyAssociatewithCrohnsDiseaseRiskinaNewZealandPopulationJ.GastroenterolResPract，xx. 4LatianoA,PalmieriO,CuhiaraS，etal.PolymorphismoftheIRGMgenemightpredisposetofistulizingbehaviorinCrohnsdiseaseJ.AmJGastroenterol，xx，104(1):110-116. 5DeRidderL，WeersmaRK,DijkstraG，etal.GeicSusceptibilityHasaMoreImportantRoleinPediatric-OnsetCrohnsDiseaseThaninAdult-OnsetCrohnsDiseaseJ.InflammBowelDis，xx，13(9):1083-1892. 6MarrakchiR,MoussaA,OuerhaniS，etal.Interleukin10promoterregionpolymorphismsininflammatoryboweldiseaseinTunisianpopulationJ.InflammRes，xx，58(3):155-160. 7DambacherJ,StaudingerT,SeidererJ，etal.MacrophageMigrationInhibitoryFactor(MIF)-173G/CPromoterPolymorphismInuencesUpperGastrointestinaTractInvolvementandDiseaseActivityinPatientsWithCrohnsDiseaseJ.InflammBowelDis，xx，13(1):71-82. 8ThalmaierD,DambacherJ,SeidererJ，etal.The+1059G/CpolymorphismintheC-reactiveprotein(CRP)geneisassociatedwithinvolvementoftheterminalileumanddecreasedserumCRPlevelsinpatientswithCrohnsdiseaseJ.AlimentPharmacolTher，xx，24(7):1105-1115. 9HampeJ,FrankeA,RosenstielP，etal.Agenome-wideassociationscanofnonsynonymousSNPsidentifiesasusceptibilityvariantforCrohndiseaseinATG16L1J.NatGe，xx（39）:207-211. 10WatermanM,XuW,StempakJM，etal.DistinctandOverlappingGeicLociinCrohnsDiseaseandUlcerativeColitis:CorrelationswithPathogenesisJ.InflammBowelDis，xx，17(9):1936-1942. 11BohanecGrabarP,LogarD,LestanB，etal.Geicdet