（物理化学专业论文）基于离子液体的两相不对称加氢反应的研究.pdf

摘要 摘要 手性配体及其手性配合物催化剂的合成路线冗长复杂、价格高昂，而催化剂 与产物的分离迄今未得到很好解决。文献报道，离子液体有机两相体系不仅可以 保持某些均相体系反应的高催化活性和高产物选择性的特性，反应后含催化剂的 离子液体相和含产物的有机相可以分层， 题，从而实现催化剂的重复利用。因此， 相催化的研究具有重要意义。 可望较好地解决催化剂与产物的分离问 在不对称催化领域开展离子液体有机两 本论文从俾) 和( 回一b i n a p 以及 尺) 和( 一d p e n 出发，通过磺化反应，制 备了( 固一和( | s ) 一b i n a p n s 0 3 n a ( n = 3 - - 4 ) ( 分别记为( 固- 和( 回一b i n a p s ) 以及僻文) 一 和( 一d p e n 一2 s 0 3 n a ( 分别记为僻水) 一和( 啊一d p e n s ) 等含磺酸钠盐基团的水 溶性配体，并由这些水溶性配体进一步合成了 r h ( c o d ) ( ( r ) 一b i n a p s ) b f 4 、 僻) 一b i n a p s r u - ( r , r ) 一d p e n s c 1 2 、【( 研一b i n a p s r u - ( s , s ) - d p e n s c 1 2 等水溶性配 合物催化剂，并在 b m i m b f 4 i p a ( 异丙醇) 和 b m i m p f 6 i p a 等离子液体有机两 相体系中，考察了它们对亚甲基丁二酸甲酯和芳香酮的不对称加氢性能。 结果表明， r h ( c o d ) ( ( r ) 一b i n a p s ) b f 4 在 b m i m b f d l p a 两相体系催化亚甲 基丁二酸二甲酯不对称加氢的反应中，反应活性较高，在压力2 0m p a 和温度3 0 3 k 的温和条件下，其t o f 一( 最大转化频率) 达到1 2 3 4 2h 一，产物e e 值为6 4 2 。 该催化剂体系在多次重复使用过程中，转化率和选择性基本保持不变，显示出了 良好的催化剂稳定性。通过i c p - o e s 元素表征结果表明，在前四次重复使用过程 中，r h 物种流失小于3 2 4w t ，而膦配体为1 1 1w t 。 采用【僻) 一b i n a p s r u - ( r , r ) 一d p e n s c 1 2 为催化剂，在 b m i m b f 4 i p a 两相体 系催化芳香酮不对称加氢的反应中，当反应在2 9 8k 和2m p a 进行时，该催化剂 对苯乙酮的催化加氢表现出与油溶性配合物 职) 一b i n a p r u 职，r ) d p e n c 1 2 在 有机相异丙醇反应相当的催化活性，产物e e 值达到8 3 5 左右；而 ( s ) b i n a p s r u s ) d p e n s c 1 2 配合物催化剂对1 萘酮的加氢产物e e 值则可高 达9 2 9 左右。这类催化剂体系在循环使用中，前3 次重复使用的催化性能基本 保持稳定，更多次的重复使用虽然所得产物的e e 值下降幅度相对较小，但反应转 化率呈较明显的下降趋势。 关键词：不对称加氢；离子液体；两相体系；水溶性手性催化剂。 a b s t r a c t a b s 仃a c t t h es y n t h e s i so fc h i r a ll i g a n d si su s u a l l yt e d i o u sa n dt h ec o r r e s p o n d i n gc h i r a l c a t a l y s t sa r eo f t e ne x p e n s i v e i ti sh i 曲l yd e m a n d e dt od e v e l o pe f f i c i e n tw a y st os e p a r a t e t h ec a t a l y s ta n dr e a c t a n ta f t e rt h ec a t a l y t i cr e a c t i o n r e p o r t e d l y , t h eb i p h a s i cc a t a l y s i s s y s t e mc o m p o s e do fi o n i cl i q u i da n do r g a n i cl i q u i dc a nn o to n l ym a i n t a i nt h ep r o p e r t yo f h o m o g e n e o u sc a t a l y s i sw i t hh i g ha c t i v i t ya n ds e l e c t i v i t y , b u ta l s op r o v i d ea l le a s yw a yf o r t h ec a t a l y s t - r e a c t a n ts e p a r a t i o n t h e r e f o r e ，i ti sm e a n i n g f u lt od e v e l o pn o v e lb i p h a s i c s y s t e m so fi o n i cl i q u i d - o r g a n i cl i q u i df o r t h ea s y m m e t r i cc a t a l y s i s t h i sd i s s e r t a t i o nh a sc h o s e nt h ec o m m e r c i a la v a i l a b l ec h i r a l l i g a n d so f 僻) - a n d ( 3 3 一b i n a p , 僻皿) 一a n d 3 3 - d p e nt op r e p a r et h ew a t e r - s o l u b l ec h i r a ll i g a n d so f 僻) 一a n d ( 3 3 一b i n a p n s 0 3 n a ( ，= 3 4 ) ( 1 a b e l e da s 俾) -a n d ( 3 3 一b i n a p s ) ，( 冠r ) - a n d ( s , 3 3 - d p e n 一2 s 0 3 n a ( 1 a b e l e da s ( r 尺) 一a n d 3 3 一d p e n s ) b ys u l f o n a t i o na n dt h e n n e u t r a l i z a t i o n t h e s el i g a n d sa r ec o m p l e x e dw i t hr ho rr up r e c u r s o r st oa f f o r dt h e w a t e r - s o l u b l e c a t a l y s t s l i k e r h ( c o d ) ( ( r ) - b i n a p s ) b f 4 ， 僻) 一b i n a p s r u - ( r ， 尺) 一d p e n s c 1 2a n d 【( 3 3 - b i n a p s - r u 一( s 3 3 一d p e n s c 1 2 t h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n s o fd i m e t h y li t a c o n a t ea n da r o m a t i ck e t o n e sa r ei n v e s t i g a t e db yu s i n gt h e s ew a t e r - s o l u b l e c o m p l e x e si ni o n i cl i q u i d - o r g a n i cl i q u i db i p h a s i cs y s t e ml i k e b m i m b f , d i p a ( f p r o p a n 0 1 ) a n d b m i m p f d l p a w h e nt h ew a t e r - s o l u b l ec o m p l e x 【r h ( c o d ) ( ( r ) - b i n a p s ) b f 4i su s e dt oc a t a l y z et h e a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fd i m e t h y li t a c o n a t e ，am o d e r a t ee n a n t i o m e r i ce x c e s s ( e e ) o f 6 4 2 a n di n i t i a lt u r n o v e rf r e q u e n c y ( t o f i 挑) u pt o1 2 3 4h da r eo b t a i n e da t3 0 3ka n d2 m p ap r e s s u r ei n b m i m b f 4 i p a t h ec a t a l y s tc a l lb er e u s e ds e v e r a lt i m e sw i t h o u t r e d u c i n gt h er e a c t i v i t ya n de n a t i o s e l e c t i v i t ys i g n i f i c a n t l y , e x h i b i t i n gr a t h e rg o o ds t a b i l i t y i nc a t a l y t i cp e r f o r m a n c e t h ei c p - o e se l e m e n ta n a l y s i ss h o w st h a tt h et o t a le x t r a c t i o no f r h o d i u ms p e c i e sb yt h er e a c t a n t sf r o mt h ei o n i cl i q u i dp h a s ei sa b o u t3 2 4w t a f t e rt h e c a t a l y s tf o rf o u rf u l l s ，w h i c hi sa b o u tt h r e et i m e sl o w e rt h a nt h et o t a ll o s so fp h o s p h o r o u s s p e c i e s t h ew a t e r - s o l u b l e c o m p l e x 僻) 一b i n a p s - r u 一职皿) 一d p e n s c 1 2i n t h eb i p h a s i c s y s t e m b m i m b f 4 i p ac a nc a t a l y z et h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fa c e t o p h e n o n ew i t h a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t yc o m p a r a b l e t ot h e s e u s i n g t h eo l e o - s o l u b l e c o m p l e x 【僻) - b i n a p - r u - ( r , r ) - d p e n c 1 2i ni p a a tr o o mt e m p e r a t u r ea n d2m p a p r e s s u r e i nt h i s c a s ea ne ev a l u eo f8 3 5 i sa c h i e v e d w h e nt h ew a t e r - s o l u b l e c o m p l e x 【( 3 3 一b i n a p s r u 一 回- d p e n s c 1 2i su s e dt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no f 1 - a c e t o n a p h t h o n ei nt h eb i p h a s i cs y s t e m ，a ne ev a l u eu pt o9 2 9 i so b t a i n e d t h e r e c y c l i n gu s e so fs u c hw a t e r - s o l u b l ec a t a l y s t ss h o wt h a tt h ea c t i v i t ya n ds e l e c t i v i t yc a nb e s u s t a i n e df o rt h r e et i m e sa tl e a s t b u tf u r t h e rr e c y c l i n gu s e sc a nc a u s ed e c l i n e si nt h e c a t a l y t i cp e r f o r m a n c e ，e s p e c i a l l yi nc o n v e r s i o n k e y w o r d s ：a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n ；i o n i cl i q u i d ；b i p h a s i cs y s t e m ；w a t e r - s o l u b l e c a t a l y s t 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利 和责任。 声明人( 签名) ： 年月 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦 门大学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸 质版和电子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允 许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关 数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密 的学位论文在解密后适用本规定。 本学位论文属于 1 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ) ( 请在以上相应括号内打“4 ”) 作者签名： 导师签名： 日期： 日期： 年月日 年月 日 第一章前言 第一章前言 1 1 引言 不对称性( a s y m m e t r y ) 是宇宙间的普遍特征，从原子到人类本身都是不对 称的【l 】。手性( c h i r a l i t y ) 则是用来表达化合物分子由于原子的三维排列引起结构 不对称性的术语【2 】，它是自然界本质属性之一，也是生命物质区别于非生命物质 的重要标志。构成有机体的物质大多具有一定的空间构型，如核苷酸、氨基酸和 单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。 许多物理、化学、生物功能的产生都源于分子手性特征的精确识别和严格匹配， 例如酶催化的高度化学、区域和立体选择性作用，手性药物的手性对其生物应答 关系等。由于手性分子和受体之间的相互作用表现出独特的生物活性，使得不同 的手性化合物往往表现出不同的性质，甚至有截然不同的作用，特别是医药、农 药针对蛋白质、糖、核酸等手性生物大分子的生化作用【。 手性药物( c h i r a ld r u g s ) 是指具有具有药理活性的手性化合物组成的药物， 其中只含有效的对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是其在人体内 通过与生物大分子间严格的手性识别和相互匹配而实现的。在许多情况下，药物 的一对对映体对生物体不论是在作用性质还是作用强度上都会有差别，这直接关 系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等 6 - 9 1 。从药 效方面来说，可能存在四种情况【2 】：( 1 ) 只有一种对映体具有所要求的药理活性， 而另一种对映体无药理作用；( 2 ) 一对对映体中的两个化合物都有等同或近于等 同的药理活性；( 3 ) 两种对映体具有不同、甚至相反的药理活性；( 4 ) 两种对映体 药理作用相同但活性不相等，如非幽体抗炎药奈普生( n a p r o x e n ) 的( s ) 构型对 映体的活性比其对映体的活性强3 5 倍【1 0 】。因此，对手性药物的应用，应当注意 异构体的药理作用，最好以单一对映体的形式应用。美国食品与药物管理局 ( f d a ) 在1 9 9 2 年规定：对于含手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品； 对外消旋药物，则要求提供立体异构体的详细生物活性和毒理学研究数据。近年 来，我国食品药品监督局( s f d a ) 也对手性药物的研究和开发做出了相应的规 定【2 】o 第一章前言 据统计，当前全球最畅销的5 0 0 种药物中，手性药物占5 0 以上，销售额 约占5 2 。2 0 0 1 年世界手性药物年销售额达1 4 7 2 亿美元，约占年药物销售总 额的三分之一，近年来手性药物年均以1 0 以上的速度增长，预计2 0 0 8 年销 售额超过2 0 0 0 亿美元【2 1 。随着生活水平的提高和对健康的渴望，人类对光学纯 单一对映体药物的迫切需求大大推动了手性技术的发展。 目前获得光学活性物质主要有以下几种方法：外消旋体的拆分；化学计量不 对称合成：非对称物理力作用下的绝对不对称合成及催化不对称合成。但从工业 生产观点上看，催化不对称合成手性物质具有明显的优势【1 1 1 。 所谓不对称催化，一般指利用合理设计的手性金属络合物作催化剂，来精确 地区分左、右手两种进攻方式，从而产生高度对映纯的化合物。也就是仅用少的 手性催化剂就可以将大量潜手性底物对映选择性地转化成特定构型的手性产物 实现手性增殖，既避免了用一般合成方法得到外消旋体的繁琐拆分，又不像化学 计量不对称合成那样需要大量的手性物质，因此尤为引人注目。1 9 8 4 年，美国 第1 5 0 届科学振兴协会化学前言讨论会上，将不对称催化列为四大课题之一， 可见其重要性。二十世纪九十年代被称为“手性的时代”，其中不对称催化更是 受到人们的青睐，现已成为一热门研究领域。在当今提倡的“原子经济反应”的 思想指导下，开发新型、价廉、高活性、高选择性的不对称催化反应是我们的一 个主要任务。 1 2 不对称催化研究进展 不对称催化的研究始于2 0 世纪6 0 年代中后期。1 9 6 6 年，日本n o y o r i 小 组以手性s c h i f f 碱作为配体用于铜催化的环丙烷化获得了约1 0 的对映选择 性。同年，w i l k i n s o n 研制出第一个高效均相加氢催化剂r h ( p p h ) 3 c 1 ，拉开了不 对称催化研究的序幕。1 9 6 8 年，k n o w l e s 1 2 】将手性膦配体引入w i l k i n s o n 催化 剂，成功地实现了不对称催化加氢反应。1 9 7 3 年m o n s a n t o 公司成功地应用不 对称催化方法生产治疗p a r k i n s o n 病的药物l d o p a ( 式1 1 ) ，开创了手性催化应 用的新纪元。1 9 8 0 年，s h a r p l e s s 首次报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙 基醇进行不对称环氧化。由于在不对称催化加氢和不对称催化氧化方面所取得的 原创性贡献和突破性成就，这三位科学家共同获得2 0 0 1 年诺贝尔化学奖【1 3 ，1 4 1 。 2 第一章前言 肆a 式1 1l - d o p a 的合成 s c h e m e1 1s y n t h e s i so fl d o p a 2 0 世纪9 0 年代，不对称催化合成在基础研究和开发应用上都得到迅速的 发展。一般说来，要得到高光学纯度的产物，通常采用高对映选择性、高反应活 性的催化体系。随着研究的深入，学者们不断开发出新的不对称催化体系，并提 出许多新概念，如不对称自催化( a s y m m e t r i ca u t o c a t a l y s i s ) 、双不对称诱导 ( d o u b l ea s y m m e t r i ci n d u c t i o n ) 、双金属多功能催化剂( h e t e r o b i m e t a l i c m u l t i f u n c t i o n a lc a t a l y s t s ) 、手性配体促进( c h i r a ll i g a n da c c e l e r a t i o n ) 等【1 5 卅引，以 指导手性催化体系的设计。b r o w n 和f a l e r 等【1 蜕1 】提出了“不对称去活化” ( a s y m m e t r i cd e a c t i v a t i o n ) 的方法，即采用手性分子作为去活化剂，使外消旋催化 剂中的一种对映体被选择性地中毒而失去活性，另一对映体则催化反应生成非外 消旋产物；m i k a m i 等【2 2 , 2 3 贝1 j 提出了一种在概念上完全相反的策略，即“不对称活 化”( a s y m m e t r i ca c t i v a t i o n ) ，即一种手性甚至外消旋催化剂可以被另一种手性活 化试剂通过分子识别对映选择性地活化，从而反应生成光学活性产物。 不对称催化反应条件温和，立体选择性较好，俾) 一异构体或( 回异构体都易 于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是经济和实用的 技术。因此，不对称催化反应已在世界范围内受到高度重视，特别是不少化学公 司正致力于不对称催化合成和工艺的研究与开发。近3 0 年来，研究成果显著， 现已成功应用于众多工业化生产，涉及不对称催化加氢、氧化、羰基合成、羰基 3 第一章前言 还原、环丙烷化、烷基化、氰基化等化学领域，以及材料科学、生物和医学等其 他领域，部分手性药物的工业应用列于表1 1 。 表1 1 不对称催化反应在手性药物合成中的工业应用1 】 t a b l e1 1c h i r a ld r u g sp r o d u c e db ya s y m m e t r i cc a t a l y s d r u g r e a c t i 。n n 笞黧嚣谢 m a n u f a t u r e r l d o p ah y d r o g e n a t i o n r hm o n s a n t o p a n i p e n e m h y d r o g e n a t i o n r u t a k a s a g o n a p r o x e n h y d r o g e n a t i o n r hm o n s a n t o m k - 0 417 b o m h y d r i d er e d u c t i o n bm e r c k c r o m a k a l i m e p o x i d a t i o n m ne m e r c k g l y c i d o le p o x i d a t i o n t ia r c o l m e n t h o ld o u b l eb o n d 乜1 a n s f e rr h t a k a s a g o i b u p r o f e n h y d r o g e n a t i o n p db o o m n a p r o x e nh y d r o g e n a t i o n n i d u p o n t 1 3 不对称加氢反应研究进展 1 9 6 8 年美国k n o w l e s 1 2 1 和德国h o m e r t m 几乎同时在研究w i l k i n s o n 催化 剂的基础上第一次实现了不对称加氢反应，开创了不对称均相催化的先河。经人 们在此领域近四十年的不断探索，目前在各个方向都取得了长足的进展和令人鼓 舞的结果，其中研究的最深入、最广泛并且所得结果最好的是不对称加氢。在过 渡金属络合物催化的均相不对称合成反应中，不对称加氢反应的研究领域成为成 果最显著的领域之一【2 5 1 。 在不对称加氢这一领域，有1 0 0 0 多种配体被应用，其中i p a m p ，b i n a p 2 6 1 ， c h i r o p h o s 2 7 1 ，b p p m 2 8 1 ，d p a m p p 2 9 1 ，s p i r o p 3 0 1 等配体对各种双键化合物的均相 不对称加氢反应，得到了高e e 值和高催化活性。特别是n o y o r i 等人合成并应 用于不对称加氢反应中的b i n a p r u ( h ) 催化剂，它对c = c ，c = o ，c = n 双键的 不对称加氢反应都能有高的催化活性和极高的对映选择性【l o ，3 1 3 2 1 。在c = c 和 4 第一章前言 c = o 双键的不对称催化加氢里，许多底物的不对称加氢产物都是药物、香料和 精细化工产品的中间体，对它们的研究具有积极的意义。本文主要研究了亚甲基 丁二酸二甲酯和芳香酮的不对称催化加氢，故本节将对不对称加氢手性配体的发 展和这两种底物的不对称加氢进展做一慨述。 1 3 1 手性膦配体 不对称手性膦配体的过渡金属络合物经历了从单膦配体( 1 ) 到双膦配体 ( 2 ) ，从p 原子手性配体到c 原子手性配体( 3 ) 等【3 3 1 ( 图1 1 ) 。 p 公妈 h p p h 2 p p h 2 ( 1 ) p m a p( 2 ) d i o p( 3 ) b i n a p 图1 1 几种主要的膦配体类型 f i n g e r1 1g e n e r a lt y p e so fp h o s p h o r o u sl i g a n d s p p h z p p h z 最早是由k n o w l e s 1 2 】和h o m e r t 2 4 】报道的手性中心在磷原子上的甲基正丙 基苯基膦p m a p ，以后一段时期内人们对于膦配体的设计仅限于以各种基团替 代w i l k i n s o n 催化剂中的烃基，后来人们发现简单地从小到大改变磷原子上的 取代基对提高光学产率的影响很小，而且这类配体的合成路线复杂，因为得到的 是外消旋体，要获得某一个对映体必须进行拆分。所以，p 手性配体的发展在一 段时间内受到了限制。 直到近年来，膦硼烷合成法的开发，为p 手性配体的合成提供了简单的方 法，p 手性配体的研究重新得到了重视阮3 5 1 ，从膦硼烷方便地获得p 手性膦。 如，l i v i n g h o u s e 等【3 6 】利用h b f 4 或t f o h 的强酸性进行膦硼烷的脱硼化反应， 从纯的磷硼烷可获得光学纯度高达1 0 0 的膦配体( 式1 2 ) 。 5 第一章前言 刚震r，一1 h b f 4o r t f o h h c 0 3 o r则夺 1 x + 卜i u j 。口 渺。小r ，2 n a k 2 c 。3一r 式1 2 从膦硼烷合成p 手性配体 s c h e m e1 2s y n t h e s i so fp c h i r a ll i g a n df r o mp h o s p h o r o u sb o r a n e a w 等3 7 1 利用不对称d i e l s a l d e r 反应，合成了手性双膦配体( 4 ) ， 该方法 不需拆分或对映异构体分离3 8 ，3 9 1 ，且能同时产生多个手性中心。i m a m o t o 等 删 合成的手性双( 三烷基膦) 配体b i s p + ( 5 ) ，在高温下也不会消旋化，并且由于富 电子基团的引入，该配体在脱氧氨基酸酯的不对称加氢反应中表现出很高的对映 选择性( 图1 2 ) 。 ( 4 ) 图1 2p 手性配体 f i n g e r1 2p - c h i r a ll i g a n d s 1 9 7 1 年m o r r i s o n 等【4 1 ，4 2 1 认识到：作为手性配体，p 原子的手性并不是必 须的，膦配体碳骨架上的手性也能有效地进行不对称传递。这一论断随后被 k a g a n 的研究所证实，他从天然的酒石酸出发方便地制得了含手性碳的双膦配体 d i o p ( 式1 3 ) ，该配体首次用于q 脱氢氨基酸的不对称加氢反应取得8 8 的 e e 值【4 3 1 。k a g a n 认为利用双齿膦配体和过渡金属配位生成一个手性螯合环，使 连接在磷原子上的苯环在中心金属周围形成一个手性环境，从而提高反应的对映 选择性，在这个过程中手性磷原子不总是必要的。 6 第一章前言 ：# 一鬈一氍 呻犯叫粒一蛛： 式1 3d i o p 的合成 s c h e m e1 3s y n t h e s i so fd i o p d i o ， 在手性膦配体中，除具有手性原子的配体外，还有一类手性配体本身不具有 任何手性原子，但因分子有c 2 对称性而具有手性，这类配体中最有代表性的是 在1 9 8 0 年由n o y o f i 等【3 1 b 】合成的b i n a p ( 式1 4 ) 以及通过b i n a p 衍生合 成出的一系列b i n a p 衍生物即】。人们在研究中发现双齿膦配体与金属离子发生 螯合，提高了催化剂的稳定性和催化剂结构的刚性；而且具有c 2 对称性的配体 能有效地减小过渡态的构象数量，使催化活性物种更加单一，从而有利于不对称 加氢反应对映选择性的提高嘲。 洲一(cshs)3pbr3啡毗qp阳hi 洲3 2 眈4 5 断础9 1 ( ro rs ) 。塑l 。上芋佣 p p h 2 e b n 式1 4n o y o r i t a k a s a g o 等的b i n a p 合成路线 s c h e m e1 4s y n t h e s i so fb i n a pb yn o y o r i t a k a s a g or o u t e s 7 第一章前言 除了以上膦配体外，还有具有o p ，o p 键结构的手性配体，这些配体可分 为双氮膦配体堋、双氧膦配体【4 7 州和兼有o p ，n p 键结构的膦配体【2 9 5 0 1 。近 年来，也设计利用邻二苯基膦苯甲醛分别与多种手性二胺缩合，合成出了许多新 的手性多齿胺膦配体。这类配体的制备原料易得，并且合成容易。同时还有二茂 铁类 5 l 】、碳水化合物类 5 2 1 、亚磷酸酯类5 3 1 、水溶性化合物类【5 4 1 、树形和聚合 物型手性膦配体【5 2 ，5 5 铜。 1 3 2 手性二胺配体 在不对称加氢反应中，除使用手性膦配体外，手性二胺类配体( 图l - 3 ) 在 芳香酮的不对称加氢反应和不对称氢转移反应中也得到了广泛的应用。常用的二 胺类配体有：1 ，2 二苯基乙二胺( d p e n ，6 ) r 5 7 1 ，1 二对甲氧基苯一2 一异丙基乙二胺 ( d a i p e n ，7 ) 5 8 】，环己二胺( d a c h ，8 ) 5 91 和联萘二胺( 9 ) 及其衍生物6 0 】等。 h 如2 n x w ： p h ( 7 )( 8 ) 图1 3 手性二胺 f i n g e r1 3c h i r a ld i a m i n e s ( 9 ) 1 3 3 亚甲基丁二酸及其衍生物的不对称加氢 亚甲基丁二酸及其衍生物的不对称加氢是c = c 双键的典型不对称加氢之 一。目前，对亚甲基丁二酸及其衍生物不对称加氢的催化剂金属的研究主要在 铑、钌和铱等3 种金属上，而研究比较广泛的金属是铑，配体的开发重点在于 研究新的膦配体。近年来，设计和合成的许多手性膦配体( 图1 4 ) 应用于亚甲基 丁二酸及其衍生物的不对称加氢，都取得了很好的催化活性和对映选择性。它们 8 第一章前言 同铑络合的铑手性膦配合物在对亚甲基丁二酸及其衍生物的不对称加氢中取得 的产物e e 值均在9 5 以上( 表1 2 ) 。 r r p r l 2 p r l 2 ( s ) - b i c h e p ：r 1 嚣c y ；r 2 掌c h r o 1 0 16 ：r 1 = 蕾r ，r 2 = h ； 1 7 ：r 1 = h ，r 2 = o m e o h r r 1 2 ：r = t b u 尺r h s s ) - t r a p e t t r a p ：r ；e ti 尺) = ( s ) - j o s i p h o $ ：r 誊c y ，r t = p h 1 41 5 9 r 譬伞6 9 9 僻) 9 9 1 9 7 9 俾) 9 6 ( 回 9 8 - - 9 9 ( 6 3 9 8 ( 6 3 9 8 9 8 僻) 9 9 5 9 5 僻) 9 9 6 9 9 ( 6 3 9 9 5 俾) 9 8 7 9 7 4 9 6 6 僻) 9 7 4 ( 6 3 9 6 0 ( 6 3 6 1 6 3 6 4 6 5 6 6 6 7 6 8 6 9 7 0 7 l 7 2 7 3 7 4 7 5 7 6 7 7 7 8 7 9 1 3 4 芳香酮的加氢 n o y o r i 掣8 0 1 使用b i n a p r u 体系用于羰基的不对称催化加氢，取得了令人 满意的结果。1 9 8 7 年，n o y o r i 等【8 l 】报道了 r u x 2 ( b i n a p ) 】配合物用于1 3 一酮 酸酯的不对称加氢，取得了很好的转化率和很高的对映选择性。随后，对于官能 团化的酮，即在c = o 的相邻位置( 1 3 位为主) 含有具有配位能力的氮、氧、卤 素原子的酮， r u x 2 ( b i n a p ) 】配合物都能达到高的转化率和高的对映选择性 ( e e = 9 0 1 0 0 ) 。 然而不含官能团的酮的不对称加氢一直是困扰化学家的一个难题【8 2 1 ，1 9 8 5 2 3 4 5 7 7 8 9 m n 屹b h b m 掩侈 第一章前言 年，m a r k o 等删报道了b d p p r h i 配合物用于催化苯乙酮，在6 9 个大气压 的氢气和3 2 3k 的反应温度下，取得7 2 的转化率和8 2 的e e 值。此后各 种r h ，i r 和r u 的配合物被用于不对称加氢，但总体上活性和选择性均不太令 人满意，直到n o y o r i 等人【州将r u c l 2 ( d i p h o s p h i n e ) ( d i a m i n e ) 类配合物用于此类 反应，发现它们具有优异的催化性能，这方面的研究才取得了较大发展。 1 3 4 1r u c l 2 ( p h o s p h i n e ) ( d i a m i n e ) 配合物对羰基的催化加氢 简单芳香酮由于不具备可以和催化剂中心金属进行配位的附属功能基，通常 情况下很难用普通的铑膦催化剂还原，在r u c l 2 ( d i p h o s p h i n e ) ( d i a m i n e ) 配合物 催化体系出现之前，羰基的不对称加氢底物大部分只限于带有辅助配位基团的q 或1 3 一酮酸酯等，对简单芳香酮的不对称加氢尚没有通用的很有效的催化剂。而 r u c l 2 ( d i p h o s p h i n e ) ( d i a m i n e ) 配合物在芳香酮的不对称催化加氢中有着很好催化 性能。n o y o r i 小组报道的x y l b i n a p d a i p e n 体系，在对苯乙酮及各种取代苯 乙酮的催化加氢时，在8 个大气压、s c = 1 0 0 0 0 0 条件下，几乎都可达到定量 转化率和很高的e e 值 8 5 1 ，具有非常好的催化性能。 n o y o r i 3 1 日报道了r u b i n a p d i a m i n e 配合物催化体系，成功解决了简单酮 的不对称催化加氢这个困扰了科学家多年的难题。它催化芳香酮、杂环酮以及 a 、1 3 一不饱和酮都有极好的结果，常可达到定量的转化和大于9 5 的对映选 择性。n o r o y i 认为，这是r u h n h 双功能团共同起作用的机理。 这一体系不同于经典的羰基加氢机理，无需生成金属烷氧基的中间体，没有 还原消去过程，而是羰基化合物通过氢键与金属配合物形成一个六元环的过渡 态，直接转化为醇。当然，这个过程常常需要加入强碱如t - b u o k 、k o h 等。 强碱一般认为是中和生成催化活性物种( r u ho rr u h 2 ) 产生的h c l ( 图1 5 ) ，图中 a 中是经典的羰基加氢机理，h 难以从金属中心转移到羰基c 上。图中b 示 出h 从金属中心转移到羰基c 原子的另一种可能。l h o c 氢键有利于h 从 金属中心转移到羰基c 原子。n o r o y i 推测n h 官能团通过金属一配体双官能团 催化作用可能对羰基的手性加氢比较有利。为了证实这一推测，n o r o y i 等【3 1 f 】尝 试在r u ( p h 3 ) 3 c 1 2 催化体系中加入二胺，同时入强碱，发现在此条件下，t o f 值 大幅度提高。 1 2 第一章前言 a ) d i f f i c u l tp a t h w a y s ： b ) p a t h w a y sa s s i s t e db yh y d r o g e nb o n d s ： i n n e r - s p h e r er e a c t i o no u t e r - s p h e r er e a c t i o n 图1 5r u h n - h 双功能团机理 f i n g e r1 5b i f u n c f i o n a lm e c h a n i s mo f r u - h n - h 除了n o y o r i 体系外，b u r k 等8 q 报道的手性双膦配体p h a n e p h o s 与手性 二胺形成的钌络合物也具有卓越的催化简单酮的性能。特别是x y l p h a n e p h o s 与 d p e n 形成的催化体系，对一系列的酮底物其催化性能几乎达到了n o y o r i 报道 的x y l b i n a p d a i p e n 体系的催化性能( 式1 5 ) 。 式1 5x y l p h a n e p h o s 催化体系 s c h e m e1 5x y l p h a n e p h o sc a t a l y s ts y s t e r m 1 3 琴 第一章前言 如图1 6 所示，m i k a m i 和n o y o r i 进一步利用 固一d p e n 在影响催化活性和 对映选择性方面所起的决定作用，采用具有非手性的“潜位阻异构”的双膦配体 b i p h e p 代替外消旋的( 士) 一t o l b i n a p ，以定量转化并得到9 2 e e 值的高对映 选择性 8 7 ，8 引。 a 【( r ) - b i p h e p r u - ( s ，s ) - d p e n 】i ( r ) - b i p h e p - r u - ( s ，s ) - d p e n 】 图i 6 非对映异构体互变 f i n g e r1 6e e x c h a n g eb e t w e e n d i a s t e r e o m e r s 在n o y o r i 的 r u c l 2 ( p h o s p h i n e ) ( d i a m i n e ) k o h ( 或k o b o 的三元体系内， 常用的手性膦配体如图1 7 所示： b i n a p ( a r = p h ，p - t o l y 1 ) h e x a p h e m p ( a r = p ho rx y l ) 1 4 p - p h o s ( a r = x y l ) 第一章前言 p h a n e p h o s ( a f p ho r x y l ) s p r i o p h o s ( a t - = p ho r x y l ) 图1 7 常见的手性膦配体 f i n g e r1 7s e v e r a lu s u a lc h i m lp h o s p h i n e s 近年的很多研究是在这些原有的配体骨架上引入不同的取代基团，并取得了 很好的效果，如l i n 等人删在x y l b i n a p 的4 ，4 位上引入各种取代基，在催 化芳香酮时可得到高达9 9 9 的e e 值( 式1 6 ) 。 o x x r k o b u ，p r o h ，h 2 u pt o9 9 8 e e 式1 64 ，4 7 位取代的手性膦配体 s c h e m e1 64 ，4