阿片类药物用于维持治疗思考.ppt

癌痛的规范化治疗以及阿片类药物用于癌痛治疗的几点思考,对于肿瘤患者，我们需要做得更多,让肿瘤患者生命与生活质量并存！,EPIC调查结果：23%中重度患者未得到治疗(n=2874)64%患者未能有效控制疼痛(n=441)爆发痛患者中只有1/3得到治疗(n=279)中国卫生部调查结果：我国约占世界人口20%，而2019年医用吗啡消耗量只占1.6%我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg2019年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位,癌痛治疗现状不容乐观,世界仍然在痛！,疼痛未控原因-医生原因,A.用药不规范20.79%B.重视不够20.52%C.不良反应处理不当2.93%44.24%D.药物供应不畅3.15%E.其他52.61%,药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南),1986世界卫生组织（WHO）推荐的三阶梯止痛法，已将临床疼痛治疗列入世界范围内解决肿瘤问题四个重点之一,针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想,阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药,轻到中度疼痛,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,7,1805年，德国药剂师Sertrner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有200多年,FriedrichWilhelmSertrner(1783-1841),吗啡是经典的阿片类镇痛药,五代吗啡的发展史,第一代吗啡（1805年）：吗啡单体，极不稳定。第二代吗啡（1874年）：醋酸吗啡，稳定性差。第三代吗啡（1914年）：酒石酸吗啡，稳定性较差。第四代吗啡（1934年）：盐酸吗啡，稳定性高，但仍不够理想。缓释片商品名为美菲康，长效剂型，每12小时给药一次。因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳，易致疗效降低。第五代吗啡（1941年）：硫酸吗啡，稳定性最高。控释片商品名为美施康定，均为长效制剂，每12小时给药一次。阿片受体可与硫酸吗啡进行高亲和力结合，导致疗效增加。对顽固性恶心、呕吐、吞咽苦难或意识减退等不能口服的患者，美施康定还能直肠给药。,持续有效地控制癌痛维持治疗,中重度癌痛患者，通过癌痛规范化治疗，患者达到满意的舒适度和功能，且24小时阿片类药物剂量稳定,NCCN肿瘤学临床实践指南中国版，2019年第一版(PAIN-E7-1),好的疗效：合理选择阿片类药物,好的疗效：正确地使用阿片类药物,短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药,卫生部办公厅文件.卫办医政发2019161号,AcroContin缓释技术：药物双相释放,约38%的药物快速释放，快速起效,约62%的药物缓慢释放，持久镇痛,盐酸羟考酮,AcroContin技术,奥施康定片,MandemaJwetal.BrJPharmacol2019;42:747-56,奥施康定起效快,HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2019;27(4):259-67.,91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效,前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg,奥施康定镇痛持续时间长,93.58%的癌性疼痛患者接受奥施康定治疗后，镇痛持续时间达12小时98.00%的患者镇痛时间达10小时以上奥施康定在合适剂量下，每天使用2次即可使患者24小时无痛,奥施康定片2019-2019PMS癌痛组统计报告.,奥施康定对于各种癌症引起的疼痛均有较好的疗效,1823例不同肿瘤类型患者的中至重度癌痛显著缓解,YuSY,etal.Oncology.2019,74(suppl1):46-51.,混合性肿瘤包括消化系统肿瘤、肺癌、泌尿生殖系统肿瘤等上述肿瘤中两种或两种以上的肿瘤,消化系统肺癌泌尿生殖系统乳腺癌头颈部癌原发灶不明血液系统骨软组织脑瘤内分泌混合肿瘤其他,总有效率(%),慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好,随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果,SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.,四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001),0122436486072,0122436486072周,NCCN肿瘤学临床实践指南中国版，2019年第一版(PAIN-E7-1),“贸然”换药危害多,前一药物可能未代谢完全，导致两种药物的药理作用叠加1机体对前一药物呈适应状态，突然换药可能发生停药综合征1转换后的药物血药浓度不能马上达到有效浓度，可能在换药期间导致疼痛控制不佳如换药，期间需要仔细观察病情，并个体化滴定用药剂量2,1.刘端祺.中国医疗前沿.2019;4:89.2.NCCN肿瘤学临床实践指南中国版.2019年第一版,癌痛的评估,癌痛评估是合理、有效进行止痛治疗的前提癌症疼痛评估应当遵循“常规、量化、全面、动态评估”的原则,癌痛评估全面评估,癌痛全面评估是指对癌症患者疼痛及相关病情进行全面评估。包括疼痛病因及类型，疼痛发作情况(加重或减轻的因素)，止痛治疗情况，重要器官功能情况，心理精神情况，家庭及社会支持情况，以及既往史(如精神病史，药物滥用史)等,全面评估通常使用简明疼痛评估量表(BPI)，评估疼痛及其对患者情绪、睡眠、活动能力、食欲、日常生活、行走能力、与他人交往等生活质量的影响。应当重视和鼓励患者描述对止痛治疗的需求及顾虑，并根据患者病情和意愿，制定患者功能和生活质量最优化目标，进行个体化的疼痛治疗,癌痛评估全面评估,FerrareseF,etal.TherClinRiskManag.2019Aug;4(4):665-72,对上海市76家医院医生及癌痛患者的调查结果显示,中国：用药剂量不足是癌痛未缓解的主要影响因素之一,n=862,NCCN指南：阿片类药物的维持治疗原则,麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材).NCCN2019,如何正确增加奥施康定剂量？(增加百分之几？),应用奥施康定进行充分镇痛，患者平均NRS评分降低60%以上,足量应用奥施康定，疼痛缓解患者比例增加81.9%，平均NRS评分降低64.5%,BercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2019;20(4):33-9.,转换为足量奥施康定片前,转换为足量奥施康定片后,用奥施康定进行充分镇痛，患者生活质量更高,为期2年的回顾性、平行组研究，97例晚期癌症患者中高剂量组中60-80%患者生活质量得到明显改善,许德凤.中国肿瘤.2019;10(7):389-92.,BercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2019;20(4):33-9.,足量应用奥施康定，60.36%的患者未发生不良反应，其他患者在一周内即可耐受,意大利开放性、多中心研究n=227(癌痛占91.19%),应用奥施康定进行充分镇痛，安全性良好,CitronMLetal,CancerInvest2019;16(8):562-71.,羟考酮控释片对于慢性癌症疼痛的长期治疗是有效的,整个研究过程中，患者平均疼痛强度始终介于轻中度之间整个研究过程中，患者对治疗的接受度均良好,羟考酮控释片对癌痛的长期效果良好,NCCN肿瘤学临床实践指南中国版，2019年第一版(PAIN-E7-1),阿片类药物可能发生的不良反应,常见副作用：恶心、呕吐；嗜睡、镇静；便秘,偶见副作用：运动和认知受损、瘙痒、谵妄,罕见副作用：呼吸抑制,常见于用药初期或过量用药时不良反应及严重程度个体差异大预防性治疗可减轻或避免阿片类药物不良反应,不良反应的特点,“防”“治”不良反应是止痛药物治疗计划的重要组成部分,不良反应的治疗原则,在给予阿片类药物的同时即需给与预防性处理便秘其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替,要认识到癌痛与肿瘤并存，不良反应可能来自其他治疗或癌症本身,可以提高患者的服药依从性，减少不必要的医疗开销有研究提示，无阿片类相关的不良反应的患者较有不良反应患者的平均住院费用减少7.4%(p0.001)，住院天数缩短10.3%(p0.001),及时处理阿片类药物不良反应使患者更多获益,OderdaGM,etal.AnnPharmacother.2019;41(3):400-6.,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,治疗中至重度癌痛，奥施康定安全性良好,1823例患者应用奥施康定片治疗中至重度癌痛不良反应小，且随时间减少(除便秘外)；无呼吸抑制及“成瘾”的发生,YuSY,etal.Oncology.2019,74(suppl1):46-51.,发生例数百分比(%),第1周第2周第3周第4周第5周第6周第7周第8周,便秘恶心呕吐头晕嗜睡无力排尿困难头疼皮肤瘙痒谵语幻觉口干,15129630,阿片类药物不良反应：便秘,最常见的不良反应，发生率约为90%或以上最顽固的不良反应，不能耐受没有受到足够的重视,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,足够饮水，多食容易消化的含纤维素的食物，适当活动缓泻剂：适当使用番泻叶、麻仁丸等缓泻剂根据症状调节饮食结构，调整缓泻剂用药剂量，养成有规律排便的习惯如果患者3天未排便，应给予更积极的治疗或去相关医院就诊,便秘的预防措施,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,评估便秘原因及程度合理增加泻药的剂量重度便秘可选择其中1种强效泻药(容积性泻药)：氯化镁30-60mlqd；比沙可啶2-3片qd；乳果糖30-60mlqd；山梨醇30mlbid，连用3次，必要时可重复用药必要时灌肠考虑使用胃肠动力药，如甲氧氯普胺10-20mgpoqid必要时减少阿片类药剂量，联合应用其他止痛药，或者更换给药途径,便秘的治疗措施,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,阿片类镇痛药的不良反应：恶心呕吐,发生率约30%，用药初期发生，持续4-7天出现恶心呕吐及严重程度个体差异明显鉴别：脑转移、化疗、放疗、高钙血症等原因所致的恶心呕吐预防措施初用阿片类药的第1周内，对于预期有恶心、呕吐的患者，最好同时给予甲氧氯普胺等止吐药预防，如果症状消失，则可停用止吐药,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,根据可能的病因选择药物-轻度者：选用甲氧氯普胺、氯丙嗪或氟哌啶醇-重度者：按时给予上述药，必要时用5-羟色胺拮抗剂(如格拉司琼、昂丹司琼等，但由于此类药物可引起便秘，需谨慎使用)，同时可加用地塞米松2mgqid。症状持续1周以上者，需减少阿片类用量、换用药物或改变用药途径,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,恶心呕吐的治疗,阿片类镇痛药的不良反应：呼吸抑制,呼吸抑制是阿片类药物最严重的不良反应，也是阿片类药物的一个最令人担心、最容易使人误解的副作用，包括医护人员也对此存在恐惧事实上，对于疼痛患者而言，疼痛本身是阿片的天然拮抗剂，也是阿片抑制呼吸不良反应的天然拮抗剂若患者既往无明显心肺功能异常，呼吸抑制是很罕见于疼痛患者的如果合理地逐渐增加阿片药物的使用剂量，临床上呼吸抑制也是十分罕见的,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,呼吸抑制的临床表现,呼吸次数减少(8次/分)和(或)潮气量减少潮式呼吸紫绀针尖样瞳孔嗜睡状至昏迷骨胳肌松弛皮肤湿冷有时可出现心动过缓和低血压仅有呼吸次数的减慢(8次/分)不能诊断为呼吸抑制,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,呼吸抑制的预防措施,预防措施-小剂量起用，根据病情逐渐加量-对于年老体弱者、严重心肺功能不全者、肺梗阻性疾病患者在使用阿片类药物时，应密切监测其呼吸、神志、精神状态等情况，谨防出现呼吸抑制,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,治疗措施：若估计阿片血浆浓度已达峰且患者仍处清醒状态，应立即减量甚至停药并监视患者直至呼吸状态改善若患者处于不清醒状态，解救治疗如下：立刻停用并去除患者目前正在使用的阿片类药物(使用透皮贴剂者直接揭除；口服用药中毒深者，必要时洗胃)建立通畅呼吸道，辅助或控制通气；必要时呼吸复苏,呼吸抑制的治疗措施,使用阿片拮抗剂：纳洛酮0.2-0.4mg加入10-20ml生理盐水中静脉缓慢注射(持续10分钟以上)，或多次小剂量注射纳洛酮(10ml生理盐水含0.1mg纳洛酮)，必要时每2分钟增加0.1mg。使用纳洛酮时速度不宜过快。水化也是稀释和清除体内药物的一个重要方法解救治疗应考虑到阿片类缓释制剂可在体内持续释放的问题，在停用阿片药物后的解救治疗及病情观察应至少持续24小时,呼吸抑制的治疗措施,阿片类不良反应：谵妄,评估引起谵妄的其他原因(如高钙血症、CNS病变、肿瘤转移、其他精神活性药物等)如果无法确诊病因，考虑更换阿片类药物考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量考虑使用氟哌啶醇，每4-6小时口服或静脉注射0.5-2mg，或者奥氮平每6-8小时口服或舌下给药2.5-5mg；或利培酮0.25-0.5mg每日1-2次,NCCN2019,在用药的最初几天内可能出现头晕、嗜睡及过度镇静等不良反应，一般1周左右症状多自行消失预防措施：初次使用阿片类药物的剂量不宜过高，剂量调整以25%-50%幅度逐渐增加老年人尤其应注意谨慎滴定用药剂量患者出现嗜睡及过度镇静时应注意排除引起嗜睡及意识障碍的其他原因，如脑转移、使用其他中枢镇静药、电解质紊乱等,成文武等，中国医学论坛报.2019-07-26B02,阿片类不良反应：头晕、嗜睡及过度镇静,治疗措施：症状较轻者避免大幅度活动，如突然坐起、站起等，多饮水必要时给予兴奋剂，如咖啡因100-200mgpoq6h，或饮茶、饮咖啡如不能缓解，可减少剂量或改变用药途径，待症状减轻后，再逐渐增加剂量至满意镇痛少数表现过度镇静的患者，则应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等严重不良反应,阿片类不良反应：头晕、嗜睡及过度镇静,NCCN肿瘤学临床实践指南中国版，2019年第一版(PAIN-E7-1),阿片类药物转换的误区,转换条件把握不当剂量转化比不了解