拟胆碱药和抗胆碱药未打印.ppt

1,拟胆碱药和抗胆碱药,CholinergicAgentsandAnticholinergicAgents,2,胆碱能药物作用于传出神经系统神经系统,外周神经系统,中枢神经系统,传出神经系统,传入神经系统,自主神经系统,运动神经系统,交感神经系统,副交感神经系统,胆碱能药物镇静催眠药,阿片类镇痛药神经退行性疾病,局麻药,3,乙酰胆碱N胆碱受体,去甲肾上腺素肾上腺素能受体,乙酰胆碱M胆碱受体,乙酰胆碱N胆碱受体,效应器,骨骼肌,自主神经神经节,运动神经无神经节,传出神经系统CNS乙酰胆碱神经节N胆碱受体,4,乙酰胆碱的合成,乙酰胆碱储存于囊泡,乙酰胆碱的释放,与受体结合,乙酰胆碱的降解,胆碱的再利用,CH3,5,乙酰胆碱受体AcetylcholineReceptor,AChR,H3C,O,N,乙酰胆碱受体的分类O,乙酰胆碱Acetylcholine(Ach)毒蕈碱受体MuscarinicReceptor,MReceptor烟碱受体NicotinicReceptor,NReceptor,(+)-毒蕈碱MuscarineN,N(+)-烟碱Nicotine,6,Nicotianatabacum,JeanNicotdeVillemain(1530-1600)wasaFrenchdiplomatandscholar.,7,8,第一节拟胆碱药CholinergicAgents一、M胆碱受体激动剂MuscarinicreceptorAgonists二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,AcetylcholinesteraseInhibitors,9,一、M受体激动剂,MuscarinicReceptorAgonists,M受体的结构及功能,M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂,10,M受体的结构-G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,11,2000年发表视紫红质三维结构,PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739745.,N,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。12,O,1,2,4,6,7,3Asp105,5T189,COO-+Y381,13,M受体激活后的信号转导,GDP,GTP,GTP,+,GDP,+,GDPGTP,ACh,receptor,Pi,asubunitGTPaseactivity,cAMP,phospholipaseCadenylylcyclaseCa2+channeleffector,cGPMIPDGCa2+secondmassengers,14,M受体激动剂的临床应用,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。15,O,乙酰胆碱结构改造O,CH3,N+(CH3)3,N,O,1,2,4,6,7,3Asp105,5T189,COO-+Y381,M受体激动剂的基本药效团模型,1：含有带正电荷的氮原子，可以与受体上羧基阴离子结合；2：含有一个氧原子，最好是酯基原子，可与受体形成氢键；3：酰基末端烃基与受体发生疏水作用；4：氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基相连。16,17,O,N+,以两个碳原子长度为最好,若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当,若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降,氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系若有甲基取代可阻止胆碱酯,酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用,被乙基或苯基取代活性下降,五原子规则带正电荷的氮是活性必需的，,O氨甲酰基取代使酯键稳定,18,胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱BethanecholChloride,（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride19,O,O,H2N,N+(CH3)3Cl-,CH3,20,Bethanechol的手性:S-异构体的活性大大高于R-异构体.,CH3,O,H,O,CH2N+(CH3)3NH2,H,O,H3CO,CH2N+(CH3)3NH2,S-(+)-Bethanechol,R-(-)-Bethanechol,21,生物碱类M受体激动剂生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质大多数有复杂的环状结构，氮素,多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。,叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。不稳定。22,生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱Pilocarpine,N,N,O,H3C,CH3,O,epimerization,NaOH,H2O,N,H3C,O,ONaOH,N,N,O,H3C,CH3,O,H,NCH3毛果芸香酸钠盐,异毛果芸香碱,1/61/20,芸香科植物,23,N,N,H3C,O,OR,OR,Pilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性,CH3氨甲酸酯类似物：长效,N,O,H3C,NNCH3,O,选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline,（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症,呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,N,OS,CH3,N,S,N,O,CH3,NCH324,25,黑寡妇蜘蛛释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直；烦躁、焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、皮肤出疹、瘙痒，严重的有呼吸困难、恶心、呕吐、流涎增加和体弱无力、伤口周围皮肤温,度升高。,26,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,AcetylcholinesteraseInhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂,27,乙酰胆碱的合成,乙酰胆碱储存于囊泡,乙酰胆碱的释放,与受体结合,乙酰胆碱的降解,胆碱的再利用,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,28,乙酰胆碱的生物合成及降解,Choline,Choline,acetyltransferase,CholineN-methyltransferase,Serinedecarboxylase,HO,N+(CH3)3,HO,NH2,HO,COOH,NH2Serine,Acetylcholine,O,O,CH3,N+(CH3)3,Acetylcholinesterase,OH,O,CH3,+,HO,N+(CH3)3,Aceticacid,Choline,29,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠,乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,30,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所,不同。,AChE活性中心位于谷底，,由三个主要区域组成：,酯解部位,阴离子部位疏水性区域,O,O,31,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,N+,O,C,CH3,O,NH,N,His,-,C,Glu,O,Ser,OH,N+,OH,NH,N,-,C,Glu,O,Ser,O,C,CH3,O,NH,His,-,O,Glu,OC,Ser,O,O,H,CH3,C,OHN,NH,N,His,-,O,Glu,OC,Ser,OH,ACh-AChE可逆复合物,His乙酰化酶,广义碱催化乙酰化酶的水解,游离酶,AChESerOH+(CH3)3N,32,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,(CH3)3N+,OH,(CH3)3N+,O,CH3,HOOSerAChEA,+,O,CH3,O,OSerAChE,OB,H3C,+,AChESerOH,+,O,OH,H3C,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类,天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；毒性大；作用特异性差；成瘾性。33,34,O,O,HN,H3C,CH3NN,CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine,用芳香胺代替三环结构,引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用,二甲氨基甲酸酯更稳定,水解成酚失去酶抑制活性,N,N,HO,O,H2N,O,O,H2N,O,N,O,N,O,N,O,N,O,N,Br,无活性,有一定活性,活性增强,更稳定,溴新斯的明,溴新斯的明NeostigmineBromide,N+(CH3)3Br-,O,O主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。35,H3C,CH3N,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。,N+(CH3)3Br-,HO,N+(CH3)3Br-,O,O36,H3C,CH3N,水解,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,OH37,O,N+(CH3)3Br-,HO,O,(CH3)2N,OC,SerAChE,N+(CH3)3Br-,O,(CH3)2N,O,AChE-Ser-OH+(CH3)2N,H2O,+,AChE-Ser-OH+,38,Neostigmine的合成,NeostigmineBromide同型药物,N+(CH3)3Br-,O,O,H3C,CH3N,Br-,O,O,N(CH3)2,CH3,O,O,N(CH3)2,+N,+N,O,N,(CH3)3N+,O,Br-CH3,(CH2)10,N,O,N+(CH3)3,CH3,O,.2Br-,溴新斯的明NeostigmineBromide,溴吡斯的明PyridostigmineBromide,苄吡溴铵BenzpyriniumBromide,地美溴铵DemecariumBromide39,敌敌畏Dichlorvos,DDVP40,O,Cl,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用不可逆胆碱酯酶抑制剂Cl,pO,OCH3OCH3,41,沙林Sarin,神经毒剂！,42,NH,N,His,-,O,Glu,OC,Ser,O,O,H,CH3,C,OH,胆碱酯酶复能药,x,胆碱酯酶复能药,对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷,酰胆碱酯酶复能效果差。难透过血脑屏障，对中枢系统的解毒作用效果差。43,易透过BBB，兼有阿托品样作用。,拟胆碱药小结拟胆碱药,直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱,毛果芸香碱44,间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明,间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林,乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷,45,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药神经退行性疾病治疗药物,NH2,N(CH3)2,CH3,N,O,O,H3C,CH3,OCH3,OCH3,O,N,他克林Tacrine,多奈哌齐Donepezil,卡巴拉汀Rivastigmine,第一个治疗AD的药物N,46,本节要求,掌握：,M受体激动剂的临床应用,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制,溴新斯的明名称、结构、性质及用途,熟悉：,乙酰胆碱的生物合成及降解过程,氯贝胆碱、毛果芸香碱的结构及特点,了解：,M受体的结构及功能,47,第二节抗胆碱药,Anti-cholinergicAgents,48,临床胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体,介导的细胞内效应。分为M和N胆碱受体拮抗剂,拟胆碱药小结拟胆碱药,直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱,毛果芸香碱49,间接作用（可逆）毒扁豆碱溴新斯的明,间接作用（不可逆）敌敌畏乐果沙林,乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷,O,O,HN,H3C,CH3NN,CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine50,用芳香胺代替三环结构,引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用,二甲氨基甲酸酯更稳定,水解成酚失去酶抑制活性,51,临床胆碱受体拮抗剂：能与胆碱能受体结合，但不能引发受体,介导的细胞内效应。分为M和N胆碱受体拮抗剂,52,一、M受体拮抗剂,MuscarinicReceptorantagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效,应器上的M受体。,53,乙酰胆碱N胆碱受体,无神经节,乙酰胆碱N胆碱受体,去甲肾上腺素肾上腺素能受体,乙酰胆碱M胆碱受体,乙酰胆碱N胆碱受体,效应器,骨骼肌,神经节,神经节,自主神经,运动神经,CNS,解痉,（松弛平滑肌）散瞳抑制腺体分泌加快心律有机磷中毒解救,临床用途M受体阻断药大多对运动神经无影响：,54,（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂,（二）合成M受体拮抗剂,（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂,N,O,OH,CH3,N,O,OH,CH3,O,N,CH3,O,OH,HO,O阿托品Atropine,O东莨菪碱Scopolamine,O山莨菪碱Anisodamine,N,O,O樟柳碱Anisodine,CH3,O,HO,OH,颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇（Tropine）与不同有机酸所成的酯。55,曼陀罗花（醉心花）,学名：Daturastramonium,英文名:thornapple,原产印度，花名亦系梵语音译。主要成份为莨菪碱、东莨菪碱及,少量阿托品。,“麻沸散”、“蒙汗药”关云长“刮骨疗伤”、曹操56,茄科生物碱类的结构特征,N,O,OH,CH3,N,O,OH,CH3,O,N,CH3,O,OH,HO,O(-)-莨菪碱天仙子胺Hyoscyamine,O东莨菪碱Scopolamine,O山莨菪碱Anisodamine,N,O,O樟柳碱Anisodine57,CH3,O,HO,OH,Tropine,TropicAcid,58,托品（莨菪醇）Tropine的立体化学,1,2,3,4,5,7,8N,6N,HOH,OH,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）和托品：,各有2个手性碳原子C-1,和C-5，由于内消旋无旋光性。HN,59,（1）硫酸阿托品AtropineSulphate,有机磷酸酯的中毒的解救（why？）。,（莨菪碱的外消旋体）天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化（why）左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。治疗内脏绞痛（本品与东莨菪碱可能是已知最强的解痉药）。散瞳（阻断眼部所有胆碱能作用）。,R=-CH3,60,Atropine的半合成类似物,N+,H3C,R,N,CH3,.Br-OHOH,OO溴甲阿托品AtropineMethobromide，胃肠道R=-CH(CH3)2异丙托溴铵IpratropiumBromide，支气管季铵，中枢作用弱。,OO后马托品Homatropine眼科散瞳，不抑制腺体分泌。,61,N,CH3,O,（2）东莨菪碱及其衍生物,N,CH3,OO,OHOO氧化东莨菪碱是东莨菪碱的N-氧化产物，进入体内转变为东莨菪碱其作用，可看为前药。,OHOO东莨菪碱A.与阿托品相比，结构多了一个氧桥；B.药理作用类似阿托品，但中枢作用更强，半衰期更长；（1）本品和阿托品可能是目前最强的解痉药；（2）是目前最有效地抗晕动症药物（如何使用？）；（3）阻断短期记忆。,62,东莨菪碱的半合成类似物,R=-CH3甲溴东莨菪碱ScopolamineMethobromideR=-C2H5氧托溴铵OxitropiumBromideR=-C4H9丁溴东莨菪碱ScopolamineButylbromide,.Br-,N+,O,OH,O,H3CO,R,N+,O,O,CH3,H3CO,S,S,OH,.Br-,支气管胃肠道,噻托溴铵TiotropiumBromideM1，M3，长效吸入剂,季铵，中枢作用弱。,N,CH3,OH,HO,N,CH3,O,HO,OH,OO山莨菪碱Anisodamine药理作用与阿托品类似，具有明显的外周抗胆碱作用，中枢作用较弱,（why）。63,OO樟柳碱Anisodine药理作用与山莨菪碱类似，中枢作用强于山莨菪碱。,（3）山莨菪碱和樟柳碱,64,茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基,N,O,OH,O,CH3,N,O,OH,O,CH3,O,N,CH3,O,OH,O,HO,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,N,O,CH3,O,HOO,OH,樟柳碱Anisodine,N,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。65,O,1,2,4,6,7,3Asp105,5T189,COO-+Y381,阿托品,乙酰胆碱,2,4,15,7,T189,Y3816,3Asp105COO-,阿托品与M受体相互作用模式俯视图66,3,2,2,3,2,1,2,4,5,n,2,3,药效基本结构：氨基醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能67,合成M受体拮抗剂的结构通式,乙酰胆碱,阿托品,（二）合成M受体拮抗剂颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应用时常导致如口干、心悸。视力模糊等副作用的产生。,68,力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为环结构时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基,时则无活性。,合成M受体拮抗剂的构效关系-1阿托品R1和R2部分为较大基团，通过疏水性,氨基乙醇酯类,X贝那替秦X丙胺太林,69,合成M受体拮抗剂的构效关系-2,R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。,由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,N,苯海索,二环丙醇胺类,中枢：PD,XOOOH贝那替秦氨基乙醇酯类,X是酯键-COO-X是-O-将X去掉且R3为OH,氨基醇酯类氨基醚类氨基醇类,将X去掉且R3为H，R1为酚苯基,氨基酚类,X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类70,OH,合成M受体拮抗剂的构效关系-3O,N,O贝那替秦,苯海索,71,O,CH3N+CH3,OOH,Br-,O,N,CH3,N,OH,OH,H3C,H,N,CH3,H3C,H3C,N,O,OHCH3,N+,H3C,CH3,CH3.I-,O,H3C,格隆溴铵,CH3CH3奥芬那君,CH3丙环定,托特罗定,N托吡卡胺,NH2CH3异丙碘铵,72,N上取代基也可形成杂环。,苯海索,合成M受体拮抗剂的构效关系-4丙胺太林氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。,合成M受体拮抗剂的构效关系-5,环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。73,1,2,4,5,n,2,3,溴丙胺太林,Br-,O中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。74,O,H3CO,PropanthelineBromideCH3CH3,CH3CH3,+N,75,Br-,O,O,H3CO,CH3CH3,CH3CH3,+N,O,SynthesisofPropanthelineBromideO,OHO,COOH,Cl,C6H5OH,COOH,O,H2SO4,Zn,NaOH,CNO,COOHO,HOCH2CH2N(CH(CH3)2)2,CH3Br,O,O,N,H3CO,CH3CH3,CH3,NaOH,Cu醚化反应,亲核取代,傅克酰化,还原反应,NaCNCH2COOH亲核取代,1)NaOH2)HCl氰基水解,酯化反应,成盐：季铵化,M受体亚型选择性拮抗剂（了解）,N,N,O,HNO,O,NHNO,SCH3,NNCH3哌仑西平Pirenzepine,NNCH3替仑西平Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎76,M受体亚型选择性拮抗剂（了解）,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞77,HN,O,O,N,N,CH3,CH3奥腾折帕Otenzepad,ON,O,CH3,H3CN,H3C喜巴辛Himbacine,M受体亚型选择性拮抗剂（了解）,索非那新Solifenacin,达非那新Darifenacin,M3，尿频、尿失禁78,N,O,O,N,N,O,H2N,O,79,二、N受体拮抗剂,NicotinicReceptorAntagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效,应器上的N受体。,80,N受体的分布和N受体拮抗剂的作用,N1受体,分布：神经节,N1受体拮抗剂,神经节阻断药,主要药理作用：,治疗高血压,N2受体,分布：神经骨骼肌,N2受体拮抗剂,神经肌肉阻断药,主要药理作用：,松弛骨骼肌,81,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。,N受体的结构：5个亚基及其跨膜结构,82,N受体的结构,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体亚型。,由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。,每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,83,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙,酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从,而发挥相应功能。,84,N受体拮抗剂的分类,NicotinicReceptorAntagonists,在自主神经系统选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。,神经肌肉阻断剂（N2受体拮抗剂）,与骨骼肌神经肌肉接头处的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，因此又称为骨骼肌松弛药。临床用作麻醉辅助药。,神经节阻断剂（N1受体拮抗剂）本节不详述,85,神经肌肉阻断剂(N2受体拮抗剂),NeuromuscularBlockingAgents,非去极化型（nondepolarizing）肌松药：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，通过阻断乙酰胆碱与N2受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。,去极化型（depolarizing）肌松药：与N2受体结合并激动受体，使终板膜,及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。,临床应用较少，本节不详述。,86,非去极化型肌松药,NondepolarizingNeuromuscularBlockingAgents,四氢异喹啉类N受体拮抗剂,氯筒箭毒碱(天然生物碱),苯磺阿曲库铵,甾类N受体拮抗剂,马洛易亭(天然生物碱),泮库溴铵,N,H3C+,87,箭毒木，桑科,防己，防己科,右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride临床上第一个非去极化型肌松药。H3CO,HO,O,CH3CH3,H,OH,O,N,OCH3,H,H,+,.2Cl-.5H2O,88,毒标枪蛙,(poison-dart-frog),毒箭蛙,(poison-arrow-frog),89,HN,异喹啉,四氢异喹啉,苄基,N,O,右旋氯筒箭毒碱的结构分析苄基异喹啉类NHH3CO,HO,CH3,CH3,OH,N,OOCH3,H3C,H,H,H,90,N,O,HO,CH3,CH3,O,OH,N,H3C,H,H,H,2Cl-5H2O,A,B,右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChlorideH3CO,OCH3苄基异喹啉是基本药效团骨架。双季铵结构，甲基化作用增强。,两季铵氮原子间隔912个碳原子是活性必需。有两个手性中心（A&B):R&S.,N,O,H3CO,CH3,CH3,OCH3,N,H3CH3C,H,H,O2Cl-5H2OOCH3,B,A,氯甲左箭毒碱l-TubocurarineMethochlorideH3CO,我国药学工作者从防己科植物海南轮环藤中分离得到左旋箭毒碱，季铵化得氯甲左箭毒碱，具相似肌松作用。,体内不易代谢，易蓄积中毒。,N,Na,目的：保持或强化活性，降低毒性,保留药效结构含有苄基四氢异喹啉结构双季铵结构两季铵氮原子间相隔912个原子软药原理，加速药物代谢,O,OCH3,H3COHOH,H3C+H,+OH,CH3CH3.2Cl-.5H2O,HbO,生物碱类N受体拮抗剂的结构优化右旋氯筒箭毒碱,d-TubocurarineChloride,软药(SoftDrug)：本身有活性的药物，在体内起作用后，经人为设计可预料和,可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。,硬药(HardDrug)：本身有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。,前药(Prodrug)：体外无活性或活性小，在体内代谢为活性物质而发挥作用。91,N,Na,92,O,OCH3,H3COHOH,H3C+H,+OH,CH3CH3.2Cl-.5H2O,HbO,d-TubocurarineChloride,生物碱类N受体拮抗剂的结构优化右旋氯筒箭毒碱,目的：保持或强化活性，降低毒性,保留药效结构含有苄基四氢异喹啉结构双季铵结构两季铵氮原子间相隔912个原子软药原理，加速药物代谢,N,H3CO,HO,CH3,OCH3,H3CO,O,O,N,OCH3,OH,H3C,OCH3,OCH3,O,O,n,93,Hofmann消除反应,X=吸电子基团：pH=7.4,37CX=H或C：pH=1014,100C,94,四氢异喹啉类N受体拮抗剂的主要代谢方式,H3CO,HO,NCH3,OCH3,H3CO,O,O,OCH3,OH,NCH3,OCH3OCH3,O,O,H,O,O,OCH3,HNH3C,OCH,OHOCH3,O,O,a,H3COHO,NCH3,OH,O,H3COOCH3H3CO,HO,NCH3,H3COOCH3,O,O,OH,b,H3CO,NCH3,OCH3,HOH3CO,OH,O,HO,OH,b,a:Hofmann消除b:酯水解,AtracuriumBesylate,苯磺阿曲库铵H3CO,H3CO,OCH3,H3CO,O,O,N+,O,O,OCH3,OCH3,OCH3OCH3,+NCH3,H3C,S,O,OO-,.2,其非去极化型肌松作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的1.5倍（活性增强）不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题（毒性降低）。临床上广泛用作全身麻醉辅助药。95,96,Atracurium的同型药物,CH3,OCH3OCH3,H,O,O,H3CO,H3CO,O,OCH3OCH3OCH3,OCH3OCH3,O,H,H3COH3COH3CO,H3C+N,+N,2Cl-,2Cl-,H3COH3CO,+N,H,OCH3OCH3,H,O,H3CO,H3CO,OCH3OCH3,OCH3OCH3,DoxacuriumChloride,OOMivacuriumChloride,多库氯铵,OCH3米库氯铵,长效？,H3C+N短效？,思考题：米库氯铵的体内主要代谢途径？,97,(Malouetine)双吡咯烷鎓,氨基甾体类非去极化型肌松药N马洛易亭,N,N,N,(Dipyrrolidinium)Malouetisbequaertiana具有较强的肌松作用，但是作用时间太短。结构改造时发现，结构应有两个氮原子，其中一个必须是季铵；,氮原子的邻位应有适当的附加取代基。,氨基甾体类：泮库溴铵,Pancuroni