（分析化学专业论文）mibolerone的合成工艺研究及其结构表征.pdf

摘要 米勃龙( m i b o l e r o n e ) 为高药效低副作用同化激素类药物，其物 理常数、光谱性质、具体合成方法却未见文献报导柞文研究了米勃 龙( m i b o l e r o n e ) 及其中间体甲基诺龙，以及甲基诺龙的6 位脱氢化 合物的合成工艺。中间体和目标化合物的结构通过红外光谱( i r ) 、碳 1 3 核磁共振谱( ”c n m r ) 、氢核磁共振谱( 婚很) 、质谱( m s ) 等 现代物理方法进行表征并对质谱裂解机理进行了探讨。 在综合文献的基础上设计了两条合成路线。其一是以碱性脱羧物 ( 化学名称为雌甾一5 ( 1 0 ) 一烯一3 ，1 7 一二酮) 为原料，以甲醇选择 性保护3 位羰基，然后以甲基锂对1 7 位羰基进行甲基化反应引入1 7 一甲基即得甲基诺龙，然后以四氯苯醌与甲基诺龙发生脱氢反应引入 6 位双键，再以二甲基铜锂对甲基诺龙的6 位脱氢化合物发生m i c h a e l 加成反应得到目标化合物。第二条路线关于甲基诺龙、目标化合物的 制备同第一条路线。所不同是关于甲基诺龙的6 位脱氢化合物的制 各，此方法是以氮溴代丁二酰亚胺( n b s ) 上溴，然后脱溴化氢引入 甲基诺龙的6 位双键。 对甲基诺龙的合成工艺进行了研究。传统工艺中是以酸性脱羧物 为原料，以原甲酸三乙酯选择性保护3 位羰基，这步收率仅为4 2 。 在新工艺中，以甲醇选择性保护碱性脱羧物的3 位羰基，其收率高达 1 0 0 。甲醇价廉易得，反应条件温和，易操作。甲基诺龙的制备过 程中，分别研究了以无水乙醚、四氢呋喃及苯和无水乙醚混合溶剂作 为反应体系时对合成收率的影响，其收率分别为3 2 、4 1 3 、3 7 ，确定了四氢呋喃为最佳溶剂体系。同时，以甲基锂试剂代替甲基 碘化镁对1 7 位羰基的反应，收率由3 7 提高到5 1 。 对6 位脱氢化合物的合成工艺进行了研究。甲基诺龙的6 位脱氢 反应是以四氯苯醌直接脱7 位的氢原子引入双键，收率高达6 4 。 在盐酸催化下，分别研究了以叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃为溶剂体 系，其收率分别为2 4 、5 6 、6 4 。( 同时，研究了以n b s 的方法 引入甲基诺龙的6 位双键，在实验中发现3 位羰基选择性保护反应收 率低，仅为4 2 ，溴化时通过薄层色谱板( t l c ) 观察发现副产物多， 后处理困难舟一 ， 目标化合物米勃龙的合成工艺研究。以无水四氢呋喃为溶剂，使 i v 二甲基铜锂与6 位脱氯化合物发生麦克尔( m i c h a e l ) 1 ，6 一共轭加成 反应直接得到目标分子米勃龙，收率为5 0 。 这条合成路线总收率为1 6 3 ，优化了反应条件，缩短了合成工 艺，作进一步的深入研究最终可望作为商业化的工艺路线。 关键词：米勃龙( m i b o l e r o n e ) ，甾体，合成，质谱，核磁共振谱 a b s t r a c t m i b o i e r o n ei sah i 曲e m c i e n c ya n dl o ws i d e e 仃e c t a s s i m i l a t i o n h o n l l o n e ， w h o s ep h y s i c a l c o n s t a n t s ，s p e c t r a lp r o p e r t i e sa n ds y n t h e t i c m e t h o dh a v en o tb e e nr e p o r t e di nt h e1 i t e r a t u r e i nt h i st h e s j s ，p m c e d u r e s f o rm i b o l e r o n e ，m e t l y l n o m n d m s ta n d6 一d e h y 出o g e n a t i o nc o m p o u n do f m e t h y l n o m n 出o s tw e r ei n v e s t i g a t e d i n t e 册e d i a t e sa 1 1 dt i t l e dc o m p o u n d w e r ec h a r a c t e r i z e db ym e1 ha n d1 j c 叫c l e a r m a g n e t i cr e s o n a n c e ( n m r ) a n di n 触r e d ( i r ) a n dm a s s s p e c t r u m ( m s ) i n a d d i t i o n ，c l e a v a g e m e c h a n i s mo f m a s ss p e c 妇l ( m s ) w a s p r o p o s e d 1 、v or o u t e sf o rm i b o l e r o n ew e r e d e s i g n e do n t l l eb a s i so fr e f e r r e n c e s t h ef i r s t p 砒w a yw a ss e l e c t i v e l y 甜l dq u a r l t i t a t i v e l yp m t e c t e dm e 3 一k e t 0g r o u pw i t hm e 廿1 a l l o ls t a n i n g 丘d me s t r _ 5 ( 1 0 ) 一e n 一3 ，1 7 一d i o n e ，t h e n t h el7 一k e t o g m u p a t t a c k e d b ym e t h y i l 曲i u mf o l 强i n g l7 - m e 1 y l c o m p o u n d i e m e t h y l n o r a n d r o s t ， a n dt h e n m e t h y l n o 越 嘣r o s t d e h y d r o g e n a t e d w i mc h l o r a i l i l i n t r o d u c i n g d o u b l eb o n dmt h es i x p o s i t i o n ；f i n a l l y ，t h et 醒e tm o l e c u l ew a sa 娲r d e dt h r o u 曲出em i c h a e l a d d i t i o nw i t h d i m e t h y lc u p r o u sl i m i u m c o m p a r e d t om ef i r s tr o u t e ，m o s t p a r to f 也es e c o n dp a t h w a yw e r et l l e s a m ea sa b o v et h er o u t ei n c l u d i n g p r e p a m t i o n s f o r m e 谬l n o r a n d r o s t a n d t a 唔e t m o l e c u l e e x c e p t t h e p r o c e d u r ef o rt 1 1 ed e h y d r o g e n a t i o np r o d u c to fm e t h y l n o r a n d r o s t ，w h o s e m e t h o dw a sb m m i n a t e dt h r o u 曲n b s ，t l e nd e h y d r o h a l o e n a t e dt of o 啪 d o u b l eb o n di nt h es i xp o s i t i o n p r o c e d u r ef o r m e t h y l n o m d r o s t w a s c a r 凡l l y s t u d i e d i nt h e t r a d i t i o n a l p m c e d u r e ， e s 仃4 - e n e 一3 ，1 7 一d i o n e w a st r e a t e d w i 也e t l l y l o n h o f b m a t e ，t h ey i e l dr e a c h i n g4 2 h o w e v e r ，i nt l l en e wp r o c e d u r e ， t h e3 一k e t og r o u po f t h ee s t r - 5 ( 1 0 ) 一e n e 一3 ，1 7 - d i 蚰ec o u l db es e l e c t i v e l ya n d q u a n t i t a t i v e l yp r o t e c t e d w i mm e t h a n o l ，w h o s ey i e l dc o u l dh i t1 0 0 m e m a i l o l i sa b u n d a n ta n dv e r yc h e 印i n t l l e i n d u s t r y i nm em e a i l w m l e ， t h er e a c t i o nc o n d i t i o ni sm i l da n de a s i l yo p e r a t e d d u r i n gt h ep r e p a r a t i o n o fm e t l l y l n o r a n d r o s t ，s o l v e n t ss u c h a s a n h y d r o u se t h e r ，a n h y d r o u s t e t r a h y d m 如r a l l ( 唧) a 柏m i x t u r eo fb e n z e n e a i l 量1 y d r o u se t h e ra n ds oo h a sr e a c t i o ns y s t e m sh a v i n ge f f b c to n 也e y i e l dw e r ei n v e s t i g a t e d ，t h ey i e l d r e s p e c t i v e l yb e i n g3 2 ，4 1 3 ，3 7 s om e t 琢w a sag o o dr e a c t i o n s o l v e n tf o rm i sr e a c t i o n i na d d h i o n ，m e m y ll i t h i u mt o o kp l a c eo ft h e v i g r 培n a r dr e a g e n tt o r e a c ti nt h el7 一k e t o g r o u p ，w h o s ey i e l di m p r o v e d f r o m3 7 t o5 1 p r e p a m t i o n o f 6 一d e h y d r o g e n a t i o nc o m p o u n d w a sr e s e a r c h e d 6 一d e h y d r o g e n a t i o n r e a c t i o no f m e t h y l n o r a n d r o s t w a se m p l o y e dw i m c h l o r a n i it od i r e c t l yd e h y d r o g e n a t e7 ht of 0 咖m ed o u b l eb o n d ，t h e y i e l dg i v i n g6 4 i nt h i sr e a c t i o n ，t 1 1 et e r t - b u t y la l c o h o l ，e t h y la c e t a t e ， t e 心l l l y d r o f u r a n e t c r e s p e c t i v e l y a ss o l v e ms y s t e m si n 廿l ep r e s e n c eo f h y d r o c h l o r i ca c i dw e r ei n v e s t i g a t e d ，t h ey i e l dr e s p e c t i v e l yg i v i n g2 4 ， 5 6 ，6 4 a tt h es a m et i m e ，t h em e m o d w i mn b st 0i n t m d u c ed o u b l e b o n do f m e t h y l n o r a n d m s t i nt h es i xp o s i t i o nw a ss t u d i e d i nt h ec o u r s eo f e x p e r i m e n t a l ，y i e l do n 廿1 er e a c t i o no f 3 k e t og r o u ps e l e c t i v e l yp r o t e c t e d w a sv e r yl o w ，j u s tg i v i n g4 2 s e v e r a lb y p r o d u c t sw e r es h o w nb yt l c i nt i l eb m m i n a t i n gr e a c t i o n ，a n dw o r k - u pb e i n gd i 伍c u l t p r o c e d u r ef o rt i t l e d c o m p o u n d w a s d e v e l o p e d m i c h a e l l ，6 c o n j u g a t i o n a d d i t i o n r e a c t i o nb e t w e e nd i m e t h y l c u p r o u s l i m m ma n d 6 _ d e h y d r o g e n a t i o nc o m p o u n d si nt h es o l v e mo f d i r e c t l yp m v i d e d m i b 0 1 e r o n e ，t l ey i e l db e i n g5 0 t h er e a c t i o nc o n d i t i o nw a so p t i m i z e da n ds t e p sd e c r e a s e di nm i s r o u t e ，w h o s ey i e l dw a sl6 3 a 船rb e i n g 向r t h e ri n v e r s t i g a t e d ，i t w i nb e e x p e c t e d t ob eac o m m e r c i a l p r o c e d u r e k e yw o 剐d s ： m i b o l e m n e ，s t e m i d s ，s y n m e s i s ，m a s ss p e c t m m ，n u c l e a r m a g n e t i c r e s o n a i l c e v i i 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 i ：作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作j ，明确的说明。 作者签名： 日期：年一月一日 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位沦文的规定，即：学校有 权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论 文的全部或部分内容，口j 以采用复印、缩印或其他手段保存学位论文； 学校可根据国家或湖南省有关部l 、j 规定递交学位论文。 作者签名：导师签名：日期：年一月日 第一章文献综述及谍题背景 第一章文献综述及课题背景 1 1 甾体化合物简介 1 1 1 甾体化合物的化学结构和立体化学 甾类( s t e m i d s ) 的化学结构由a 、b 、c 、d 四个环稠合而成( 1 一1 ) ，a 、 b 、c 环为六元环，d 环为五元环。通常a b 环稠合处和c d 环稠合处各有一个 角甲基，许多浴类在d 环1 7 位有侧链( 1 2 ) 。中国字“甾”形象地表达了这 样地结构，其中“阳”为四个环，甾字上部表示两个角甲基和一个侧链。 图1 1 甾体化合物的基本结构 h 图1 2 甾体化舍物的编号 以5 a 一胆甾烷( 1 2 ) 为例，甾类的定位规则如结构式上数字所示。c 1 8 和c 1 9 是角甲基，c 2 0 c 2 7 是1 7 位上的侧链。指定纸平面前方为b 面，因其可见， 故b 一面上的基团用实线表示；纸平面背方为a 面，因其不可见，故a 一面上的 基团用虚线表示。 ( _ - ) 5a 系和5b 一系 鬲类化合物分为5a 一系和5b 一系两大类。结构式( 1 ，3 ) 中，c 5 、c l o 、c 9 、 c 8 、c 1 4 和c 1 3 都为手性碳，由这些碳原子连成的线称为主链( b a c k b o n e ) ，四个 环的空问相对位置可用主链上取代基的方向来判断。 在5o 一系中，a 倡环的稠合边为c 5 和c l o 键，5o h 和1 0 b c h 3 方向 相反，因此a 馆环为反式( t f 趾s ) 稠合。同理b c 环和c d 环也是反式稠合。 a ，c 环的立体化学以连接两环的c l o 和c 9 键为依据，1 0b c h 3 和9 a h 的方 向相反，a c 环的空间取向称为反型( t r a n s o i d ) 。同理，b d 环办为反型。5a 一 系化合物有反式一反型一反式一反型一反式的主链。这些从构象式( 1 4 ) 可看 锶更清楚。此外，a 、b 和c 环是椅式构象，d 环为信封式构象。 蝴1 ，学位论殳第一事文献综述及课题背最 矿a n 6 图l 一35 。【一系 廿a n s d 图1 4 5c 【一系的构象式 按上述规则，5b 一系由于5b h 的存在，a b 环以顺式( c i s ) 稠合，整 个分了有顺式一反型一反式一反型一反式的丰链，如图( 1 5 ，1 6 ) 所示。环 的立体化学显著地影响相关药物的活性，几乎所有的天然甾类都是5n 一系。一 些重要甾类药物，在4 5 位或5 6 位有双键，这样，a 倡环稠合不存在顺式或反 式构象，分别可用4 和5 1 0 表示。 c i s h 图1 5 5d 一系 1 65b 一系的构象式 ( 二) 直立键( a x i a l ) 和平伏键( e q u a t o r i a l ) a 和0 的取向是构型问题，无论是a 键还是b 键，都存在与其所在环平面 的夹角大小问题。这只能从构象式才可看到。其中夹角较大者，即与环平面垂直 的键称为直立键或a 键；央角较小者，即与环平面平行的键称为平伏键或e 键。 它们与n 0 键是两种不同的概念。当环的构象发生翻转时，a 和b 的关系不变， 但a 和e 的关系则发生互变。如图( 1 7 ) 所示。 口e a a o ，e 图1 7 椅式构象互变异构 2 鹕一事文献综述及谍题背景 1 1 2 结构分类 类按化学结构特征分为三大类，有生物活性的化合物都与5o 一系有关。 因此，这三大类母核分别称为5d 一孕箔烷( p r e g n a n e ) 、5a 一雄甾烷 ( a n d r o s t a n e ) 、5 一雌甾烷( e s t r a n e ) 表( 1 1 ) 。 表1 一j5 d 一系甾核的结构 1 2 甾体化合物在医学中的应用 甾体结构的药物在医学上应用十分广泛，特别是甾体激素类药物，包括肾上 腺皮质激素和性激素等具有甾体( s t e m j d s ) 的基本结构，是临床医学中重要的 一类药物。甾体药物具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克等药理作用。 近年来，f 体药物在医疗领域的应用范围不断扩大，被广泛用于治疗风湿病、心 血管、胶原性病症、淋巴白血病、人体器官移植、抗肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、 内分泌失调、老年性疾病等。另外，甾体激素也被应用于促进家畜繁殖生长及植 物生长】。 肾上腺皮质激素包括糖皮质激素( 0 l u c o c o n i c o j d s ) 和盐皮质激素 ( m m e r a l o c o r t i c o i d s ) 。a d d i s o n s 病，c u s h i n g s 病和c o 肋s 症状即与肾上腺皮质 及其激素有关。早在1 8 8 5 年，a d d i s o n 【4 ，5 j 就发现了肾上腺皮质的生理学重要性， 肾上腺皮质分泌的激素减少，会导致人体极度虚弱、食欲缺乏、贫血、恶心、呕 吐、低血压、皮肤色素沉着过度和精神压抑。c u 小i n g s 病则表现为肾上腺机能 亢进，是由肾上腺皮质肿瘤或促皮质激素( a c t h ) 过多引起的。c o r u l s 病症是 由于肾上腺皮质不能进行1 7a 一羟基化，这种疾病的特征是醛固酮的高水平分 泌。 1 8 5 5 年后，世界各国的生理学家、药理学家和化学家致力于肾上腺皮质激 素的研究。1 9 2 7 年，r o g o f r 和s t e w a r t l 6 l 用肾上腺提取物经静脉注射，使切除肾 上腺的犬存活。1 9 4 9 年，h e n c h 等人i7 j 应用皮质酮( 可的松，图l 一8 ) 治疗风湿 性关节炎获得奇效，震动了当时的医学界，h e n c h 也因此获得诺贝尔奖。可的松 颀1 j 学住论文第一章文献综述及课题背景 ( 图1 8 ) 和氢化可的松( 图1 9 ) 调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢， 具有抗炎活性。随后，人们通过研究氢化可的松的代谢产物而于1 9 5 8 年成功地 开发出新药地塞米松( d “锄e t h a s o n e ，图l 一1 0 ) 及倍他米松( b e t 锄e t h a s o n c ， 图1 1 1 ) ，研究发现地塞米松具有显著的生物活性，其抗炎活性为氢化泼泥松 的5 倍，抗风湿性为氢化泼泥松的7 倍，为氢化可的松的3 0 倍以上，它与赛庚 啶连用能增强抗变态、解热和抗炎效果。倍他米松用于治疗类风湿病和皮肤病， 其效果与地赛米松相当或略强，但它的毒性小于其它甾类。 o o h o 图1 8 可的松的结构式图1 9 氢化可的松昀结构式 0 o h 图1 1o 地塞米松的结构式图1 1 1 倍他米松的结构式 o h c h 3 糖皮质激素能促进糖异生作用，在糖皮质激素作用下，m r n a 翻译出各种 与糖生成有关的霉，如酪氨酸氨基转移霉、色氨酸氧化霉和丙氨酸转氨霉。这些 霉促进底物转化为丙酮酸，丙酮酸是肝中糖异生的重要中间体。在外周组织。糖 皮质激素诱导果糖磷酸激霉的抑制，从而减少外周组织对糖的消耗，保持血糖水 平平衡。对糖皮质激素抑制炎症的机理了解还不够。氢化可的松通过与受体的相 互作用，增加基因表达，从而诱导产生脂皮质蛋白( l i p o c o n i n ) 和有关蛋白。脂皮 质蛋白抑制磷酸霉a 2 的活性，后者能释放花生四烯酸并引起类花生酸( 如前列 腺素和白细胞三烯) 的生物合成。脂皮质蛋自还能作为介导，减少凝血活化因子 的产生和释放。糖皮质激素还能抑制白细胞介素一l ( i l 1 ) 和肿瘤坏死因子的 表达。这些花生酸和肽因子是炎症反应的介质，其中某些因子对炎症区的细胞浸 润和毛细管通透性起了重要的作用。由于糖皮质激素的这些作用，它们可用于治 疗肾上腺机能不全( 肾上腺机能减退) ，也用于部分或全部摘除肾上腺或腙垂体的 顺 j 学位论文 第一幸文献综述及谍题 景 患者。糖皮质激素的两个主要用途是治疗类肛l 湿病和变态反应。它们有效地用r 治疗风湿性关节炎、急性风湿热、粘液囊炎、儿童自发性低血糖、通风、类风湿 心肌炎和变态反应。一些较新的药物如氟米龙、氟氢缩松和氟氢松对局部治疗牛 皮癣有效，糖皮质激素还可与抗生素连用，治疗肺炎、腹膜炎、伤寒热和脑膜炎 球菌血症。大多数糖皮质激素会表现出满月脸、面红、出汗、头发变稀、腹部增 大及体重增加等副作用。 性激素包括雄性激素、雌性激素、孕激素三类。雄性激素具有性和代谢两 方面的活性，它控制雄性性器官的发育和维持副性征的发育，雄性激素刺激毛发 的生长，但后来的前额发髻衰退及皮脂腺的大小及其分泌能力也取决于雄性激 素。另外，雄性激素具有同化活性，它能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢， 导致氮的保留。这种正氮平衡使雄性变得肌肉发达、骨骼粗壮。 18 8 9 年，法国生理学家b r o 啪一s e q u a r d 服用睾丸提取物，并报道服后精力 充沛，工作效率提高。后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。1 9 3 1 年，b u t e n a n d t 从1 5 吨男性尿中提取到1 5 m g 雄素酮( 舢d m s t e r o n e ，l 一1 2 ) 。1 9 3 4 年，他和d a n n e n b e r g 又分离得到第二个去氢表雄酮( d e h y d r o 印i a n d m s t e r o n e ，1 1 3 、。1 9 3 5 年，d a v i d 从公牛睾丸中分离出睾丸酮( t e s t o s t e r o n e ，1 1 4 ) ，其活性为 雄素酮的6 1 0 倍。内源性雄性激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内 合成的，子宫也可分泌少量的雄性激素，因为雄性激素是雌雄激素生物合成的中 间体。 h o 图l 一12 雄素酮的结构式图1 13 去氢主雄酮的结构式图1 一1 4 睾丸酮的结构式 雄性激素的重要用途是给予内源性雄性激素不足患者的替补治疗。它们用于 治疗去睾症和类无睾症，恢复或保持第二性征。雄性激素可单独或与促性腺激素 一起用于隐睾症，也用于治疗精子发生缺陷，良性前列腺肥大和阳痿。雄性激素 有益于更年期的男性。还可用于治疗妇女乳房肿胀，不宜手术的乳腺癌和慢性囊 性乳腺炎。由于雄性激素能保留钙，它们还用于治疗老年人常有的骨质疏松。同 化激素可用于增强体质，逆转因创伤、长期固定术和消耗性疾病引起的蛋白丢失。 但雄性激素困其副作用而受至0 限制，妇女可出现男性化，特别是长期治疗的患者。 妒妒 坝i 学位论文 笫一章文献综述及墚题背景 长期使用还会增加电解质和水的潴留，引起水肿。 甾类雌性激素( f e m a l es e xh o r n l o n e s ) 包括雌激素和孕激素( p r o g e s t i n s ) 两 类。其中雌激素是引起哺乳动物动情的物质，并促进雌性附性器官及副性征的发 育和维持。1 9 2 3 年，a l l e n 和d o i s y 发现卵巢提取物能引起动情。此后不久就发 现孕妇尿中含有雌激素，从中分离得到第一个雌激素结晶一雌酮( e s t r o n e1 一1 5 ) ， 后来又分离得到了雌二醇( e s t r a d i o l1 1 6 ) 和雌三醇( e s r i o ll 1 7 ) ，雌：二醇、 雌酮和雌三醇的生物活性强度为l o o ：1 0 ：3 。 h o 图115 雌酮的结构式 图l 一1 6 雌二醇的结构式图1 17 雌三醇的结构式 由于雌激素能改变循环中脂肪的组成，它们可预防绝经前妇女的冠状动脉 粥样硬化。但由于女性化作用，对男性的治疗受到限制。它们的主要用途之一是 治疗绝经症状，如发热、对冷敏感、头昏、疲劳、过敏和出汗。雌激素还用于骨 质疏松，各种月经障碍如闭经、痛经和月经过少。另外，对卵巢发育不良和老年 性阴道炎有效，广泛用于生育控制。研究发现甾类雌激素的基本结构特征是a 一环芳构化和3 一o h ，由于a 环芳构化，1 0 位上必然没有甲基，即1 9 一去甲基。 具有雌激素活性的箝 类分子，其结构有三个基本要求：即1 70 0 h ；3 一o h 与 1 7b o h 之间保持一定的距离；是一个平面分子。 天然的孕激素是由黄体合成和分泌的黄体酮( p r o g e s t r o n e ，l 1 8 ) ，黄体酮 具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关的疾病，同时具有妊娠期间 抑制排卵的作用，因而是天然的避孕药。1 9 0 3 年，f r a e n k e l 嘲首先发现，将受孕 后的黄体移去，导致妊娠中止。1 9 1 4 年，p e a r 和s u r f k e 揭示黄体能抑制动物排 卵。1 9 3 4 年，若干研究组分离得到了黄体酮。1 9 3 7 年，揭示纯净的黄体酮能单 独维持动物的妊娠。它除了对生殖系统起重要作用外，还是皮质激素、雄性激素 和雌激素的前体。黄体酮具有许多生理功能，它同时作用于子宫内膜和子宫肌层。 _ f 宫内膜在它的作用下，内膜腺丌始生长，分泌大量糖类，这些糖类可能作为能 源供受精卵所用。黄体酮对子宫基层的基本功能是停止子宫自发的律动。孕激素 用于治疗痛经、子宫内膜异位、习惯性流产、子宫内膜癌、功能性子宫出血和闭 6 第审立献综述及课题肯景 经。孕激素的另一个主要用途是与雌激素连用作为避孕药。短期使用孕激素，可 能出现厌食、恶心和呕吐；长期使用可能出现水肿和体重增加等症状。 孕激素分为两种结构类型。一类是黄体酮的衍生物，另一类是1 7 位无侧链 的化合物。为了获得口服孕激素，人们对黄体酮进行结构改造，在6 位引入取代 基，这些取代基可阻挡药物的代谢增加脂溶性，提高了药物的活性。如甲孕酮 ( m e d r o p r o g e s t e r o n ea c e t a t e ，图l 一1 9 ) ，它的活性是妊娠素的2 5 倍，只有低雌激 素活性，无皮质激素活性。随后研究人员又在6 位引入双键和卤素，使孕激素活 性得到进一步的提高，典型的口服孕激素有甲地孕酮( m e g e s t r o la c e t a t e ) 和氯地 孕酮( c h i o m m a d i n o n ea c e t a t e ) 。 o 图卜1 8 黄体酮的结构式 o = c h 3 图1 1 9 甲孕酮的结构式 c c h 3 1 9 3 7 年，为了寻找口服雄激素，在睾丸酮的1 7a 位引入乙炔基，所得的化 合物并不呈现雄激素活性，而具有孕激素的活性，后称之为妊娠素( e t l l i s t e r o n c ， 图1 2 0 ) ，是一个有效的口服孕激素。它的发现为一类新的孕激素的发展丌辟 了道路。第二个突破性进展是在1 9 4 4 年，e h r e n s t e i n 发现1 9 位甲基对孕激素活 性不是必需的。他的研究表明，失去1 9 位甲基后，所得化合物的活性相当或高 于黄体酮。但是他认为的1 9 一去甲黄体酮后来被证明是1 9 一去甲一1 4 b ，1 7 o 一孕甾一4 一烯一3 ，2 0 一二酮( 图l 2 1 ) 。后来，在1 9 5 3 年，d j e r a s s i l l l j 等合 成了1 9 一去甲黄体酮。其注射给药活性是黄体酮的8 倍，将1 9 一去甲的特点和 妊娠素结合起来，得到了炔诺酮( 图l 一2 2 ) ，它被用于治疗孕激素絮乱，与雌 激素合用作为避孕药。1 9 6 0 年人类生育史上第一个避孕药就是炔诺酮与炔雌甲 醚的复方。 0 图1 2 0 妊娠素的结构式 c 兰co y o c 三二c 结构式图1 2 2 炔诺酮的结构式 第一章文献综述及课题背景 孕激素拮抗剂是终j 卜早孕的重要药物，1 9 8 2 年，法困r o u s s e lu c l a f 药厂首 先开发成功米非司酮( m i f e p r i s t o n e ，图1 2 3 ) ，代号r u 4 8 6 或z k 9 5 8 9 0 ，这 种孕酮受体拮抗剂对子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5 倍，它与孕酮受体 结合后就使维持妊娠所必需的黄体酮难以发挥作用，故能产生很强的抗孕酮活 性，从而有效地终止早孕，软化宫颈，增强子宫收缩而排出妊娠产物，产生药物 性人工流产的作用。国内由上海第十二制药厂、浙江仙居制药厂和北京第三制药 厂生产【2 “j 。 h 3 c h 3 c 图1 23 米非司酮的结构式 c ；c c h 3 1 3 甾体药物研究进展 1 3 ，l 塔体工业的现状 2 0 世纪5 0 6 0 年代是甾体药物研究的高峰时期，9 0 年代以后进入低谷。 但随着甾体药物应用范围的不断扩大，甾体药物产业仍呈现很好的发展态势。从 国际甾体药物产业发展柬看，1 9 8 0 年产量约9 5 吨，销售额1 5 亿美元，占医药 产品总销售额的4 - 3 ；1 9 9 0 年产量增至1 0 5 吨，销售额为1 0 8 亿美元，年均递 增l o 4 ；2 0 0 0 年销售颓约2 0 0 亿美元，约占世界医药总销售额的6 ，成为产 量仅次于抗生素的第二大类药物。据统计，1 9 9 6 年我国甾体激素药物年生产能 力已达2 2 0 吨，产量1 0 0 吨以上l 。目前国内开发成功的强的松龙、倍他米松、 米非司酮等新型高效激素产品正在扩大规模，确炎舒松布地奈德已在申报临床实 验，即将审批投产【3 j 。甾体药物的合成原料一般为甾体皂素和甾醇。甾体皂素主 要有薯芋皂素、剑麻皂素和番麻皂素3 种：甾醇类主要是胆固醇、谷甾醇和豆甾 醇。幽外己实现了植物原料来源的多样化，可从多种植物提取起始原料合成甾体 药物。我国甾体药物生产的起始原料主要是薯芋皂素，占总量的9 5 i l ”。但经几 十年连续采挖，资源已近枯竭。目前，国家已把甾体激素药物新资源丌发作为医药 行业近期技术发展的方向和重点之一。我国南方大量种植剑麻，制麻废水中含有 丰富的梯可吉宁( t g o g e n i n ) 可供利用。近年来，国内对梯可吉宁的提取分离和改造 合成已陆续做了不少工作，但还没有取得明显效益。我国毛纺工业相当发达，洗羊 毛废水中合有胆固醇，造纸废液中含有谷甾醇，食用油精炼下脚中含有豆甾醇和谷 第一章文献综述及磲题背景 饼醇。这些价廉丰富的帑醇资源都可用于 ； = 体药物的生产，急需丌发。 1 3 2 国外甾体药物的研究进展 随着甾体药物的治疗适应症在不断扩大，如抗癌药、麻醉药、胆结石溶解 药、老年骨质疏松治疗药、抗放射性药物及减肥药等。每寻找一个新的适应症将 又推动一次淄体药物的发展。近年来，国外正从f 列几方面研究甾体新药【l “”j ： 对选为先导物的 体药物进行结构修饰与改造，探索所合成的衍生物的构效关 系，并从中筛选出新药，例如以神经肌肉阻断剂潘库溴铵、维库溴铵为先导物。 o r g a n o n ( a l ( z o ) 药厂通过结构修饰与构效关系研究，发现0 r 9 9 4 2 6 ( 图l 一2 4 ) 对 麻醉动物( 猫、猪) 的肌松作用强度虽仅为维库溴铵的o 2 倍，但起效时间要快 2 倍，现己在美国与一些欧洲国家进入i i l 期临床。在对形成病理状态的原因认 识后，研制防止病因的新药，例如近年来发现氧自由基造成的细胞膜脂质过氧化 与心肌损伤有关，在研究开发脂质过氧化反应抑制剂时，u p j o l h l 公亩 通过系列 o h 。 o a c 图i 一2 4 h o o r 9 9 4 2 6 的结构式 图1 2 5u 一7 4 5 0 0 a 的结构式 研究发现了不少能抑制脂质过氧化的2 1 一氨基甾体化合物。如u 一7 4 5 0 0 a ( 1 2 5 ) 对中枢神经系统损伤与心肌缺血时显示保护作用。在揭示了疾病的生化 变化因果关系后，人们设计与研制新药来修复被紊乱了的调节机制，例如以抑制 酶的活性为基础来创制的甾体新药正在进行以下的研究：( 一) 5a 还原酶抑制剂， 由于睾丸素在5a 还原酶作用下，在体内转变成双氢睾丸素( d h t ) ，能诱发前列 腺良性增生。人体前列腺癌的生长也需依赖d h t ，若能抑制5a 还原酶的活性必 将降低体内d h t 的水平，进而防治前列腺肥大与前列腺癌这两类男性老年人的 常见痫。m e r c k & c o 对睾丸素5n 还原酶抑制剂进行了系统研究，并在4 _ 氮杂甾 体化合物中开发了活性最佳的f m a s t e 耐e ( 又称p r o s c a r ，代号m k 9 0 6 ，图1 2 6 ) 用它治疗早期前列腺肥大症，在美国己进入i i i 期临床，在日本与比利时分别 进入】i 期与i 期临床；在药效与临床研究中发现它能防止狗的前列腺肿大而不降 低性激素水平：志愿者口服2 0 0 m g 后的t l ，2 为1 7 2 h 经3 0 名男性志愿者用药后确 定，服用0 1 2 m g d 。就能降低d h t 的水平，3 5 0 名患者用药后，约有3 0 严重 的早期前列腺肥大患者有效，用药1 2 2 4 周后前列腺平均缩小2 8 ，排尿流畅 9 坝卜学位论文 第帝文献综述及谍题背景 显著改善者约占l 3 。( 二) 芳构化酶抑制剂，乳腺癌细胞的主要雌激素是雌酚酮 硫酸酯，它是雌二醇的盼体物质，体内雌激素的形成需依赖芳构化酶，若能抑制 此酶的活性，就能降低雌二醇的体内水平，显示治疗雌激素依赖性肿瘤或其他妇 科疾病的活性。例如由e r b a r i o n t 开发的口服芳构化酶抑制荆e x 鼬l e s t a n e f f c e 一 2 4 3 0 4 ，图l 一2 7 ) ，英国己进入i 期临床以治疗雌激素依赖性肿瘤。它抑制芳构化 酶的e d 5 0 为1 8 m g 蚝“( 皮下注射) 。它不与雌激素受体、孕激素受体或促糖皮质 激素受体结合，与雄激素受体稍有结合，所以它对试验动物无雌激素或孕激素活 性，对去势鼠显示较弱的雄激素活性。鼠经d m b a 诱发肿瘤后，按3 m g k g d _ l 剂量皮f 注射此药，每周用药六天，共四周，肿瘤消退4 4 ，若按1 0 m g k g d _ i 剂量用药则消退7 0 。受体是细胞表面的蛋白质，与信使分子或神经递质结 合后，使细胞与整体互传信息，受体拮抗( 抑制) 剂与特定的细胞受体结合后，使 细胞不能再与信使分子或神经递质结合，从而阻断了受体的作用，例如抗早孕药 米非司酮( r u 4 8 6 ) 就是一种黄体酮受体竞争性拮抗剂。但因它兼具定的抑制 o h 图1 2 6f i n a s t e r i d e c ( c h 3 ) 3 o c h 2 图1 2 7f c e 一2 4 3 0 4 糖皮质激素受体的活性，故需进一步提高其抗孕激素活性与降低抗糖皮质激素活 性，通过研究发现了新的黄体酮受体拮抗剂l i l o p r i s t o n e ( 代号z k 9 9 7 3 4 ，图1 2 8 ) 、( 代号z k 9 8 2 9 9 ，图l 一2 9 ) ，实验证明它们的抗孕酮活性与r l l 一4 8 6 相同 或稍强，但抗糖质激素作用较小，有可能被开发成为较好的抗早孕新药，它们都 是德国s c h e “n g a g 药厂研究开发的产品。 c h 2 c h ) h 图1 2 8 z k 9 8 73 4 的结构式图l 一2 9z k 9 8 2 9 9 的结构式 l o 坝 。学位论文 靖一章 文献钙、述殷谍题背景 z k 9 8 2 9 9 是一口服抗孕素，它能与孕酮受体结合而使黄体酮水平显著下 降，导致了宫内膜脱落，显示抗早孕的活性，而且不需与前列腺素合用；其抗糖 皮质激素活性也仅r u 一4 8 6 的1 0 ，对激素依赖性肿瘤例如乳腺癌等也有疗效， 现已进入i 期临床研究。z k 9 8 7 3 4 的抗糖皮质激素活性比r u 4 8 6 及z k 9 8 2 9 9 均小，抗早孕活性则强于两者。用它中止早孕与治疗激素依赖性肿瘤已进入 临床研究。再如雄激素受体拮抗剂w i n 一4 9 5 9 6 ，( 图l 一3 0 ) ，j f 由e a s 订n a nk o d a k 研究开发成为一个口服有效的抗雄激素。它对鼠的前列腺雄激素受体能竞争结 合：它使小鼠口服或静注后，能减小由丙酸睾丸素诱发的乌氨酸脱羧霉的活性， 并与其剂量相关；用灌胃法使鼠服药7 2 天，其前列腺与精囊的生长都受到抑制， 目的f 在进行临床前的各项研究，期待成为治疗早期前列腺肥大的新药【1 ”o 】。 h 3 c s 0 2 一 c 三兰c h h 图1 3 0w i n 一4 9 5 9 6 的结构式 目前正在临床前和进入临床阶段研究的有1 2 种。用作抗肿瘤药、抗炎抗风 湿药、抗哮喘药及皮肤病药 2 2 l 。 ( 1 ) 皮质激素类 o 略1 6 6 3 2 ( 图l 一3 1 ) 、m o m c t a s o n e ( 图l 一3 2 ) 及l l a l o b e t a s o lp r o p i o n a t e ( 图l 一 3 3 ) 都是2 l 一羟基被卤素取代的皮质激素。 ( 图1 3 1 ) 是o r g 趾o n 公司开发的一种免疫调节剂，现在处于临床前研究阶 段。动物实验表明，低剂量( 1 3 1 ) 能使体液免疫反应，对抗原产生反应的同时， 能促进免疫系统的形成；高剂量产生免疫抑制效应。( 图1 3 1 ) 有可能开发成为 治疗癌症和免疫系统紊乱的新药。( 图l 一3 2 ) 是s c h e 血旷p