（有机化学专业论文）吡咯2甲醛化合物的缩醛交换反应和醚化反应研究.pdf

摘要 摘要 由于吡咯类杂环化合物在有机化学和药物化学领域的重要地位以及吡咯类 化合物反应性质的复杂性，为有机化学理论创新和药物合成既带来了机遇，同 时也带来了挑战。我们在合成吡咯类潜在药物分子过程中发现的缩醛交换反应 及醚化反应是两个新型的有机反应，而且转化产率高，反应条件温和，操作简 单易行，具有广泛的适用性，因此必将丰富和拓展有机化学尤其是吡咯化学的 知识领域，而且在有机合成化学当中也将发挥一定的作用。本论文系统研究了 吡咯2 甲醛化合物的缩醛交换反应及醚化反应的反应条件、适用范围及反应机 理，共包括以下三章： 第1 章，综述了缩醛( 酮) 的制备以及在有机合成中的应用。 第2 章，系统研究了吡咯2 甲醛缩醛化合物在醇钠的醇溶液中的缩醛交换 反应。首先考察了吡咯2 甲醛缩醛化合物在碱性条件下的缩醛交换反应的反应 条件及适用范围，发现吡咯2 甲醛缩醛化合物的缩醛交换反应与吡咯环上的h 紧密相关；其次根据实验结果提出了可能的反应机理。 第3 章，系统研究了吡咯2 甲醛化合物在醇溶液中还原成醚的反应。首先 探索了不同的吡咯2 甲醛化合物在对甲苯磺酸催化剂存在下在醇溶液中的反应 情况，发现吡咯2 甲醛化合物在醇溶液中的还原成醚反应可能跟醛与醇反应生 成缩醛的反应是一对竞争反应，而竞争的结果依赖于吡咯环上的电子云密度： 其次根据实验现象和实验结果提出了可能的反应机理。 关键词：吡咯2 甲醛：醇；缩醛交换；醚化；醇钠 a b s t r a c t a b s t r a c t p y r r o l ec o m p o u n di sv e r yi m p o r t a n t i n o r g a n i cs y n t h e s i s a n dm e d i c i n a l c h e m i s t r y s o m er e a c t i v i t yo fp y r r o l i cc o m p o u n d sa r es t i l l u n k n o w nt oo r g a n i c c h e m i s t s ，s ot h ei n v e s t i g a i o no np y r r o l ec o m p o u n d sw i l lb r i n gt h e mo p p o r t u n i t i e st o m a k es o m ea c h i e v e m e n t si nt h ea s p e c t so ft h e o r yi n n o v a t i o na n dd r u gs y n t h e s i s i n t h ec o u r s eo fs t u d yo nt h es y n t h e s i so fp y r r o l ec o m p o u n d sw i mp o t e n t i a lb i o a c t i v i t y , w ef o u n dan e wt y p eo ft r a n s a c e t a l i z a t i o no fp y r r o l e 2 - c a r b a l d e h y d ew i t hs o d i u m a l k o x i d e sa n dan e wt y p eo fe t h e r i f i c a t i o no fp y r r o l e 一2 一c a r b a l d e h y d e 埘ma l c o h o l s ， w h i c hh a v et h ea d v a n t a g e so fh i g hy i e l d ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n , l a b i l ew o r k - u p ，a n d b r o a da p p l i c a t i o ns c o p e t h e r e f o r e ，o u rr e s u l t sw i l lc o n t r i b u t et ob r o a d e n i n gt h e k n o w l e d g eo fp y r r o l ec h e m i s t r ya n da l s ow i l l f i n ds o m ea p p l i c a t i o n si no r g a n i c s y n t h e s i s i nt h i st h e s i s ，t h eo p t i m i z a t i o no f r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，a p p l i c a t i o ns c o p ea n d m e c h a n i s mo ft r a n s a c e t a l i z a t i o no fp y r r o l e - 2 - c a r b a l d e h y d ew i t hs o d i u ma l k o x i d e s a n de t h e r i f i c a t i o no fp y r r o l e - 2 - c a r b a l d e h y d ew i t ha l c o h o l sw i l lb ed e s c r i b e d i t c o n t a i n st h r e ec h a p t e r sa sb e l o w ： c h a p t e r1 ，t h ep r e p a r a t i o no fa c e t a l sa n dt h e i ra p p l i c a t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i s w e r er e v i e w e d c h a p t e r2 ，t h et r a n s a c e t a l i z a t i o no fp y r r o l e - 2 一c a r b a l d e h y d ei na l k a l i n em e d i a w a sd e s c r i b e di nd e t a i l w ef i r s t l yo p t i m i z e dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n so f t r a n s a c e t a l i z a t i o no fp y r r o l e - 2 - c a r b a l d e h y d ew i t l ls o d i u ma l k o x i d e t h e n , w es t u d i e d i t sa p p l i c a t i o ns c o p e f i n a l l y , w ep r o p o s e dap o s s i b l em e c h a n i s mt oi n t e r p r e tt h e t r a n s a c e t a l i z a t i o n o u rr e s u l t ss h o w e dt h a te x i s t a n c eo ft h ef r e eh y d r o g e na t n i t r o g e na t o mo fp y r r o l er i n gw a st h em o s ti m p o r t a n t ，a n dam e c h a n i s mi nr e l a t i o nt o a z a f u l v e n ew a sp r o v e db yo u re x p e r i m e n t s c h a p t e r3 ，an e wt y p eo fe t h e r i f i c a t i o nt h r o u g ht h er e d u c t i o no fp y r r o l e - 2 - c a r b a l d e h y d ew i t ha l c o h o lw a sd e s c r i b e d w ee x p l o r e dt h er e d u c t i o no faf e wo f p y r r o l e 一2 一c a r b a l d e h y d e s u b s t r a t e s 、析t ha l c o h o li n t h e p r e s e n c e o fp a r a - l l i a b s t r a c t t o l u e n e s u l p h o n i ca c i da sc a t a l y s t e x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e dt h a te t h e r i f i c a t i o no f p y r r o l e 2 c a r b a l d e h y d e w i t ha l c o h o l m a y c o m p e t e w i t ha c e t a l i z a t i o no f p y r r o l e 2 c a r b a l d e h y d ew i t ha l c o h o l ，a n dt h ee l e c t r o nd e n s i t yo np y r r o l e r i n gw i l l c o m r o lw h a tp r o d u c tw i l lb ef i n a l l yf o r m e d ap o s s i b l em e c h a n i s mw a sa l s o p r o p o s e d k e yw o r d s ：p y r r o l e - 2 c a r b a l d e h y d e ；a l c o h o l ；t r a n s a c e t a l i z a t i o n ；e t h e r i c a t i o n ；s o d i u m a l k o x i d e i v 目录 目录 第1 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述1 1 1 引言1 1 2 缩醛( 酮) 的制备1 1 2 1 在酸性介质中制备缩醛( 酮) 1 1 2 2 在碱性介质中制备缩醛( 酮) 7 1 2 3 在中性介质中制备缩醛( 酮) 9 1 3 缩醛( 酮) 的应用10 1 3 1 保护羰基以及作为羟基的保护基1 0 1 3 2 利用缩醛( 酮) 制备羧酸酯1 1 1 3 3 利用缩醛( 酮) 制各烯醇醚1 4 1 3 4 由氧缩醛( 酮) 制备硫缩醛( 酮) 1 5 参考文献17 第2 章毗咯2 甲醛缩醛化合物的缩醛交换反应的研究2 1 2 1 引言2 1 2 2 实验部分2 2 2 2 1 仪器与试剂。2 2 2 2 2 实验条件与方法2 3 2 2 3 反应实例2 3 2 2 4 底物的合成4 7 2 3 结果与讨论7 3 2 3 1 反应条件的优化7 3 2 3 2 吡咯2 甲醛缩醛化合物缩醛交换反应的特点7 4 2 3 3 反应机理研究7 5 2 4 小结7 6 参考文献。7 7 第3 章毗咯2 甲醛化合物的醚化反应研究7 8 v 目录 3 1 引言7 8 3 2 实验部分8 2 3 2 1 试剂与仪器8 2 3 2 2 反应实例。8 2 3 3 结果与讨论8 7 3 3 1 反应条件的优化8 7 3 3 2 吡咯2 甲醛化合物和醇发生醚化反应的特点8 7 3 3 3 反应机理研究。8 8 3 4 小结9 0 参考文献9 1 第4 章结论与展望9 2 4 1 结论9 2 4 2 展望9 2 致 射9 3 攻读学位期间的研究成果9 4 v i 】。在 制药、香料 2 1 、油漆等工业中缩醛( 酮) 既可以是中间体也可以是最终产物。此 外，缩醛( 酮) 在碳水化合物及类固醇的合成中也具有很重要的作用；在有机 合成中还可以将缩醛( 酮) 转变成酯或烯醚等其他官能团的化合物，在多步合 成中可发挥一定的作用。缩醛( 酮) 是近几年发展起来的新型香料，具有芳香 气味，是食品、烟草、化妆品的重要原料，甚至用作特殊的反应溶剂，因此近 年来缩醛( 酮) 无论是产量还是新品种数量均在迅速增加。本文就缩醛( 酮) 的制备方法及缩醛( 酮) 在合成中的应用作一个简单的归纳总结。 1 2 缩醛( 酮) 的制备 1 2 1 在酸性介质中制备缩醛( 酮) 1 2 1 1 醇和醛、酮直接反应得到缩醛( 酮) 通常以酸为催化剂，反应过程是先形成半缩醛( 酮) 中间体，醇和羰基的 亲核加成是反应的控制步骤【3 j ( 如s c h e m e1 1 ) 。 o + r 3 - - o h 当：3 一。h 坠 醇和醛反应生成缩醛比醇和酮反应生成缩酮更容易，并且环状缩醛比开链缩醛 更容易生成也更稳定，而形成六元环缩醛比相应生成五元环缩醛更稳定【4 l ，这在 制备吡咯缩醛时差别尤为明显，五元环缩醛在吡咯环上无强吸电子基团时很不 稳定，而相应的六元环吡咯缩醛就相比稳定的多【5 】。立体位阻大的醇生成缩醛 ( 酮) 的速率慢。羰基化合物中的羰基如果和吸电子基相连则可以提高反应速 率，相反如果和供电子基相连则阻止缩醛( 酮) 的形成。在酸性介质中制备缩 醛( 酮) 的一个主要问题就是通过降低反应生成的水的浓度使平衡向右移动。 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 在很多例子中是通过加入大大过量的醇来达到这个目的的，但是大多数情况还 是通过物理方法或者化学方法把反应生成的水带出来以降低平衡体系里水的浓 度，使平衡向生成缩醛( 酮) 的方向移动。物理方法包括2 种，一种是在反应 体系中加入带水剂，例如反应以苯或环氧乙烷作为溶剂，反应时通过回流将反 应生成的水带出来。另一种方法是在反应体系中加入脱水剂，比如c a s 0 4 、a 1 2 0 3 、 c u s 0 4 、分子筛等等。化学方法主要有：一是可在反应体系中加入原甲酸三乙酯 或原甲酸三甲酯或原乙酸三乙酯等等。制备缩醛( 酮) 时所产生的水遇到这些 化合物比如原甲酸三乙酯会立即发生反应转变成甲酸乙酯和乙醇，从而使反应 产生的水得到消除。当然有些时候原酸酯在反应中既充当除水剂又充当了缩醛 ( 酮) 化试剂( 见1 2 1 2 ) 。另一种方法是在反应体系中加入亚硫酸酯，原理和 上面的原酸酯相似，亚硫酸酯与水反应生成醇和二氧化硫( 如s c h e m e1 2 ) 。 三：一洲 + s 0 2 s c h e m e1 2 但是如果亚硫酸酯作为缩醛( 酮) 化试剂，则较原甲酸酯生成的缩醛( 酮) 产 率较低。还有一种方法是在反应体系中加入另一种缩醛( 酮) ，当然加入的缩醛 ( 酮) 的水解速率应该明显大于生成缩醛( 酮) 的速率。 1 2 1 2 醛酮与原甲酸酯反应制备缩醛( 酮) ( 如s c h e m e1 3 ) 。 + h c ( o r ) 3 s c h e m e1 3 例如，常温下，以z 圮1 4 ( 1 - 3 m o l ) 作催化剂，醛酮和原甲酸三乙酯反应生成 缩醛( 酮) ：如果还有其他醇一起参与反应，则与原甲酸三乙酯生成的缩醛( 酮) 再发生缩醛交换转变成另一种缩醛( 酮) 【6 】( 如s c h e m e1 4 ) 。 2 x u 吐 醇 第l 章缩醛( 酮) 的制各及其在合成中的应用综述 r l = 哪l ，o ra l k y l z r c l 4 = 1 - 3 m 0 1 1 , 3 丙二醇 r 2 = a l k y l ，o rh s c h e m e1 4 j a m e sd w h i t e 等人用对甲苯磺酸做催化剂，也取得了很好的效果忉( 如s c h e m e 1 5 )。 o o a c x o y o o m e ，h 。义，o h q 佃sx 对甲苯磺酸 s c h e m e1 5 o a c y o o n 等发现癸硼烷( d e c a b o r a n e ，b l o h l 4 ) 在原甲酸三甲( 乙) 酯存在下在甲 ( 乙) 醇中能有效地催化羰基化合物转变成相应的缩醛( 酮) 。反应条件温和， 反应速率快而且产率高【8 】( 如s c h e m e1 6 ) 。 r 。k m x 1 2 1 3 通过交换反应来制备所需要的缩醛( 酮) ( a ) 缩醛( 酮) 与缩醛( 酮) 之间的交换 在酸催化剂存在下，可以由两种同等当量的对称的缩醛( 酮) 通过交换反 应来制备不对称缩醛( 酮) ，例1 9 1 ( 如s c h e m e1 7 ) 。 1 3 c x o 叫3 + h 3 c o - c h 2 ，c h _ c h 2 h 3 c o c h 3 h 3 c 。 o c h 2 ，c h ：c h s c h e m e1 7 3 2 h h ，3 。c ) ) 呲+ r o h o hrq s c h e m e1 1 4 1 2 1 5 环氧乙烷化合物与醛酮反应制备缩醛( 酮) 由环氧乙烷和醛酮反应制备缩醛一般有2 种方法：一种是将环氧乙烷化合 物先水解成二醇，然后再与醛酮反应得到缩醛( 酮) ；另一种方法是环氧乙烷化 合物直接和醛酮反应得到缩醛( 酮) ，在这个反应过程中由于没有水生成，所以 有时比那些需要除去水使平衡向生成缩醛方向移动的方法更具有优越性。 ( a ) 由酸作催化剂 常见的催化剂有b f 3 【1 4 1 、c u s 0 4 15 1 、k s f 粘土( 如s c h e m e1 1 5 ) 。 5 第1 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 + h s c 人 c h 3 ， 、 s c h e m e1 1 5 ( b ) 由季铵盐作催化剂【16 1 ( 如s c h e m e1 1 6 ) 。 o 丛 手( h c h o ) n ( c 2 h 5 ) b r h 3 c h 3 c 艾n o 丫如 s c h e m e1 1 6 1 2 1 6 酸性催化剂的选择 催化剂在有机催化合成中往往对工艺的改进与优化起关键性作用，缩醛 ( 酮) 化反应也不例外。常用的催化剂有以下几类： ( a ) 质子酸 质子酸催化剂如硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺到1 7 1 等。其优点是催化剂价 廉易得，但副反应多( 如氧化、磺化) ，后处理比较麻烦，产生三废污染，质子酸 又极易腐蚀设备。 ( b ) 非质子酸做催化剂 非质子酸催化剂主要有：金属盐类：如氯化铁及其它铁盐、硫酸铜、s n c l 4 、 z 圮1 4 f 6 1 、a 1 c 1 3 、r u c l 3 【1 引、n a h s 0 4 h 2 0 、b i ( o t f ) 3 0 4 h 2 0 【1 9 1 、c u ( b f 4 ) 2 - x h 2 0 【2 0 1 、 l i b f 4 【2 1 1 、c o c l 2 【2 2 1 、i n c l 3 【2 3 1 、i n ( o t f ) 3 【2 4 】及其他碱土金属盐等；固体超强酸： 如a m b e r l y s t 1 5 2 5 t2 6 1 、t i 0 2 s 0 4 2 【2 7 1 、s 0 3 h s i 0 2 【2 引、固载磷钨( 钼) 酸【2 9 1 及其他的 固载化催化剂【3 0 j 等；分子筛类物质：如h y 型分子筛、改性h z s m 5 分子筛、 f e z m s 一5 、分子筛蒙脱土等；大孔树脂负载：c e ( s 0 4 ) 2 、四水硫酸锆、树脂负 载的f e c l 3 6 h 2 0 3 、d 6 1 和d 7 2 离子交换树脂、磺化聚苯乙烯树脂等；固载 杂多酸：如t i s i w l 2 0 4 0 t i 0 2 、离子液体催化剂：如 i - i m i m b f 4 【3 2 】；其他催 化剂：如n h 4 n 0 3 、碘【3 3 】、b f 3 e t 2 0 、维生素c 【3 4 1 、季铵盐( 如t b a t b 3 5 1 、p t a b 、 p h p b 3 6 1 等) 、四丁基二锡氧烷、对甲苯磺酸吡啶盐、二丁基锡( i v ) 苯磺酸酣3 7 1 、 d d q 、n b s l 3 8 4 1 】等。 由醛制备缩醛一般只需要弱酸作催化剂，比如a 1 c 1 3 、n h 4 n 0 3 、s n c h 和其 他稀土金属氯化物，而由酮制备缩酮往往需要更强一点的酸，比如硫酸，盐酸， 对甲苯磺酸等等，而且所需要催化剂的量也比醛要多一点。而共轭酮又比非共 6 译h 5 h 6 c 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 轭酮所需催化剂的量又要更多一点。如果反应物中有对酸敏感基团，此时往往 可以选用温和的催化剂，如吡啶对甲苯磺酸盐或n b s 作催化剂，可避免对酸敏 感基团发生副反应，但是在使用n b s 时，有时候会将缩醛( 酮) 转变成溴代酯， 从而使缩醛( 酮) 的产率大为降低。如果在制备缩醛( 酮) 反应中使用了原酸 酯，则硫酸催化剂不宜使用，因为硫酸在较高稳定下会使原酸酯分解。 1 2 2 在碱性介质中制备缩醛( 酮) 1 2 2 1 二甲醚衍生物和醇反应制备缩醛( 酮) ( 如s c h e m e1 1 7 ) 碱 c h l o c h ，) c l + r o h 二c h l o c h ，o r s c h e m e1 1 7 c h 3 0 c h 2 c i 是一种致癌物质，必须小心使用，而且反应中会产生二氯甲基甲醚 副产物，这种副产物的毒性更大。 1 2 2 2a 卤代酮在醇钠的醇溶液中制备缩醛( 酮) 在这里，醛或者酮的伍位一般要有吸电子基团，比如洳卤代酮，仅羟基酮 等。例如3 溴3 甲基2 酮在过量的无水乙醇溶液中与乙醇钠反应可得到缩醛 ( 酮) 1 4 l 】。反应是先形成一个环氧乙烷中间体，再与乙醇发生亲核加成生成最 终产物缩醛( 酮) ( 如s c h e m e1 1 8 ) 。 麓_ 0 k 心 c h 3 c h 2 0 n a 邺乒霉三一也c 砼一， h 3 c 矩r6 c h 2 晶3 h 3 c 。 6 c h 2 c h 3 r o hh 3 c o c h 2 c h 3 卜 c c h i 。 h 3 c6 h6 c h 2 c h 3 s c h e m e1 1 8 注意这里的乙醇必须是无水乙醇而且过量，如果反应体系中有水或者醇不足， 则发生重排生成酯的量将增加( 如s c h e m e1 1 9 ) 。 7 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 ：3 缝尸“2 叫3 一心套4 0 删川c h 一3 c - - 、卜一一n r h ， 即l 占心邺气3 一u 1 2 3 r = i。+ c l 删h1 t - b 面u o k 而( s l o w 丽a d 瓣d i t i o n 一) r z l o wt e m p e r a n 鹏，2 h r l = a r y l ，e y ，c o o m e ，c f 3 r 2 = h ，a r y l ，p y r r ) n s c h e m e1 2 0 2 氯乙醇或者3 一氯丙醇在碱性条件下首先形成氧负离子，然后再和羰基化合物发 生亲核加成，最后发生亲核取代形成环缩醛( 酮) ( 如s c h e m e1 2 1 ) 。 c l o h 上c l o e r r r r l 2 o a 一灼 a 一氟代酮与醇在k 2 c 0 3 弱碱中可以反应生成缩醛( 酮) ，反应是先生成半缩醛( 酮) 中间体，由于a 氟代酮中氟取代基的强烈吸电子作用从而能生成较为稳定的半 缩醛( 酮) 中间体【4 3 1 ( 如s c h e m e1 2 2 ) 。 。+ ：爱一三c 警一x 二l 窆 8 第1 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 1 一即十吼o o b 卜贮吒限。+ 屿p 。虿0 。阴3 n 芎c h + 。虿0 c 屿 拳一c g 1 2 2 6 与硫代缩醛( 酮) 的交换反应 n a o r 3 硫代缩醛( 酮) 和氟代磺酸甲酯在c h 2 c 1 2 混合后先低温反应生成中间产物， 然后再与醇发生交换反应【4 7 。4 8 】( 如s c h e m e1 2 5 ) 。 n - c 。 + h 3 c - o 罩f 盟n 矾8 罩f 骂一， h 3 c s c h e m e1 2 5 1 2 3 在中性介质中制备缩醛( 酮) 1 2 3 1 醛酮、原酸酯和1 ，3 丙二醇在n b s 催化下生成缩醛( 酮) 如果醛酮当中含有对酸敏感的基团，比如t h p 醚、m e m 醚、t b d p s 醚、1 ， 3 二氧杂环己烷等，因此按传统方法使用酸作催化剂制备缩醛( 酮) 显然不适合， 而如果使用n b s 催化剂制各缩醛( 酮) ，则对酸敏感基团不会受到影响【4 9 1 。例 如：在n b s 催化剂作用下，醛酮、原酸酯和1 ，3 丙二醇原地发生缩醛交换反 应，最后生成1 ，3 丙二醇缩醛【5 0 】( 如s c h e m e1 2 6 ) 。 9 r r。，。 c n r 醇 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 h o 八v h ( 3e q u i v ) ( e t o ) 3 c h ( 1e q u i v ) n b s ( 1 t o o l ) m e o h ( 2e q u i v ) s ：c h 2 c 1 2 酰胺缩醛与过量的醇一起加热，可发生交换反应而得到新的缩醛和新的醇嗍 一c 一一叫训o r 4 + 2 r 3 - - o h 1 3 缩醛( 酮) 的应用 1 3 1 保护羰基以及作为羟基的保护基 对羰基的保护主要是通过将羰皋转变为缩醛( 酮) 。缩醛( 酮) 对碱、氧化 剂、还原剂、格氏试剂，金属氢化物等通常是稳定的。缩醛( 酮) 在p h = 4 1 2 范围内通常是稳定的，但对酸水溶液或路易斯酸却很敏感。所以通常是保护完 后再用酸性水溶液进行脱保护，使被保护的羰基恢复到原来的状态。醇羟基的 保护应用甚广，特别是在糖类，甾体和甘油酯化学中，保护基虽然甚多，但最 常用最有效的要属醚类，酯类，三甲基硅类。因为上述三类试剂引入方便，在 所需的反应条件下稳定，易于除去。例如醇与氯代甲醚( m o m c l ) 反应使其转 变成缩醛( 酮) 5 1 - 5 5 j ( 如s c h e m e1 2 8 ) 。 c h 3 0 c h 2 c ! + r o h -c h 3 0 c h x o r s c h e m e1 2 8 或者用甲氧基乙氧基甲基氯( c h 3o c h zc h 2oc h 2 c i ) ，简称m e m c i ，也可与 醇反应生成缩醛( 酮) 进行羟基保护。与甲氧基甲醚、四氢毗喃醚等其它羟基 保护基相比，m e m c l 在强碱、氧化剂、还原剂、弱酸等各种条件下稳定无手性 特征，可避免保护手性分子所带来的立体异构体问题，无毒性，可替代致癌化合 物氯代甲醚保护基，脱保护操作简便【5 6 1 。还有其他类似物也可以与醇反应生成 1 0 o 1j 洲b 二氢吡喃( d i - i p ) 可与醇、酚羟基催化加成得到四氢吡喃醚，是一个应用最为 广泛的保护试荆5 引。d h p 曾广泛地用于炔醇类、甾体类和核苷酸，以及用于糖、 甘油酯、环多醇和肽类中羟基的保护【5 9 1 。由于d h p 是一个潜在的手性分子，和 醇反应生成四氢吡喃醚的时候，会选择性地生成一种旋光异构体，这在不对称 合成以及药物合成中显示出非常重要的作用( 如s c h e m e1 3 0 ) 。 0 + 一r 型r d s c h e m ei 3 u 催化剂可以是硫酸硅胶 6 0 n a r i s 0 4 【6 1 1 氯化氢( 包括浓盐酸) 【6 2 1 ，对甲苯磺酸【6 3 1 ，对 甲苯磺酸吡啶盐( p p t s ) 删，a m b e r l y s th 1 5 6 5 1 ，r e i l l e x4 2 5 h c i 鲫，蒙脱土 k 1 0 6 7 - 6 8 1 ，1 2 6 9 7 1 1 ，l i p f 6 【7 2 1 ，z n c l 2 7 3 1 ，t b a t b ( b u 4 n b r 3 ) t 7 4 1 ，磷酸铝【7 5 】，f e s 0 4 1 7 6 1 ， f e ( c 1 0 4 ) 3 【7 7 】，c u c l 2 7 引，c u s 0 4 5 h 2 0 【7 9 1 ，a i c l 3 【踮8 1 1 ，过渡金属络合物i u ( i i ) 【8 2 】， i n ( o t f ) 3 【8 3 1 ，硝酸铈( i v ) 铵( c a n ) t 洲，d d q 8 5 1 ，t p h b ( 三苯膦氧溴酸盐) 等等。 1 3 2 利用缩醛( 酮) 制备羧酸酯 近年来，使用各种卤化试剂将环状缩醛( 酮) 转变成卤代羧酸酯，无论在 机理上还是立体化学上都进行了广泛深入的研究。卤素主要是取代在取代基较 少的碳原子上【8 岳8 3 1 ( 如s c h e m e1 3 1 ) 。 ：桫i 卤化试剂一：x 醇一r 。尺二 r 毒篷r l 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 用的最多的卤化试剂是n b s ，反应条件是控制产物立体化学的关键因素。例如 缩醛( 酮) 和n b s 如果是在光照条件下反应，产物1 与2 的比例为1 ：5 ，而 在酸性催化剂存在下产物l 与2 的比例为1 ：1 0 ，大大提高了反应的立体选择 性。在糖化学中也经常使用n b s 来制备溴代羧酸酯，使糖分子中引入一个活 性基团卤素【8 9 9 1 】。而如果缩醛( 酮) 和卤素( b r 2 或c 1 2 ) 在三甲基磷酸酯介质 中反应，则缩醛( 酮) 更容易受到卤素的进攻，使反应在更温和的条件下就可 以生成具有更高立体选择性的卤代羧酸酯，而且副产物也大大减少睇】。由缩醛 ( 酮) 和卤仿在a i b n 催化下直接反应也可以得到卤代羧酸酯，这种方法操作方 便，后处理简单，是一种比较有效的方法f 9 3 j ( 如s c h e m e1 3 2 ) 。 户_ 、 a i b n 苯 口 r 弋j c h 2 m + c 似s 、孤一r 人o ( c h 2 ) nx 、，一r 1 ，、 o 一 凹流 r ，、0( r = a l k y l ，a r y l ；n = o ，1 ：x = c l ，b r s c h e m e1 3 2 2 0 0 5 年，t a d a s h ia o y a m a 等报导了使用p h p b 溴化试剂，原甲酸三乙酯作 脱水剂，芳香醛和二醇一锅法合成溴代羧酸酯，反应条件温和，产率较高。 反应过程首先形成缩醛中间体，然后溴化试剂将其氧化成酯1 9 4 1 ( 如s c h e m e1 3 3 ) 。 一c h o + h o h 墼 p h p b ： l 一勺 l a r 一i o a r 八 为了得到高产率的0 3 溴代羧酸酯，必须加入过量的p h p b 和乙二醇。与其他二 醇反应时，溴代羧酸酯的产率随着两个羟基之间的距离越远而依次降低。而如 果醛和乙二醇是在p h p b 的水溶液反应，则得到的是羟基羧酸酯，而不是一 溴代羧酸酯。反应是先生成半缩醛，然后再被溴p h p b 氧化成酣9 5 1 ( 如s c h e m e 1 3 4 ) 。 ： 1 2 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 d c h 。 n a o h 心吣 p h p b o 上删。 l a w r e n c ec a n d e r s o n ，h a r o l dw p i n n i c k 利用醛酮乙二醇缩醛和n b s 在c c h 溶 液中回流，得到溴代羧酸酯后，再用z n 粉诱导发生1 ，2 消除反应，最后生 成羧酸。羧酸的产率取决于不同的处理方法【9 q ( 如s c h e m e1 3 5 ) 。 ，、o r 勺三r 人生k 。h s c h e m e1 3 5 直接通过氧化将缩醛转变成酯是一个非常有趣的课题，在有机合成中也有一定 的用途，因此引起了人们的广泛关注。为了使缩醛转变成酯，选择合适的氧化 剂是必不可少的，比如：过氧乙酸，d d q ，o x o n e ，v o ( o a c h ，等等，这些试剂 往往比较昂贵，而且反应过程会产生一些有毒的副产物。另外还有一些比较便 宜易得的试剂，比如，h 2 0 2 ，t - b u o o h 等等，但是使用这些试剂时反应条件往 往比较剧烈，同时需加入过量的氧化剂，后处理麻烦。如果使用次氯酸作氧化 剂( 可次氯酸钠或次氯酸钙和乙酸原地生成) ，则可取得比较好的结梨9 7 1 。开链 缩醛氧化后生成酯( 如s c h e m e1 3 6 ) 。 r 2 c h 3 c o o hc h 3 c o c h 3 r 2 n a c i o 0 * c s c h e m e1 3 6 而环状缩醛被氧化后则生成羟基羧酸酯( 如s c h e m e1 3 7 ) 。 r c h 3 c o o h ，c h 3 c o c h 3 n a c i o 0 * c r l r i c o o r 2 y 一0 h r 1 = p h c h 2 ，p h c h ( c h 3 ) y _ - - c h 2 c h 2 - ，- c h 2 c h 2 c h 2 - ，一c h ( c h 3 ) c h 2 - ，- c h ( c h 3 ) c h ( c h 3 ) s c h e m e1 3 7 h a k j u n er h e ea n dj i ny e o nk i m 利用问氯过氧苯甲酸( m c p b a ) 和d b u 将缩醛 1 3 第l 章缩醛( 酮) 的制备及其在合成中的应用综述 氧化成酯也得到了很好的结果，反应是通过过氧中间体而进行的【9 8 1 ( 如s c h e m e 1 3 8 ) 。 。 b f 3 o e t z m - c p b a d b ur 转 n - h y d r o x y p h t h a l i m i d e ( n 王 p i ) 催化剂作用下可以和氧气反应生成酯，这种方法具 有反应条件比较温和，后处理简单，也不产生其他污染物等优点【叫。 类反应得到烯醚化合物，例如：以路易斯酸a i c l 3 作催化剂1 0 0 l ( 如s c h e m e1 3 9 ) 。 删2 竺一一啪r r 2 h c h 。r 2 ：磊苫_ 一r 2 夕c = c h - 。r r 1 眦姗。r 1 或者用质子酸h 3 p 0 4 作催化剂同样可以将缩醛( 酮) 转化成烯醇醚【1 0 1 】( 如s c h e m e 加热 s c h e m e1 4 0 m a n i s h d i x i t 等人用a 1 5 作催化剂，在甲苯中回流得到呋喃【1 嘲( 如s c h e m e1 4 1 ) 。 1 4 9 啡 9 一 部分氧化剂、金属氢化物还原剂等都比较稳定而被广泛应用于羰基保护。虽然 硫缩醛( 酮) 保护基相比氧缩醛( 酮) 或者氧硫混合缩醛( 酮) 较难脱去，但 是在酸性环境中却具有更大的稳定性，因此还是经常被用来保护羰基。再者， 将羰基转化为硫缩醛( 酮) 后，再与强碱作用可以将羰基中的碳正离子极性转 化为碳负离子，继而可以与其他亲电试剂反应形成一个新的c c 单键，这也是 在羰基上增长碳链的一种常用方法。硫缩醛( 酮) 还可以通过还原脱硫使原羰 基变成亚甲基。硫缩醛( 酮) 的这些性质和作用使得硫缩醛( 酮) 在有机合成 以及天然产物的合成中都具有非常重要的作用。需要注意的是，由于硫醚易被 氧化，硫代缩醛( 酮) 、硫代缩醛( 酮) 对一些氧化剂较为敏感。从氧缩醛( 酮) 转化为相应的硫缩醛( 酮) 一般是一个热力学有利的过程，所以相对说来比较容 易实现。常用的催化剂有l i c l 0 4 10 3 1 、w c l 6 【1 0 4 l 、和1 2 【1 0 5 】等等都经常用来直接制 各硫缩醛( 酮) 或者硫缩醛交换反应。s a m l an a i k 等人使用p b a t b ( o 1e q u i v ) 作催化剂，由羰基化合物和硫醇反应制备硫缩醛( 酮) 得到比较好的结果，而 将氧缩醛( 酮) 和硫醇进行缩醛交换反应制备硫缩醛( 酮) 只需p b a t b ( o 0 1 e q u i v ) 作催化剂，而且反应时间短，产率高，同时还具有较高的化学选择性。 比如苯环上含供电子基团的苯甲醛缩醛比含吸电子基团的苯甲醛缩醛更易发生 缩醛交换反应，而缩醛比缩酮更易发生缩醛交换反应【1 0 6 。硅胶负载的硫酸氧钠 ( n a h s 0 4 s i 0 2 ) 可用于直接将苄位或烯丙位的氧缩醛转化为相应的硫缩醛【1 0 7 j ( 如 s c