（物理化学专业论文）层状双金属氢氧化物作为药物载体及其释放性能研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：兰耻 日期：业 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允 许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：丕每 导师签名： il | 东大学硕士学位论文 中文摘要 药物载体材料的开发是当今新型药物传递系统研究领域的重要研究方向，理 想的药物载体应具有良好的生物相容性、生物可降解性、生物稳定性、极低的毒 性以及较高的载药量等。近几年来，层状双金属氢氧化物( 1 a y e r e dd o u b l e h y d r o x i d e s ，l d h s ) 作为药物载体材料的研究日渐兴起。由于l d h s 具有层状结构， 层片带结构正电荷，层间存在可交换的阴离子，层间空间可调，因此，可以将药 物分子插入层间形成药物l d h s 纳米杂化物。因药物与层板间存在着静电作用、 氢键作用以及空间位阻效应等可实现药物的有效控释，因此药物l d h s 纳米杂化 物被认为是一类极具应用前景的新型药物输送控释体系。阴离子型药物的插层比 较容易，而非离子特别是水难溶性药物的插层比较困难。如何实现非离子水难溶 性药物的有效插层，制备具有理想载药量的药物l d h s 纳米杂化物是目前的重要 研究课题。 本文选用具有较高抗肿瘤活性的非离子、难溶性药物喜树碱( c a m p t o t h e c i n ， c p t ) 作为客体药物分子，以m g a 1 型层状双金属氢氧化物作为载体，分别采用 二次组装法和结构重建法成功地制备出了喜树碱l d h s 纳米杂化物，考察了合成 条件对杂化物载药量的影响，并采用x r d 、t e m 、s e m 、f t - i r 等测试手段对所 得产物进行了表征，对纳米杂化物中喜树碱药物的释放行为进行了研究。 主要工作及结论： 1 、m g a 1l d h s 的制备及表征 目的是为药物l d h s 纳米杂化物的制备准备主体材料。 采用非稳态共沉淀法合成了不同金属元素配比的m g - a 1l d h s ，考察了原料配 比对产物中镁铝摩尔比、晶体结构等的影响。研究结果表明，制备的m g a 1l d h s 样品中m g 的含量均比原料中的低，这可能是由于m g ( o h ) 2 的溶度积比舢( o h ) 3 小所致。 所合成样品的x 值在0 1 9 0 3 6 之间，晶胞参数a 值在0 3 0 4 0 3 0 8n m 之间， c 值在2 3 0 6 - 2 4l i r a 之间，层间距在0 7 6 7 - - 一0 7 9 9 衄之间，层间通道的高度约为 0 3 0 姗。合成样品的颗粒均为较规则的六边形。通过t e m 照片测量计算得到的颗 山东大学硕七学伊论文 粒粒径以及通过激光粒度分布仪测得的平均粒径均在1 0 0 眦左右。 2 、c p t - l d h s s d s 纳米杂化物的制各与表征 ( 1 ) 采用二次组装法制备了c p t - l d h s s d s 纳米杂化物，考察了初始c p t 浓 度、反应时间、溶剂极性等因素对杂化物载药量i 。) 的影响。以m 9 3 a il d h s 作为 载体，在喜树碱浓度为4 0 0 0g g m l 的二甲基亚砜溶液中4 0 * ( 2 下经3 0h 插层反应， 得到最大载药量为5 2 ( w w ) 的c p t - l d h s 纳米杂化物。 ( 2 ) 在模拟人体内条件，即3 7 ( 2 、p h 值分别为4 8 和7 2 的环境中，考察了药 物释放行为，表明杂化物具有明显的缓释效果，释放数据符合准一级动力学方程。 在p h = 7 2 的中性介质中的释放速率明显低于在p h = 4 8 的酸性介质中的释放速率， 这是因为释放机理不同所致。在p h = 7 2 的中性介质中，l d h s 层板稳定，c p t 的 释放靠扩散过程，即c p t 在层间的扩散过程为释放过程的控制步骤；而在p h = 4 8 的酸性介质中，除扩散释放药物外，l d h s 层板的酸溶解也可释放药物，且后者的 作用更大。 3 、c p t - l d h s 纳米杂化物的制备与表征 ( 1 ) 采用结构重建法在c p t 的乙醇水溶液中成功地制备了c p t - l d h s 纳米杂 化物，考察了乙醇水的体积比( r v ) 、初始c p t 浓度、反应时间和反应温度等对杂 化物载药量( a i n ) 的影响。在6 0 c ，r v = 7 ：3 ，经过2 4h 插层反应后，得到载药量高 达1 4 ( w w ) 的纳米杂化物，比文献中所报道的结果有了明显提高。 ( 2 ) 依据x r d 分析结果和c p t 分子的大小，推断c p t 分子以长轴平行于层 板的方式在l d h s 层间呈单层排列。 ( 3 ) 在模拟人体内条件，即3 7 。c 、p h 值分别为4 8 和7 2 的环境中，考察了药 物释放行为，表明杂化物具有明显的缓释效果，释放数据符合准二级动力学方程。 在p h = 7 2 的中性介质中的释放速率明显低于在p h = 4 8 的酸性介质中的释放速率，。 这是因为释放机理不同所致。在p h _ 7 2 的中性介质中，l d h s 层板稳定，c p t 的 释放靠扩散过程，即c p t 在层间的扩散过程为释放过程的控制步骤；而在p h = 4 8 的酸性介质中，除扩散释放药物外，l d h s 层板的酸溶解也可释放药物，且后者的 作用更大。 ( 4 ) 选用二琥珀酰亚胺基碳酸酯( d s c ) 作为生物功能分子，对所合成的m g a 1 山东大学硕士学位论文 l d h s 进行了表面功能化实验，经u v - v i s 及f t - i r 表征手段进行表征后，证明d s c 成功地连接到了l d h s 的表面，这可为提高l d h s 作为药物载体时的生物相容性和 靶向性奠定基础。 关键词：层状双金属氢氧化物；喜树碱；纳米杂化物；缓释；表面功能化 山东大学硕十学位论文 蛆s t r a c t n o w a d a y so n eo ft h ei m p o r t a n tr e s e a r c hc o n t e n ti nt h er e s e a r c hf i e l do fd r u gd e l i v e r y s y s t e mi sr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to ft h ed r u gd e l i v e r ym a t e r i a l s t h ep e r f e c td r u g c a r r i e rs h o u l dh a v ea d v a n t a g e si nt h ea s p e c t so fi t sb i o a v a i l a b i l i t y ，b i o d e g r a d a b i l i t y ， b i o s t a b i l i t y ，r e d u c e dt o x i c i t ya n dt h eh i 曲d r u gl o a d i n g r e c e n t l y ，l a y e r e dd o u b l e h y d r o x i d e s ( l d h s ) h a v eb e e nr e p o r t e da san e wd e l i v e r ys y s t e mf o rm a n ya n i o n i c d r u g sv i ai o n e x c h a n g ea n ds o m ep o o r l yw a t e r s o l u b l ed r u gm o l e c u l e sv i am e t h o d so f c o p r e c i p i t a t i o n ，a s s e m b l a g e a n dr e c o n s t r u c t i o n t h e r e f o r ei no r d e rf o r p o o r l y w a t e r - s o l u b l ed r u gt h e r a p yt ob em o r ee f f e c t i v e ，t h er e s e a r c ho nt h ep r o p e r t yo fl d h s a sd r u gd e l i v e r ym a t e r i a li sv e r yi m p o r t a n t a m o n gt h o s ep o o r l yw a t e r - s o l u b l ed r u g s ，c a m p t o t h e c i n ( c p t ) i sat y p i c a la n t i t u m o r m o d e l w ec h o s ec p ta st h eg u e s tm o l e c u l ea n dm g - a il d h sa st h eh o s tm a t e r i a lt o s y n t h e s i z ec p t - l d h sn a n o c o m p o u n d sv i am e t h o d so fa s s e m b l a g ea n dr e c o n s t r u c t i o n t h ee f f e c to fr e a c t i o nc o n d i t i o n so nt h ed r u gl o a d i n gw e r ee x a m i n e d p o w d e rx - r a y d i f f r a c t i o n ( p x r d ) ，t e m ，s e ma n df t - i rs p e c t r o s c o p yw e r eu s e dt oc h a r a c t e r i z et h e a c h i e v e dp r o d u c t s r e l e a s em e c h a n i s ma n dk i n e t i c so fc p tf r o mn a n o h y b r i d sw e r e i n v e s t i g a t e da sw e l l m a i nc o n t e n t sa n dc o n c l u s i o n s ： 1 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i s a t i o no fm g a 1l d h s t h e p u r p o s e o ft h i sp a r ti st os y n t h e s i z et h ep r i s t i n em a t e r i a ll d h s t h ep r i s t i n em g a 1l d h sw a sp r e p a r e db yc o p r e c i p i t a t i o nm e t h o df r o mm i x e d s o l u t i o f lo fm a g n e s i u m a n da l u m i n u mc h l o r i d eh e x a h y d r a t e s t h ee f f e c t so ft h em o l a r r a t i oo fm g c l 2 6 h 2 0 a 1 c 1 3 6 h 2 0o nm 3 + m 2 + + m 3 + 】m o l a rr a t i oxa n dt h el a t t i c e p a r a m e t e rw e r ei n v e s t i g a t e d t h er e s u l t ss h o wt h a tm a 1m o l a rr a t i oo ft h es y n t h e i z e d p r o d u c tw a sl o w e rt h a nt 1 1 a to ft h er a wm i x e ds a l ts o l u t i o n ，t h er e a s o nf o rw h i c hw a s t h a tt h es o l u b i l i t yp r o d u c to f m g ( o h ) 2 i sl o w e rt h a nt h a to fa i ( o h ) 3 4 - 山东大学硕十学伊论文 ，xi sb e t w e e n0 1 9 0 3 6 ，ai sb e t w e e n0 3 0 4 ，0 3 0 8 n m ，ci sb e t w e e n 2 3 0 6 2 4 n m ，di sb e t w e e n0 7 6 7 0 7 9 9 n m ，t h ei n t e r l a y e rs p a c ei sa b o u t0 3 0 n m t h e a c h i e v e dp r o d u c tc o n s i s t e do ft h et y p i c a lt h i n , h e x a g o n a lp l a t e l i k ec r y s t a l s 、杭m 10 0 i ni ns i z e 2 s y n t h e s i sa n dc h a r a t e f i s m i o no fc p t l d h s - s d sn a n o h y b r i d s 。 ( 1 ) t h em e t h o do fa s s e m b l a g ew a su s e dt os y n t e s i z et h en a n o h y b r i d s d u r i n gt h e p r o c e s st h em g a 1r a t i oxo fm g x a l d sl d h s ，t h ep o l a r i t yo ft h es o l v e n t s ，i n i t i a lc p t c o n c e n t r a t i o n ( c c p t ) a n dc o n t a c tt i m ei nt h ei n t e r c a l a t i o np r o c e s sw e r es t u d i e dt o i n v e s t i g a t et h e i re f f e c t so nt h ea m o u n to fc p tl o a d e di n t oc p t - m g 斛l d h s s d s n a n o h y b f i d s 似i 1 1 ) t h em o s te f f e c t i v eu p t a k eo fc p to c c u r r e di nd m s om e d i ab y m g s a ll d h s s d s t h em a x i m u m z i nv a l u er e a c h e da b o u t5 2 ( w w ) u n d e rs t u d i e d c o n d i t i o n s ( 2 ) t h er e l e a s er a t eo fc p tf r o mt h en a n o h y b r i da tp h7 2i sr e m a r k a b l yl o w e rt h a n t h a ta tp h4 8 t h i si sd u et oa p o s s i b l ed i f f e r e n c ei nt h er e l e a s em e c h a n i s m f o rt h ep h 7 2r e l e a s e ，t h em e c h a n i s mi sp r i m a r i l yt h r o u g hd i f f u s i o no fd r u gm o l e c u l e s ；w h i l ef o r t h ep h4 8r e l e a s e ，t h a ti st h r o u g hb o t ht h ed i s s o l u t i o no fl d h l a y e r sa n dd i f f u s i o no f d r u gm o l e c u l e sa m o n gw h i c ht h ef o r m e ro n e i sd o m i n a t i n g t h er e l e a s ek i n e t i c so fc p t f r o mt h en a n o h y b r i d so b e y e dt h ep s e u d o - f i r s to r d e rk i n e t i cm o d e l 3 s y n t h e s i sa n dc h a r a t e r i s a t i o no fc p t l d h sn a n o h y b r i d s ( 1 ) t h em e t h o do fr e c o n s t r u c t i o nw a su s e d t o s y n t e s i z et h en a n o h y b r i d si n e t h a n o l - w a t e rm i x e ds o l u t i o n d u r i n gt h ep r o c e s st h ev o l u m er a t i o v ) o fe t h a n o l w a t e r ， i n i t i a lc p tc o n c e n t r a t i o n ( c c r r ) ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dc o n t a c tt i m ei nt h e i n t e r c a l a t i o np r o c e s sw e r es t u d i e dt oi n v e s t i g a t et h e i re f f e c t so n t h ea m o u n to fc p t l o a d e di n t oc p t - l d h sn a n o h y b r i d s0 i n ) t h em a x i m u ma mv a l u er e a c h e da b o u t1 4 ( w w ) w h e nr v = 7 ：3a f t e r2 4 hr e c o n s t r u c t i o nu n d e r6 0 ( 2 ) a c c o r d i n gt ot h es i z eo fc p tm o l e c u l ea n dt h eg a l l e r yh e i g h to ft h en a n o h y b r i d ，a p r o b a b l ya r r a n g e m e n to fc p tm o l e c u l e si nc p t l d h sn a n o h y b r i dm a yb ep r o p o s e d ， - 5 - 山东大学硕七学位论文 f e ，c p tm o l e c u l e sa r r a n g e a sm o n o l a y e rw i t ht h e i rl o n ga x e sp a r a l l e lt ot h el d h s l a y e r s ( 3 ) t h er e l e a s er a t eo fc p tf r o mt h en a n o h y b r i da tp h7 2i sr e m a r k a b l yl o w e rt h a n t h a ta tp h4 8 ，t h i si sd u et oap o s s i b l ed i f f e r e n c ei nt h er e l e a s em e c h a n i s m f o rt h ep h 7 2r e l e a s e ，t h em e c h a n i s mi sp r i m a r i l yt h r o u g hd i f f u s i o no fd r u gm o l e c u l e s ；w h i l ef o r t h ep h4 8r e l e a s e ，t h a ti st h r o u g hb o t ht h ed i s s o l u t i o no fl d h l a y e r sa n dd i f f u s i o no f d r u gm o l e c u l e sa m o n gw h i c ht h ef o r m e ro n ei sd o m i n a t i n g t h er e l e a s ek i n e t i c so fc p t f r o mt h en a n o h y b r i d so b e y e dt h ep s e u d o s e c o n do r d e rk i n e t i cm o d e l ( 4 ) w es u c c e s s f u l l ya t t a c h e dd i s u c c i n i m i d y lc a r b o n a t e ( d s c ) t ot h el d h ss u r f a c e a n da c h i e v e dt h es u r f a c ef u n c t i o n a l i z a t i o no fi d h s k e yw o r d s ：l a y e r e dd o u b l eh y d r o x i d e s ；c a m p t o t h e c i n ；n a n o h y b r i d s ； c o n t r o l l e dr e l e a s e ；s u r f a c ef u n c t i o n a l i z a t i o n 6 山东大学硕+ 学位论文 第一章前言 1 1 立题的背景与意义 自2 0 世纪9 0 年代以来，新型的药物释放系统的开发成为药学领域的重要发 展方向，因此，对药物载体材料的研究也就更加重要。因为只有选用了适宜的药 物载体后才可获得释药速率令人满意的给药系统。药理学上规定如果药物只对病 变部位起作用而同时并不危害其他部位， 想的药物载体应具有良好的生物相容性、 性，且应具有较高的载药量。 这种药物才被认为更有疗效。因此，理 生物可降解性及生物稳定性和极低的毒 在众多药物中，难溶性药物由于目前还没有合适的载药体系，其临床应用一 直受到制约。因此针对难溶性药物的新型载药体系的研发成为医药领域研究的重 要课题，因为药物的溶解性决定了药物在人体内的释放、吸收以及生物利用度， 提高药物的溶解度在药物的临床应用方面起到极其重要的作用。目前，已研究出 许多提高难溶性药物溶解度的方法，如将药物制成分散体系【l 捌、制备相应的溶解 度高的前药【3 一、使用聚合物载药体系5 , 6 1 、采用脂质体包覆药物【7 - 9 】等。但是，一般 的分散体系不具备对药物的缓释功能；溶解度高的聚合物前药的药效则会有所降 低；聚合物作为药物载体虽然有一定靶向性但毒副作用较大；而具有良好的生物 相容性和靶向性的脂质体稳定性有待改善。因此，针对现有药物载体的缺陷亟待 开发新型的低毒、低副作用、良好的生物相容性和具有一定稳定性的药物传递系 统。 近年来，层状双金属氢氧化物l d h s ( 1 a y e r e dd o u b l eh y d r o x i d e s ) 作为药物载 体材料的研究日渐兴起。l d h s 是一类具有层状结构的双金属氢氧化物，又称阴离子 粘土，其层间具有可交换的阴离子。化学通式为 m 2 + l 二m 3 + x ( o h ) 2 】x + a n 。蜘姐2 0 ， 其中m 2 + 、m 3 + 分别代表二价和三价金属阳离子，x = m 3 + ( m 2 + + m 3 + ) ，a m 代表层间可 交换阴离子。该化合物的结构如图1 1 所示，类似于水镁石m g ( o h ) 2 的结构。呈正 电性的无机片层由共边的八面体形成，呈负电性的a 离子和水分子插入层间以平衡 无机片层的电荷，a 离子与无机片层之间靠范德华力和静电力结合，层间距随着a 离子大小的变化而变化。每个八面体单元由六配位的中心金属离子和位于顶点的 山东大学硕十学位论文 o h 。形成。所有与m g 半径相近的二价或三价金属离子理论上均可进入无机片层中， 通过同晶置换形成l d h s ，l d h s 的结构即为无机片层与层间离子或分子相互交替堆 积而成 1 0 - 1 2 】。l d h s 的这一特殊结构使其在催化材料 1 3 , 1 4 、光学材料【1 5 , 1 6 、分离科 学【1 7 - 1 9 1 以及生物医药领域【2 0 之7 】等均有广泛的应用。 m e t a lh y d r o x i d e l a y e r i n t e r l a y e r a n i o n s o a t - oi ( i i ) - t m ) o r a t e rm o l e c u l e 图1 1l d h s 的结构简图 f i g 1 1m o d e lo f l d h s 由于l d h s 具有层间阴离子的可交换性和层间空间的可调性，因此，可以将 某些无机、有机阴离子和配合物阴离子以及其他一些生物药物分子等插入层间。 当l d h s 进入体内后通过细胞内吞等途径进入细胞，由于细胞内的溶酶体环境呈 弱酸性( p h - - 4 5 ) ，l d h s 的无机片层在其中会缓慢溶解，装载于层间的药物离子或 分子便会缓慢释放出来。与此同时，溶酶体内的一些阴离子也可通过离子交换的 原理置换出装载于层间的药物分子，使药物释放出来发挥药效。利用层状双金属 氢氧化物的此种特性，可以将其作为许多生物活性分子的存储器 2 0 彩】以及药物分 子的载体 2 4 - 3 0 。 l d h s 之所以在医药领域具有广泛的应用潜力是因为其具有如下优点【3 1 , 3 2 】： 提高药物的稳定性，延长药物的半衰期；提高难溶性药物的溶解度；具有缓、 控释药的特性，减少药物的不良反应；用作基因治疗的非病毒型载体，可以大 大提高基因的转染效率；注射或非注射给药途径无明显的不良反应。目前已有 研究表明【3 3 0 引，l d h s 口服和直接注射给药均是安全的。但目前有关药物l d h s 纳 米杂化物的研究还属初期阶段，仅八年左右，作为新型药物输送控释体系还有很 山东大学硕士学 = ：7 ：论文 曼曼曼曼曼曼邑曼鼍曼曼曼曼曼曼曼曼曼! 曼皇舅曼舅量量曼曼i i i 喜i 皇曼曼舅舅舅 多问题需要解决，特别是对非离子水难溶性药物如何实现有效插层，制备出理想 载药量的纳米杂化物仍是一个研究中的热点课题。 我们所选择的药物喜树碱c p t ( c a m p t o t h e c i n ) 是从我国喜树中提出的有抗癌活 性的生物碱【3 9 】，其抗癌活性与拓扑异构酶i ( t o p o i s o m e r a s ei ) 的作用有关，在作用过 程中喜树碱内酯环打开，酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用，使拓扑异构 酶的活性受到抑$ u t 4 0 l ，从而起到治疗效果。由于喜树碱的脂溶性高，制备理想制 剂较困难，并且内酯环容易打开形成喜树碱盐【4 1 1 ，则会使药效显著降低且毒副作 用大，其临床应用受到限制【4 2 】，研究高载药量的喜树碱控释剂型具有重要的应用 价值。 因此，制备并研究层状双金属氢氧化物l d h s 与难溶性药物喜树碱c p t 的纳米 杂化物在理论和实际应用方面都具有十分重要的意义。 本文以非离子水难溶性c p t 为客体分子，以l d h s 为主体，分别采用二次组装 法和结构重建法制备了c p t l d h s 纳米杂化物，考察了合成条件对载药量的影响， 研究了药物释放行为，探讨了药物释放机理，以期为药物输送控释体系的研制提 供理论依据和基础材料。 现就相关领域的研究现状及发展趋势简要综述如下。 1 2 国内外研究现状 1 2 1 难溶性药物传递系统研究进展 ( 1 ) o w 型微乳液( o wm i c r o e m u l s i o n s ) 微乳液由油、水、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成，是一种粒径在 1 0 1 0 0i 蛐之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性热力学稳定体系。近年 来微乳液技术在药学上的应用越来越广泛，其中o f w 型微乳是水难溶性药物的良 好载体，它对药物的增溶不仅是表面活性剂的作用，还有其内核油相的作用。油 相为十八烯酸，以p e g 4 0 氢化蓖麻油乙二醇水的微乳体系制备长春西汀微乳，可 使长春西汀的溶解度显著增加【4 3 1 。c o r t e s i 等瞰1 利用微乳溶解c p t ，结果发现c p t 溶解性大大提高，当浓度达至u 5 0 0p g m l 时，也未见沉淀现象，将此微乳制剂在室 温下放置，也没有发现颜色变化、相分离、分层币i c p t 析出等，因此微乳是比较理 想的制剂。o w 型微乳和相应表面活性剂溶液对药物的增溶取决于药物在油相中 9 山东大学硕七学位论文 的溶解情况，药物的脂溶性越强，空间位阻越小，增溶作用就越显著。但微乳作 为药物载体的应用仍有许多问题，如微乳界面的波动性会对其结构稳定性产生一 定影响，此外如何根据主药选择合适的配方也是制备过程中的困难所在。 ( 2 ) 脂质体( l i p o s o m e s ) 脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增加药物溶解 度；同时，脂质体具有一定的靶向性，可以改变被包封药物的体内分布，提高药 物治疗指数，降低药物毒性，因此，脂质体作为难溶性药物的载体具有一定的优 越性。将药物制备成脂质体可以提高溶解度，如d a o u d 等【4 5 】将c p t 包封于由二棕榈 酰磷脂酰胆碱井申经鞘磷脂胆固醇磷脂酰肌醇( 摩尔比为2 4 ：6 6 ：1 0 ：o 0 5 ) 组成 的脂质体( l c p t ) 中，当总的磷脂与药物的摩尔比为4 0 ：1 、胆固醇的摩尔分数为1 时可得到较高包封率；再如紫杉醇几乎不溶于水，c r o s a s s o 等【4 6 】采用薄膜分散法， 以摩尔比为9 ：1 的p c ( 磷脂酰胆碱) p g ( 磷脂酰甘油酯) 制备出的紫杉醇脂质体，使 紫杉醇溶解度高达1 0 1 5r a g m 1 。用脂质体包覆药物可保护药物免受降解、直接达 到靶向部位和减少毒副作用；但脂质体也存在着包封率低、脂质体膜易破裂、药 物易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等缺陷。 ( 3 ) 嵌段共聚物胶束( b l o c kc o p o l y m e rm i c e l l e ) 嵌段共聚物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中自发形成的一种自组装结 构，亲水性片段形成外壳，疏水性片段形成内核，构成独特的核壳结构，具有粒 径小和粒度分布窄、载药量高和独特的体内分布等特点，可对难溶性药物起到有 效的增溶作用。嵌段共聚物胶束能装载多种难溶性抗肿瘤药物( 如它莫西芬、地喹 氯铵、紫杉醇等) 。l i g g i n s 等【4 7 l 用m e p e g ：p d l l a ( 6 0 ：4 0 ) 材料，用溶剂浇铸法 ( s o l u t i o nc a s t i n gm e t h o d ) 带l j 备紫杉醇的嵌段共聚物，在水中嵌段共聚物形成胶束作 为药物载体可以使药物的溶解度达到5m g m l ，溶解度提高了5 0 0 倍，并且具有很好 的生物相容性。此外当嵌段共聚物胶束化形成的纳米粒子用于药物载体时，由于聚 合物在水溶液中离解速度慢，因此药物可在载体内停留较长时间，保证有足够量的 药物到达人体病灶部位。目前嵌段共聚物胶束到达细胞后如何避开溶酶体、突破 细胞核膜的障碍等问题还有待解决。 山东大学硕七学位论文 ( 4 ) 环糊精包合物( c y c l o d e x t r i n ，c d ) 环糊精为具有内径0 6 1 0n i n 的环状中空的内疏水外亲水的圆筒状分子。形状 和大小适合的亲脂性分子或基团能进入空腔，通过弱相互作用力形成分子包合物。 药物与b 环糊精( 1 5 c d ) 形成包合物后，由于1 5 c d 的亲水性而增加了药物的溶解 度。一般随b c d ：班i 入量的增加，药物的溶解度增大；药物与b c d 形成包合物后， 利用b c d 分子上的羟基亲水性而提高溶解度。但天然环糊精在水中和有机溶剂中 的溶解度都较小，其羟基呈现类似酶的催化作用，影响了药物的稳性。因此，为 了克服这些缺点需对其进行结构改造，改性后的环糊精对药物具有降低毒性等作 用。b a n e r j e e 等【4 8 】选用柠檬酸改性的环糊精提高难溶性药物酮洛芬的溶解度，取得 显著成效。但一些药物与环糊精包合物的载药量较低，包合效率不高，因此在制 备包合物过程中，常使用一些添加剂，这对药物的临床应用产生一定的局限性。 ( 5 ) 固体分散体( s o l i dd i s p e r s i o n ) 固体分散体是指运用固体分散技术将药物高度分散于惰性的载体中，形成一 种以固体形式存在的分散体。固体分散体常用的制备方法有共沉淀法、熔融法、 溶剂熔融法和超临界流体技术等。固体分散技术可显著地增加难溶性药物的溶出 率，提高其生物利用度。e r 3 4 1 2 2 是一种新的脂氧合酶和环氧化酶双重抑制药，但 其水溶性非常差，k u s h i d a 等【4 9 】将其制备成羟丙基甲基纤维素的固体分散体，其溶 解速度和溶出率均显著高于其物理混合物和纯化合物。当前用固体分散体技术提 高难溶性药物的溶解度还存在着载体用量大、制备成本高、制备设备和工艺的要 求都比较高等问题。 ( 6 ) 固体脂质纳米粒( s o l i dl i p i dn a n o p a r t i c l e s ，s l n ) 固体脂质纳米粒是近年正在发展的一种新型毫微粒给药系统，以固态的天然 或合成的类脂，如卵磷脂、三酰甘油等为载体将药物包裹于类脂核中制成粒径约 为5 0 1 0 0 0 衄的固体胶粒给药系统。选择s n 3 8 作为模型药物，采用磷脂和p e g 制备其纳米粒 5 0 】，体外研究表明，这种制剂在人血浆中稳定，3h 后可以检测到较 高的内酯浓度，在裸鼠的体内研究表明，全血中活性内酯形式的半衰期延长，疗 效增加。y a n g 等【5 l 】研究了c p t 虱体脂质纳米粒( c a s l n ) 口服给药后的体内分布， 山东大学硕十学伊论文 结果显示口服给药后，相比于游离药物，c a s l n 的抗癌效果更明显，表明s l n 可以作为c p t 或其他亲脂性抗癌药物口服给药系统。固体脂质纳米粒可以减少药剂 量，降低系统毒性，对于亲脂性的抗肿瘤药物是一种较有前景的载体和靶向给药 系统；但在重要器官非选择性聚集以及缺乏相应的毒性数据是这个系统存在的问 题。 ( 7 ) 层状双金属氢氧化物( l a y e r e dd o u b l eh y d r o x i d e s ，l d h s ) l d h s 是一类具有层状结构的双金属氢氧化物，其层间具有可交换的阴离子。 l d h s 的结构为无机片层与层间分子相互交替堆积而成，它安全稳定、价廉易得、 易于表面修饰，作为一类新型的纳米载药体系的载体材料，表现出良好的安全性、 生物相容性及生物可降解性，还可提高药物稳定性和疗效、减轻不良反应、易于 实现控释给药，应用前景广阔【5 2 1 。t y n e r 等 3 1 1 选用两种阴离子表面活性剂蔗糖天冬 氨酸和胆酸钠分别将难溶性药物喜树碱包裹成胶束，然后通过离子交换法成功地 将这种非离子型、水溶性较差的喜树药物插入到了l d h s 的无机片层间，提高了药 物的稳定性并使喜树碱在水中的溶解度提高了三倍。但l d h s 作为药物载体同样存 在一些问题，如其靶向性问题有待解决，且体内试验与代谢数据尚缺乏，研究还 有待进步推进。 1 2 2l d h s 在医药生物领域中的应用进展 早期，l d h s 被用作治疗胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等常见胃肠疾病口4 - 3 7 。 上述疾病一般是由胃酸分泌过多，胃酸的积累使胃长期处于酸性环境中导致的慢 性疾病，治疗主要是采用碱性的药物中和过量的胃酸，或适当抑制胃蛋白酶活性， 从而使胃组织功能恢复正常。l d h s 的无机片层是由金属氢氧化物构成的，因此能 够中和过量胃酸，有效地抑制胃蛋白酶的活性；药效显著且持久。通过改变层状 双金属氢氧化物的阴离子开发出的新型抗酸药，不仅继承了传统抗酸药的优点， 并且可以避免软骨病和缺磷综合症等不良反应。 后来，科学家们研究发现l d h s 的层间空间可作为存储一些生物分子和药物分 子的贮存器，因此对l d h s 的研究进入了将其作为生物、药物分子载体的阶段。 o h a r e 等 2 4 】研究了系列的用于治疗心血管疾病的药物以及几种止痛消炎药与 山东大学硕士学位论文 l d h s 组成的载药体系( 表1 1 ) ，研究结果表明这些药物阴离子均能与l d h s 层间的 阴离子进行交换从而插入层间，并在层间稳定存在，在p h 值为4 和7 的磷酸缓冲溶 液中均具有良好的缓释效果，同时由于插层后药物存在于l d h s 层间，可以避免药 物与胃肠的直接接触，药物的毒副作用大大减小。 表1 1l d h s 一药物体系中所插层的药物分子及产物的层间距数据一览表 t a b l e1 1s u m m a r yo f t h eg u e s tm o l e c u l eu s e da n dt h es t r u c t u r a ld a t ao f l d h s - d r u gi n t e r c a l a t i o n g u e 雠m o l e c u l a rs h - n c t u r eo fg u e s t a s p a c i n g a l i n e r l a v 耵 4 - b i p h 棚y l a c e t i ca c i d ( c 1 4 h 1 2 0 2 j d i c i 。f e n a c ( c i h i 矗1 2 n a n o , ) g 帅f i b 商】( c 1 5 h = 0 ，) i b u p m f e n ( c 1 3 h l g c b ) n a l 珊x e n ( c , 4 h 1 4 0 3 ) 2 - p t o p y l p e n t a a o i = a c i d 升，刚 ( c a h l 6 0 z ) 占掣 t o l f e n m a i cn c i d ( c 1 4 h t ：, c i n o z , ) 2 7 5 7 孙 旺 虬 他 叶寸汀 洲+ (。嘧 山东大学硕十学位论文 l,hii 曼曼曼! 曼曼! 曼曼量曼曼曼曼曼! 曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼皇曼曼曼量曼曼曼曼鼍 恕n b r o g i 等哆5 8 1 直接通过离子交换法将布洛芬和双氯芬酸两种非类固醇类消 炎药成功地插n t m g a 1l d h s 的层间形成了药物传递体系，所制备的两种复合物 的载药量分别为5 0 ( w w ) 和5 5 ( w d 。同时在p h 值为7 0 和7 5 的介质中对复合物 的药物释放动力学进行了研究，结果见图1 2 和图1 3 ，表明制得的载药体系具有缓 慢释放的效果，证明了 l d h s 可作为一种新型的药物缓释载体。 i m m ( r n l n ) 图1 2h t l c 与布洛芬的插层复合物、物理混合物以及一种市售布洛芬药物的释放曲线 f i g 1 2r e l e a s ep r o f i l eo f i b uf r o mh t l c - i b u p h y s i c a lm i x t u r ea n dn e o - m i n d o l 柏0d 0 01 4 0 6 t i 匝# 0 n 主岫 图1 3h t i c 与双氯芬酸的插层复合物、物理混合物分别在p h 值7 5 和7 0 下的释放曲线