（有机化学专业论文）α磷酰氨基膦酸酯类化合物的合成及生物活性研究.pdf

y | | i i irlrip l l l li l li i i ii i j l i y 17 9 7 8 9 1 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：催、皇铭 d d 海宇月侈日 。 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名： 船喇学位敝储躲 催占讳 解密时间：年月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 崔占伟 d 寥年多月5 e t 摘要 摘要 a 一氨基膦酸及其衍生物已成为国内外关注的热点。作为天然氨基酸的类似 物，在医药、农药中起到越来越重要的作用。本文综述了a 氨基膦酸及其酯类化 合物的合成方法，近期所合成的新化合物及其生物活性研究的进展。在此基础 上，为了寻找药效好、毒性低的抗癌、抗肿瘤药物的先导化合物，我们设计合 成了三类a 氨基膦酸酯类化合物，产物结构经i hn m r 、3 1 pn m r 、1 3 cn m r 、元 素分析证实。对部分化合物进行了单晶培养和x - r a y 单晶衍射，所有化合物均作 了生物活性初步测定。 1 二苯基c t 一烈一二丙氧基磷酰氨基) 烷基膦酸酯 沙。o r 1 1 一n h 甲h i i j 。o 旬- o 囟 r = h ，c h 3 ，c h 3 0 ，c 1 ，b r ，n 0 2 ，o c h 2 0 1 1 = 1 ，2 ，3 三玲吉n 苦您：玲n 孝n 苓姆囟b u h 旬电 ok组 ， h 否 久ng 摘要 3 二烷基旷( n 一二烷氧基磷酰氨基) 一卜甲基一2 ，3 一异丙叉基- 5 - 脱氧一1 ，4 一呋喃 糖苷基膦酸酯 r 1 r 1 o m e r 1 - c 2 h 5 ，n c 3 h 7 ：r 2 = m e ，e t ，n p r ，i pr ，n b u 关键词：氨基膦酸酯合成生物活性 a b s t r a c t a m i n o p h o s p h o n i ca c i da n dt h e i rd e r i v a t e s 嬲p h o s p h o r u sa n a l o g u e so fn a t u r a la m i n o a c i d sh a v eb e e nan o t e w o r t h ya th o m ea n da b r o a dn o w a d a y s t h e yp l a ym o r ea n d m o r ei m p o r t a n tr o l e si nm e d i c i n ea n dp e s t i o i d e i nt h i sp a p e r ，r e c e n ta d v a n c ei n m e t h o d ，s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a la c t i v i t yo fa - a m i n op h o s p h o n a t e sa n dt h e i rd e r i v a t e s i sr e v i e w e d o nt h i sb a s i s ，i no r d e rt os e a r c hf o rn e wl e a d i n gc o m p o u n d so fp o t e n t a n t i t u m o ra g e n t s ，w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dt h r e es e r i e so ft i t l ec o m p o u n d s t h e i r s t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y1 hn m r ，3 1 pn m r , 1 3 cn m ra n de l e m e n t a la n a l y s e s s o m eo ft h ec o m p o u n d sh a v eb e e ng i v e nx - r a y t h eb i o l o g i c a lt e s t si n d i c a t et h a t s o m eo ft h e s ec o m p o u n d sp o s s e s sa n t i t u m o ra c t i v i t yi nac e r t a i nd e g r e e 1 d i p h e n y la 一( d i p r o p o x y p h o s p h o r y l a m i d o ) a l k y l p h o s p h o n a t e s g n h c r k 器 颧 r = h ，c h 3 ，c h 3 0 ，c 1 ，b r ，n 0 2 ，o c h 2 0n = 1 ，2 ，3 2 d i p h e n y la 一 p h e n y ln n - b i s ( 2 - c h l o r o e t h y l ) p h o s p h o r y l a m i n o a l k y l p h o s p h o n a t e s 三n 妒ok 仝r o 镰三玲n t 0 臼囟 b r = h ，c h 3 ，c h 3 0 ，c 1 ，b r ，n 0 2 ，o c h 2 0 n = 1 ，2 旬电 o k m ， h 否 ) )g p p o o 。 o k n a b s t r a c t 3 d i a l k y la - ( d i a l k o x y p h o s p h o r y l a m i d o ) m c t h y l2 , 3 一o - i s o p r o p y l i d e n e - p - d d b o p e n t o d i a l d op h o s p h o n a t e s r 1 r 1 o m e r 1 _ c 2 h 5 ，n c 3 h 7 ：r 2 = m e ，e t ，n pr ，l p r ，n b u k e y w o r d s ：a m i n o p h o s p h o n a t e ss y n t h e s i sb i o l o g i c a la c t i v i t y 目录 第一章前言 目录 第一节引言1 第二节a 一氨基膦酸及其酯的合成方法2 第三节旷氨基膦酸及其酯的合成进展1 3 第二章磷酰氨基膦酸二苯酯的合成 第一节工作思路与路线设计2 0 第二节实验部分 2 2 1 仪器与试剂2 2 2 2 2 原料的合成2 2 2 2 3 化合物二苯基( a - z 丙氧基磷酰氨基) 烷基膦酸酯的合成2 3 第三节谱图分析 2 - 3 1 谱图归属2 5 2 3 2 代表性谱图3 3 第四节结果与讨论 2 4 1 合成方法3 5 2 4 2 结构分析3 6 第三章含氮芥磷酰氨基膦酸酯类化合物的合成 第一节工作思路与路线设计3 8 第二节实验部分 3 2 1 仪器与试剂3 9 3 2 2 原料的合成3 9 3 2 。3 化合物二苯基a 一( n ，n - 二( 2 一氯乙基) 一o - 苯基磷酰氨基) 烷基膦酸酯4 1 第三节谱图分析 3 3 1 谱图归属4 3 3 3 2 代表性谱图4 9 3 3 3 单晶衍射5 1 第四节结果与讨论 3 4 1 合成方法5 6 3 4 2 结构分析5 7 第四章含氨基膦酸酯的d 一核糖衍生物的合成 第一节工作思路与路线设计6 0 第二节实验部分 4 2 1 仪器与试剂6 2 4 2 2 原料的合成6 2 v 目录 4 2 3 化合物旷( n - 二烷基磷酰氨基) 1 甲基一2 ，3 一异丙叉基- f i - 脱氧一1 ，4 一呋喃 糖苷基膦酸酯6 5 第三节谱图分析 4 3 1 谱图归属6 6 4 3 2 代表性谱图7 3 第四节结果与讨论 4 4 1 合成方法7 5 4 4 2 结构分析7 6 第五章生物活性及其它工作 5 1 实验方法7 8 5 2 评价指标7 8 5 3 部分化合物对三种癌细胞的细胞毒实验数据7 8 5 4 实验结果8 0 5 5 其它工作8 0 第六章结论8 2 参考文献8 3 致谢8 7 个人简历在学期间发表的学术论文及研究成果8 8 第一章前言 第一章前言 第一节引言 有机磷化学与生命过程密不可分，因为在生命机体中许多内源活性物质都 含有膦酸酯结构单元，它们参与机体的物质代谢、能量转化、遗传表达等几乎 所有生化过程。近年来有关生命活动中有机磷化学研究异常活跃，开展了内容 广泛的研究工作，该研究在生命的起源和生命活动中有着不可或缺的地位。对 其深入研究从一个特定的角度揭示和阐明了生命现象的本质。 自从1 9 5 9 年h o r i g u h e i 和k a n d a s t u 首次从动物的胃纤毛中分离出b 氨基膦酸 后1 ，又先后从生物组织中，如原生腔肠动物、牛脑、羊肝、肌肉以及红细胞中 获得过许多其它的天然氨基膦酸。a 氨基膦酸酯作为天然氨基酸的含磷类似物， 与磷酰化氨基酸、多肽的水解中间体在结构上具有相似性。特别是其中的磷原 子具有四面体结构，与羧酸衍生物水解产生的中间体十分相似。因此在模拟酶、 抗体酶半抗原的研究中具有重要意义。近来氨基膦酸酯类研究十分活跃，特别 是近十年来有关氨基膦酸酯的报道不断增加。通过研究发现，a 氨基膦酸酯具有 多种重要的生物活性，因此合成0 【氨基膦酸酯类化合物具有重要的理论意义和现 实意义。 在生物与医药研究领域中，a 氨基膦酸及其衍生物具有抗病毒2 、抗菌3 ，4 、 抗肿瘤5 等生物活性，它们作为0 【氨基酸的含磷类似物，是构建缩氨酸与蛋白质 的结构基础6 。这类化合物可以用作多种酶的抑制剂7 ，例如：凝血酶抑制剂8 、 胶原酶抑制剂9 ( 能够净化人类肺纤维原细胞胶原酶) 、谷氨酸合成酶抑制剂1 0 、 中性内切酶抑制剂1 1 、胆固醇吸收抑制剂1 2 等，还可以作为缩氨酸拟态1 3 、抗生 素和多种药物成分1 4 ，1 5 ，例如：a d o h c y 水解酶抑制剂作为a 氨基膦酸衍生物中 的一种，可以用作抗寄生物试剂1 6 、治疗风湿病药剂”。近年来还发现部分0 【氨 基膦酸及其衍生物具有抗艾滋病病毒活性1 8 ，1 9 ；在农业生产中u 氨基膦酸及其衍 生物可广泛用作除草剂2 0 , 2 1 、杀虫剂2 2 ，2 3 、植物生长调节剂2 4 。 由于a 氨基膦酸及其衍生物有着上述诸多的特点与重要用途，因此，研究洳 氨基膦酸类化合物的合成新方法，寻找这类化合物更有效的合成方法，进一步 第一章前言 研究这类化合物的生物活性，从而应用于实践，服务人类，具有重要意义。通 过对这类化合物合成方法的进一步研究，已经发现了多种合成a 氨基膦酸及其酯 的方法。这些合成方法都已在有机合成中广泛使用。下面对这些方法做一简单 介绍。 第二节旷氨基膦酸及其酯的合成方法 r ，乒科人。2 瓮，乒钭k 乒。人尚，乒趟廷。 1 2 2 还原胺化法 先由酰氯和亚磷酸酯经a r b u z o v - m i c h a e l i s 反应合成酰基膦酸酯，再于肼、 羟胺或它们的衍生物反应形成踪或肟，还原后得到a 氨基膦酸酯类化合物2 6 - 2 8 。 其合成路线见图( s c h e m e2 ) ： r 1 r 一星刊州湄，。一r 一星一您 骂r _ o 一电擎型ir - c h 一您： n h 2 s c h e m e 2 还原一步常用r a n e y - n i2 6 或p d c 为催化剂，收率较好；除此外也用铝汞齐 2 第一章前言 2 9 、硼烷2 8 或金属硼氢化物还原法2 9 ，锌粉甲酸3 0 也是有效的催化剂。 1 2 3 由异硫腈酸酯合成 由异硫腈酸酯与亚磷酸酯加成，再与格氏试剂反应，还原后水解得到氨基 膦酸，通过使用不同的格氏试剂而合成各种氨基膦酸衍生物，该法由于异硫腈 酸酯不易得到且收率不高而很少应用。其合成路线见图( s c h e m e3 ) ： s c = n - - c 0 2 e t - i - p ( o e t ) a 。- - - _ _ i 卜 e l o i i o s ! e t 二p - - c - - nh c 0 2 e t 上 一- _ _ - - _ _ 二： e t o i e l o 、o s i e t 二p - - c - - n - - c o 一2 e t 型- 。= 。+ e t o 一 、= 趾c h - 卅c 。2 e 。 e t o i 1 2 4 通过亚胺加成合成法 该反应是用醛或酮与胺反应生成亚胺，或由s n c l 2 还原腈类化合物而得到， 再与亚磷酸酯加成而制得a 氨基膦酸酯3 1 ，3 2 。其合成路线见图( s c h e m e4 ) ： r r 2 1 。+ p h 2 c h n h 2 兰r14p屹hch - ) 昌n r ： 2 c 1 2 r 2 c 洲算。团2 三 r 2 p r o p e n eo x i d e s c h e m e4 o l i ，o e t h p 一k ，2 旦三 争芋 e io i h 2 n c h p ( o e t ) 2 1 2 7 类m a n nic h 型合成法 类m a n n i c h 反应是由胺组分、醛( 酮) 组分和磷组分缩合而成，是形成n - c p 4 第一章前言 键的一个十分重要的途径。自从发现磷试剂的类m a n n i c h 反应之后，a 氨基膦酸 及其酯的合成速度就大大加快了。磷组分可以是亚磷酸二酯、亚磷酸三酯、三 氯化磷、烷基( 芳基) 二氯化膦、亚磷酸或次磷酸等；胺组分可以是伯胺、仲胺、 磷酰胺、酰胺、对甲苯磺酰胺、苯基脲、苯基硫脲、n 取代氨基甲酸卞酯及含 氨基的杂环等；醛组分可以是脂肪醛或芳香醛。由于底物变化具有相当大的灵 活性，类m a n n i c h 反应可用于合成多种结构类型的a 氨基膦酸酯类化合物。以醛 ( 酮) 、胺、亚磷酸二酯( 或亚磷酸三酯) 为三组分的m a n n i c h 反应，因其原料易 得，操作简便、产率高等优点，是合成a 氨基膦酸及其酯类化合物的最简便而有 效的方法此方法从合成途径上可归分为两大类：一类是在碱或酸催化下亚磷酸 酯和亚胺的分步亲核加成反应。由于亚胺为潜手性分子，该方法更多应用于使 用手性催化剂催化不对称合成0 【氨基膦酸酯类化合物。另一类是亚磷酸二酯( 或 亚磷酸三酯) 与胺、醛( 酮) 三组分一步缩合的k a b a c h n i k - f i e l d s 反应( 即三组分的 “一锅法 反应) 。大多数情况下，k a b a c h n i k - f i e l d s 反应需要使用催化剂。胺的 存在及反应中亚胺形成产生的水可能分解催化剂或降低催化剂的活性，导致目 标产物产率下降。因此，近年来人们通过研制新颖催化剂或采用新的合成技术 ( 如：离子液体合成、微波合成) 克服这些缺陷，提高产率。接下来本文概述近 年来采用k a b a c h n i k - f i e l d s 反应合成仪氨基膦酸酯类化合物的研究进展。 1 2 7 1 有溶剂与催化剂的合成法 19 9 8 年h e y d a r i 等3 5 采用催化剂l p d e ( l i t h i u mp e r c h l o r a t ed i e t h y l e t h e r ) 室温 条件下一锅法合成洳氨基膦酸酯。该法反应时间短，反应条件温和，催化剂新颖， 但催化剂不易获得且不稳定。其合成路线见图( s c h e m e8 ) ： 0 r 弘点幔景r x 徘境 1 9 9 9 年m a n n 等3 6 报道了采用催化剂i n c l 3 一锅法合成0 【- 氨基膦酸酯。原料 比为1 ：l ：1 ，以t h f 为溶剂，加热回流反应1 0 一- - 1 5 h ，产率7 5 - - - 9 3 。其合成路 线见图( s c h e m e9 ) ： s 第一章前言 o 呲+ 点争脚母目2 2 0 0 0 年m a n a b e 等3 7 采用l e w i s 酸聚合物s e ( 0 3 s o c l 2 h 2 5 ) 3 合成泓氨基膦酸 酯，该法首次在水相中获得0 【氨基膦酸酯，反应时间短，此催化剂可回收利用， 对环境友好，缺点是所用原料磷试剂的量是胺的四倍，此方法不适合e h a ，p - 不 饱和醛合成a 氨基膦酸酯。其合成路线见图( s c h e m e1 0 ) ： r c h o + r 1 n h 2 + p ( o e t ) 3 1 0 m 0 1 s c ( 0 3 s o c l 2 h 2 5 ) 3 h 2 0 3 0 s c h e m e1 0 r r 弋 足雠 2 0 0 1 年c h a n d r a s e k h a r 等3 8 采用催化剂1 0 t a c l 5 - s i 0 2 一锅法合成a 氨基膦 酸酯。该方法原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 ：l ，催化剂新颖，此方法适合位阻大的芳 香醛，含有羟基的醛，杂环醛合成c 【氨基膦酸酯，产率高( 8 0 - - 9 4 ) 。但在室温 下需加二氯甲烷做溶剂，需在氮气保护下进行，反应时间长( 1 8 - - 2 4 h ) 等缺点。 其合成路线见图( s c h e m e1 1 ) ； 凡廿地o 吣，2 一知雠 2 0 0 3 年m a n j u l a 等3 9 采用a i c l 3 催化剂在室温下合成a - 氨基膦酸酯。该方法 原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 ：1 2 ，催化剂廉价易得，此方法适合位阻大、不饱和、 含杂环的芳香醛合成0 【氨基膦酸酯，产率为7 0 - 8 5 。但在室温下需加乙腈做溶 剂，反应时间长( 8 1 8 h ) 的缺点。其合成路线见图( s c h e m e1 2 ) ： 6 第一章前言 足+ 洲2 + h 3 c o r 洲3 坐些“个h o r ，人h h 3 c 0 。i 凡2 2 0 0 3 年x u 等4 0 采用s m l 2 催化一锅法合成0 【氨基膦酸酯，该方法原料比( 醛： 胺：酯) 为1 ：1 1 ：1 2 ，催化剂新颖，但在8 0 0 c 加乙腈做溶剂，反应时间长，适 用范围不广，产率普遍不高。其合成路线见图( s c h e m e1 3 ) ： 凡+ 品嚣秘m 2 0 0 3 年g h o s h 等4 1 采用催化剂5 m 0 1 i n ( o t f ) 3 一锅法合成a 氨基膦酸酯， 该法获得较好的产率，采用绿色催化剂，可循环使用，对环境友好，但加原料 磷试剂的量是胺的1 5 倍，加四氢呋喃溶剂加热回流，反应时间长( 1 2 5 0 h ) ， 该方法不适合原料酮，对位为钝化基团芳胺的k a b a c h n i c k f i e l d s 反应。其合成 路线见图( s c h e m e1 4 ) ： o r ，人r 2 + r 3 n h 2 + 冒 5 m 。n ( o t 0 3 h p ( o e t ) 21 而丽瓦焉高 n 2 ，1 2 2 5 h s c h e m e1 4 2 0 0 4 年r a v i n d e r 等4 2 采用硝酸铈铵催化剂在室温下一锅法合成a 氨基膦酸 酯，该法原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 1 ：1 ，加3 0 催化剂，室温下，加乙腈溶剂， 反应时间较短( 3 4 h ) ，获得较高的产率，适合原料酮有位阻较大基团的反应， 使用范围较广。其合成路线见图( s c h e m e1 5 ) ： 7 d eo 啊r 萨 nhr 第一章前言 曰。 o c a n r ，人r 2 + r a n h 2 + h _ p i i ( o e i ) 2 击 r a h no r 1 一午一p ( o e t ) 2 r 2 7 孓9 0 2 0 0 6 年w h 等4 3 采用催化剂1 2 在室温下一锅法合成a 一氨基膦酸酯。以乙醇 作溶剂，在5 m 0 1 1 2 催化下室温反应3 - - 4 h ，产率为8 8 - - 9 3 ，其合成路线见 图( s c h e m e1 6 ) ： a+。量，ne、j里!坐兰尘-ryh。rcho+rnh r 2 a r ，2 等足徘吡r ：, b n s c h e m e1 6 劁 r u 毗 2 0 0 7 年h e y d a f i 等4 4 报道采用p h n m e ，c 1 催化剂一锅法合成a 氨基膦酸酯。 该法原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 1 ：1 1 ，以c h 2 c 1 2 为溶剂，等摩尔量的t m s c l ， l m 0 1 p h n m e ，c i 催化条件下4 0 0 c 反应5 h ，产率达7 6 - - 一9 4 。若没有t m s c l 的存在，该反应得到的产物不是目标化合物a 氨基膦酸酯而是亚胺。该方法还适 用于以肼为原料的0 【氨基膦酸酯的合成和以羟胺为原料的a 羟氨基膦酸酯的合 成。其合成路线见图( s c h e m e1 7 ) ： o r 2 r 3 r ，人h + n n h 掣之甲乞 - 。，、 圳洲2 d 2 r 1 j j p ( o c h 3 ) 2 ， 1 2 7 2无溶剂合成法 2 0 0 3 年a k i y a m a 等4 5 采用b r o n s t e d 酸c f 3 c 0 2 h 催化一锅法无溶剂在室温 下合成0 【氨基膦酸酯，该法原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 1 ：1 5 ，加2 5 催化剂，室 温下反应2 4 h ，获得高的收率8 1 1 0 0 ，此法适合不同类型的醛，其合成路线 见图( s c h e m e1 8 ) ： 8 第一章前言 刚。+p-ch30c6h4nh2卵啡啦icf3c02h(025eq)a足r徘 2 0 0 3 年a z i z i 等4 6 采用固体催化剂l i c l 0 4 在室温下一锅法合成a 氨基膦酸 酯，其合成路线见图( s c h e m e1 9 ) ： h 。+ ( m e 3 s i ) 2 n h + p ( o r l ，3 聂1 ) s o l i d 舻l i c l 0 4 悃入 n h 20 k ，2 2 0 0 5 年k u d r i m o t i 等4 7 报道了采用催化剂m e 2 s + b r b r - 在室温无溶剂条件下 一锅法合成氨基膦酸酯，该法催化剂新颖，反应条件温和，产率达8 9 9 5 。 该方法适合于芳香醛及a ，p 一不饱和醛合成a 氨基膦酸酯，其合成路线见图 ( s c h e m e2 0 ) ： 足+ 洲2 + h 3 c o 一，洲3 坚竺- 甲ho r ，人h h 3 c 0 。等乏凡2 2 0 0 7 年z a h o u i l y 等4 8 采用n p ( n a t u r a lp h o s p h a t e ) 或k f n p 在室温无溶剂 条件下一锅法合成a 氨基膦酸酯。该反应副产物水的存在却提高了n p 的催化活 性。该方法使用固体催化剂，后处理简易，催化剂n p 还可以回收重复利用。其 合成路线见图( s c h e m e2 1 ) ： 凡m + 品罴秘m 2 0 0 7 年b h a g a t 等4 9 采用催化剂5 m 0 1 m g ( c 1 0 4 ) 2 无溶剂条下一锅法合成a - 氨基膦酸酯。该方法还适合于芳香酮，芳香烷基酮合成0 【氨基膦酸酯。其合成路 9 第一章前言 线见图( s c h e m e2 2 ) ： o r 1 人r 2 + ( r 3 ) a r n h 2 + 1 2 7 3离子液体合成法 当前，在有机化学领域，无论在工业上还是学术界所关心的首要问题之一 是：能够寻找到一种可以取代大量使用的、对环境造成危害的溶剂，尤其是一 些挥发性与毒性大且难于处理的溶剂。而离子液体作为一种可供选择的对环境 友善的溶剂，近来已经赢得了认可，它们能为许多种有机反应提供对生态环境 友善的反应媒介。离子液体无挥发性、可再生重复利用、无爆炸危险、使用时 容易操作，而且具有与一些有机化合物和金属试剂兼容的优点。 室温条件下，用三氟磺酸镧系金属盐在离子液体 b m i m x 存在状态下，能 够催化合成a 氨基膦酸酯5 0 。其中 b m i m n 俞尸八 x = p f 6 ，s b f 6 ，b f 4 ，o t f 2 0 0 2 年l e e ，s g 等5 0 采用催化剂s i n ( o t f ) 3 在离子液体f o m i m x 中微波辐 射合成0 【氨基膦酸酯。以苯甲醛，苯胺和亚磷酸二乙酯合成探讨了不同离子液体 对该反应的影响。在1 0 m 0 1 s m ( o t f ) 3 催化下采用离子液体 b m i m p f 6 】时，产 率高达9 9 。其合成路线见图( s c h e m e2 3 ) ： 曰 9 p h ，八h + p h n h 2 + h 一号一o e t o e t s m ( o t 0 3 ( 1o m o i ) n i h p h 百bmimx20c p h f 人p t ，o e t ，) 2 【】 。 、 s c h e m e2 3 l e e ，s g 等人，研究了在离子液体中镧系金属三氟磺酸盐催化的醛或酮、胺、 1 0 第一章前言 亚磷酸三乙酯的三组分反应，与亚磷酸- - 7 , 酯作为磷组分的反应相比，虽然催 化剂三氟磺酸镧系金属在水中可以稳定存在，但随着含水量的增加，反应产率 还是会受到一定的影响。如用亚磷酸三乙酯代替亚磷酸- - 7 , 酯就可以克服这一 缺点，可高产率的合成a 氨基膦酸酯且对多数取代芳醛适用。其合成路线见图 ( s c h e m e1 ) ： 9 臼n h 2 州。即3 篙甓。n h 蓐 s c h e m e2 4 9 9 该反应的机理是：反应中水的产生在亚胺形成的过程中，产生的水被用来 水解亚磷酸三乙酯的正离子，从而促进反应的完成。其机理见图( s c h e m e2 5 ) ： 0 i i 。n c a t a l y s t ( 1 m 0 1 ) 甲h p h p h 八h + p h n h 2 + p ( o e t ) 3 _ 丽而矿p h l j - | | p ( o e t ) 2 l y j 0 咐p ：删3h 一厂。 p + h 2 卜塑l l - n 哎i i - ( u 匕d 3p h e t o h 1 2 7 4 微波合成法 近年来微波促进的反应由于其快速、无溶剂、高产率等特点被广泛的用于 有机合成的各类反应中，作为一种有效的能量提供方式，也被用于a 氨基膦酸酯 的合成之中。 2 0 0 1 年k a b o u d i n 等5 1 采用酸性催化剂砧2 0 3 在无溶剂条件下微波辐射合成 1 1 臼r 第一章前言 a 一氨基膦酸酯，产率达7 0 - 9 5 。该方法操作简易，反应条件温和，反应时间短， 产率高等优点。其合成路线见图( s c h e m e2 6 ) ： r 之 r c h 。n h 2 + ( h o ) p ( o e s c h i ) 2 e m e2 6 岽奢处徘 。j 2 0 0 1 年y a d a v 等5 2 采用可循环使用的催化剂高岭石( k s f ) 在微波辐射下合 成a - 氨基膦酸酯，该法原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：l ：1 ，微波辐射3 - - 一5 m i n 与传统方 法5 - 1 0 h 相比，大大缩短反应时间，产率提高1 0 左右。其合成路线见图( s c h e m e 2 7 ) ： r ，八or + 脚麒阳，2 竺警坚r r ，刹2 h n 徘 s c h e m e2 7 r 2 0 0 6 年m ux u e j t m 等5 3 采用微波辐射无溶剂无催化剂一锅法2 m i n 内合成 a 一氨基膦酸酯，产率达到7 8 - 9 8 。该方法不仅适合于脂肪类醛、芳香族醛而且 也适用于2 - 呋喃醛，2 一噻吩醛等杂环醛的反应，均能得到较高产率。其合成路线 见图( s c h e m e2 8 ) ： r c h o + r 1 n h 2 + ( h o ) p ( o e t ) 2 s c h e m e2 嚆8 争r 趣徘蛇 _ 、 。、一一。， 第一章前言 第三节a 一氨基膦酸及其酯的合成进展 1 3 1 磺酰基的旷氨基膦酸酯 在1 9 8 2 年v a r a p r a s a d 等5 4 曾经报道过用苯磺酰亚胺与亚磷酸二乙酯的加成 反应来合成n - 苯磺酰基a 氨基酸酯类化合物，但该方法操作烦杂，收率不高。 戴庆等5 51 9 9 5 年对该工作进行改进：以乙酰氯为溶剂，通过取代芳醛与对甲苯磺 酰胺及亚磷酸二乙酯的反应一步合成了n - 对甲苯磺酰基位氨基膦酸- - 7 , 酯类化 合物，其收率可达至u 6 0 - - 7 0 。 为了提高n 对甲苯磺酰基一a 氨基膦酸二乙酯类化合物的除草活性，戴庆等 5 6 于1 9 9 7 年报道了n - 对甲苯磺酰基q 氨基膦酸及其单酯的合成及活性研究，却 意外地发现其中某些化合物表现出较好的抗烟草花叶病毒活性( n 删) 。他们以 乙酰氯为溶剂，对甲苯磺酰胺与芳醛及烷氧基二氯化磷代替亚磷酸二乙酯发生 类m a n n i e h 反应，然后水解即可得到n 对甲苯磺酰基a 氨基膦酸单酯，若用三 氯化磷代替烷氧基二氯化磷，则得相应的膦二酸。合成路线见图( s c h e m e2 9 ) ： 邺o s t ，9 c 眦i z 旦旦邺乞嗤n 笑毪h s c h e m e2 9l 步r 1 1 3 2 含吡唑啉酮基、吡唑基的旷氨基膦酸酯 1 9 9 6 年龙韫先等5 7 将吡唑杂环引入到氨基膦酸酯结构片段中合成了该类化 合物，它们具有不同程度的抑制植物病毒及抑菌活性。 陈茹玉等5 8 于1 9 9 9 年报道了a 吡唑基- n - 苯基氨基膦酸酯的合成及生物活 性研究。合成了具有氨基膦酸酯结构片段和吡唑杂环的化合物，该类化合物具 有不同程度的抑制植物病毒及抑菌活性，对t m v 的抑制活性在1 0 4 0 之间。 合成路线见图( s c h e m e3 0 ) ： 第一章前言 h r h d m f p o c l 3 h h p o ( o r l ) 2 s c h e m e3 0 r r n h 2 h 1 3 3 苯并噻唑杂环的旷氨基烷基膦酸二乙酯 黄润秋等5 91 9 9 8 年报道了通过二步反应合成含苯并噻唑杂环的泓氨基烷基 膦酸二乙酯：其步骤为( 1 ) 2 氨基苯并噻唑与芳醛脱水形成亚胺；( 2 ) 亚胺与亚膦 酸二乙酯加成得到n ( 2 苯并噻唑基) a 氨基烷基膦酸二乙酯，合成路线见图 ( s c h e m e3 】) ： r ，q 批c q r - r ，q 忙c 吸解 hp o ( o e t ) 2 采用半叶法测定了所合成化合物对烟草花叶病毒( 吓n ，) 的抑制活性，测试 结果表明，部分化合物的抗t m v 活性达到了已商品化的对照药2 ，4 二氧六氢 1 ，3 ，5 三嗪( d h t ) 的水平( 该测试条件下，d h t 的抑制率为4 5 ) ，其抑制率较低。 从测试结果知，化合物的取代基对活性有以下影响： ( a ) 苯环间位取代。当取代基为c 1 或b r 等弱吸电子基时，活性相对较好；当 为甲基或苯氧基等供电子基时，化合物没有活性；当取代基为强吸电子的n 0 2 时，活性消失。 ( b ) 苯环对位的取代基的有强供电子基团时，化合物才有明显活性，例如为 甲氧基时，抑制率为2 0 ；取代基为二甲氨基时，抑制率为4 5 。 第一章前言 为了进一步研究含苯并噻唑杂环的0 【氨基膦酸酯的合成及生物活性，李在国 等6 01 9 9 9 年研究了2 氨基苯并噻唑与醛及亚磷酸三苯酯的三组分反应，希望通 过在p 原子上改变基团来寻找活性高的化合物，合成了含苯并噻唑杂环的a 氨基 膦酸二苯酯。合成路线见图( s c h e m e3 2 ) ： r o 扣眦叩叫3 一r o 扣卜管翱 s c h e m e3 2 1 3 4 含吗啉( 哌嗪或六氢吡啶) 取代的旷乙酰氨基膦酸二苯酯 李在国等6 1 将吗啉、哌嗪和六氢吡啶等饱和杂环通过甘氨酸骨架与a 氨基 膦酸酯连起来，合成了含饱和杂环的膦肽。合成路线见图( s c h e m e3 3 ) ： p h c h ：毋n h 2 一p h c h 2 ) 一丫几、o p p h h 一掣一、n 、o - o 黔p h i h 2 c l 争令r c i h 2 c _ h 一午h 1 金 t o p h p h 9 p h p h 1 3 5 含吡啶取代基旷氨基烷基膦酸酯的合成及生物活性的研究 2 0 0 1 年n g u g e n 等6 2 报道3 - 叔丁基4 羟基5 - 甲基苯甲醛和3 一氨基2 ，6 一二甲 基吡啶、亚膦酸二甲酯在t s o h 催化下，甲苯回流脱水7 h ，用柱层析纯化【淋洗 剂c h c l 3 m e o h = 9 5 5 ) ，重结晶得二乙基- 0 【( 3 一叔丁基一4 - 羟基- 5 一甲基苯基) - n 一 3 一( 2 ，6 一二甲基吡啶) 一氨基甲基膦酸酯。合成路线见图( s c h e m e3 4 ) ： o嵌h u n i | 呈一vc子 第一章前言 叫q c h h 3 3 竺骂 h 3 h 3 h 3 该化合物剂量为2 5 r a g k g q d - 1 ，连续使用2 8 d ，降低血浆l p ( a ) 1 5 , - 一2 8 ， 可用于冠状心脏病、脂肪沉滞性颈动脉硬化症等的治疗。 1 3 6 含有均三唑并噻二唑的旷氨基膦酸酯 许多实验表明均三唑并噻二唑具有抗菌、消炎、调节植物生长等广谱的生 物活性。2 0 0 6 年，赵玉芬等6 3 合成了一系列n 端含有均三唑并噻二唑的a 氨基膦 酸酯，希望通过两者的协同作用改变化合物的理化性质，利用其构效关系的改 变，降低毒副作用，改善药效，筛选出具有更高生物活性的化合物。合成路线 见图( s c h e m e3 5 ) ： h 2 n - n h 2 + c s 2 卜n h 2 n h c s n h 2 a r - c h o d i p p h s c h e m e3 6 1 3 7 含1 ，3 ，4 _ 噻二唑取代基一旷氨基膦酸酯和生物活性研究 2 0 0 0 年陈茹玉等6 4 报道了采用亚磷酸三苯酯和取代苯甲醛、氨基噻二唑， 在乙酸存在下加热反应得到含噻二唑取代a 氨基膦酸酯新化合物。合成路线见 图( s c h e m e3 6 ) ： 1 6 第一章前言 p + r n 矗尽产：抉融 j 卜良。 采用含毒介质法，以立枯病菌( r h i z o c t i o n i as o l a n i ) 、水稻纹枯病菌 ( p e l l i c u l a r i as a s a k i i ) 、小麦赤霉病菌( g i b b e r e l l a s a u b i n e t i i ) 、甜菜生尾孢菌 ( c e r c o s p o r ab e f i c o l a s a u ) 、为试验对象，进行新化合物抑菌活性试验，药剂浓度为 5 0 1 0 6 k g l ，生物测定结果表明r i = p - c 1 取代基的化合物对p e l l i c a l a r i as a s a k i i 抑 制率1 0 0 ，对c e r c o s p o r aa s p a r a g a s 抑菌率为9 5 ；r 2 为c f 3 取代基的化合物 比其它取代基具有更高抑菌活性。 1 3 8含吲哚取代旷氨基膦酸酯合成及生物活性 2 0 0 2 年s a k e e v a 等6 5 报道吲哚3 甲醛和苯胺或矿氨基苯甲酸乙酯反应形成 s c h i f 撼，与双( 三甲硅基) 亚磷酸酯反应合成一类能防治x 射线、1 ，射线辐射的试 剂一q 氨基膦酸钠。 1 3 9含四唑基的旷氨基膦酸酯的合成及生物活性研究 2 0 0 2 年汪焱钢等6 6 报道从5 氨基1h 1 ，2 ，3 ，4 四唑出发与芳醛或杂环醛 反应，制备出1 2 个尚未报道的s h i f t 碱，将其再与亚磷酸酯加成，合成出1 2 个 新的含四唑基的a 氨基烃基膦酸酯，合成路线见图( s c h e m e3 7 ) ： hh a r c h o + 州飞n 詈删= n 飞n n - - n 。 n 。- - n 。 h p ( o ) ( o e t h ? t o e t o 阻r 村小 生物活性测试表明，含四唑环的a 氨基烃基膦酸酯具有较好的植物生长调节 活性，尤其是一些化合物的生长素活性特别好，当膦酸酯中a t 为二氯代芳基或 者吲哚基时，其生长素活性接近常用的生长素品种吲哚乙酸，具有进一步研究 开发的良好前景。 1 3 1 0含氟旷氨基膦酸酯 2 0 0 2 年刘学军等6 7 报道了合成一系列含抗癌活性基团的5 一氟脲嘧啶1 基 1 7 第一章前言 磷三唑化合物，并进行了抗癌活性研究，合成路线见图( s c h e m e3 8 ) ： 峨器呲1 1 ) d c c d m f o f h n 汀n 洲吨氐必 。氘弋洲2洲洲2州而洲2洲洲2洲2喇一rci-6pdccdmfbeoh h 卧k 产= 1)产= h 实验发现a 氨基膦酸酯中，1 7 , 位的另一取代基的体积越大，a 氨基的亲核性 越小，吸电子取代基将减少氨基的亲核性，当取代基为芳基且芳基上有硝基取 代基时，产物收率明显低于其它情况下产物的收率，而与芳基的邻位是硝基时， 反应未能得到预期的产物。 对化合物进行体外抗癌活性初步测试，当产物浓度为10 5 m o v l 时，对i - l 6 0 和b e l 7 4 0 4 癌细胞体外抗癌活性测试结果表明，部分该类化合物具有一定的抑 制癌细胞( i - i l 6 0 和b e l 7 4 0 4 ) 作用。 2 0 0 6 年宋宝安等6 8 报道了在无溶剂，1 0 b f ，e t 2 0 ，7 5 0 w ，8 0 0 c 微波辐 射2 0 分钟条件下合成含三氟甲基的q 氨基膦酸酯的方法及抗烟草花叶病毒活性。 合成路线见图( s c h e m e3 9 ) ： 叩n h 2 + r ，9 一憋警叩仑n x k ，2 s c h e m e3 9 刚v 1 3 11旷酰氨基膦酸酯 1 9 9 5 年陈茹玉等6 9 合成了两个系列含有三苯锗丙酰基的a 一氨基膦酸酯类 化合物，研究了空间位阻大的0 【氨基膦酸酯与p 一三苯锗丙酸的缩合方法、反应条件 及反应机理。合成路线见图( s c h e m e4 0 ) ： 第一章前言 1 ) b