（有机化学专业论文）噻吩并嘧啶酮衍生物的合成与生物活性研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性倍受重视，现已开发出许多含氮杂环 类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物，此类化合物已成为农用化学和医药的研 究热点，具有广阔的应用前景。本论文运用原料易得、条件温和及收率较高的氮杂 w i t t i g 反应合成了3 6 个未见报道的噻吩并嘧啶酮衍生物，并探索了所合成化合物的 成环反应条件、波谱性质与生物活性：经生物活性测试，发现部分化合物具有一定 的杀菌活性。具体研究内容如下： l 、应用g e w a l d 反应合成了2 一氨基噻吩甲酸乙酯。 2 、2 一氨基噻吩甲酸乙酯进一步反应合成了重要中间体噻吩基亚胺基膦。 3 、通过噻吩基亚胺基膦与芳基异氰酸酯反应合成了活性中间体碳二亚胺。 4 、应用氮杂w i t t i g 反应，用碳二亚胺与仲胺类化合物在醇钠催化下的成环反应， 合成r 了2 一烷氨基噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶4 ( 3h ) - 酮衍生物2 1 个。 5 、应用氮杂w i t t i g 反应，用碳二亚胺与醇在碱( 醇钠) 催化下的成环反应，合成 了2 一烷氧基噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶邶玲酮衍生物8 个。 6 、应用氮杂w i t t i g 反应，用碳二亚胺与酚类化合物在碱( 无水k 2 c 0 3 ) 催化下的成环 反应，合成了2 一芳氧基噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶4 ( 3h ) - 酮衍生物7 个。 7 、研究了碳二亚胺与仲胺、醇和酚的成环规律，发现仲胺和醇的关环需要醇钠的 催化，且关环反应速率与化合物的空间位阻和电子效应有关；而酚则需碳酸钾 的催化才能关环。 8 、部分噻吩并嘧啶酮衍生物表现出c 级以上的抑菌活性，特别是化合物g 对水稻 纹枯效果较好；化合物h 和化合物o n 对黄瓜灰霉效果较好。 关键词：噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 ( 3h ) 一酮；膦亚胺；a z a w i t t i g 反应； 碳二亚胺；生物活性。 a b s t r a c t m a n y a z o l ec o m p o u n d sh a v eb e e nf o u n dt os h o ww i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t i e s s o m eo ft h e m h a v eb e e nu s e da sf u n g i c i d e ，h e r b i c i d e ，p e s t i c i d ea n dm e d i c i n e i nt h i sp a p e r , an e ws y n t h e t i cm e t h o d t o2 - s u b s t i t u t e dt h i e n o 2 ，3 d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) - o n ed e r i v a t i v e sw a sp r o p o s e d t h i ss y n t h e t i cm e t h o d h a st h ea d v a n t a g eo fe a s i l ya c c e s s i b l es t a r t i n gm a t e r i a l ，m i l dc o n d i t i o na n dg o o dy i e l d s t h er e a c t i o n s o fa z a - w i t t i gw e r es t u d i e df u r t h e r t h es p e c t r a lp r o p e r t i e sw e r ea l s or e s e a r c h e da n d $ o m eo ft h e m w e r ef o u n dt os h o wg o o df u n g i c i d a la c t i v i t i e s t h i r t y - s i xu n r e p o r t e dc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d ，i t m a y b es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 g e w a l dr e a c t i o nw a su t i l i z e dt oo b t a i ne t h y l2 - a m i n o t h i o p h e n e - 3 - c a r b o x y l a t e 2 i m i n o p h o s p h o r a n ew a ss y n t h e s i z e da sa l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e 3 t h ei m i n o p h o s p h o r a n er e a c t e dw i t ha r y li s o c y a n a t e st og i v ec a r b e d i m i d ea sa c t i v e di n t e r m e d i a t e 4 t h ec a r b o d i m i d er e a c t e dw i t hs e c o n da m i n e st og i v e2 - a l k y l a m i n o - 3 a r y l - 4 - e t h y l - 5 - m e t h y l t h i e n o 2 , 3 - d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) - o n ed e r i v a t i v e sv i aa z a - w i t t i gr e a c t i o nc a t a l y z e db yn a o r 5 t h ec a r b o d i m i d er e a c t e dw i t ha l c o h o l st og i v e2 - a l k y l o x y l - 3 - a r y l _ 4 c t h y l - 5 - m e t h y l t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) - o n ed e r i v a t i v e s v i aa z a - w i t t i gr e a c t i o nc a t a l y z e db yn a o r 6 t h ec a r b o d i m i d er e a c t e dw i t hp h e n o l st og i v e2 - a r y l o x y l - 3 - a r y l _ 4 - e t h y l - 5 - m e t h y l t h i e n o 【2 ，3 - d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) - o n ed e r i v a t i v e sv i aa z a - w i t t i gr e a c t i o nc a t a l y z e db y s o l i dk 2 c 0 3 7 t h ec y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d ew i t hs e c o n da m _ i n e sa n da l c o h o l sw a sc a r r i e do u ti np r e s e n c eo f s o d i u ma l k o x i d e b u tt h ec y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d ew i t hp h e n o l sw a sc o m p l e t e di np r e s e n c eo f s o l i dp o t a s s i u mc a r b o n a t e 8 t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e so f p a r t i a lc o m p o u n d s w e r es t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a ts o m eo f c o m p o u n d se x h i b i to b v i o u s l yf u n g i c i d a la c t i v i t y k e y w o r d s ：t h i e n o 2 , 3 一d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) - o n e ；i m i n o p h o s p h o r a n e ；a z a - w i t t i gr e a c t i o n ；c a r b o d i i m i d e ； b i o l o g i c a la c t i v i t i e s 顾士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：弓正东日期：咖6 年，嘲乙日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 作者签名：亏亚夯 日期：加。湃f2 月2 日 导师签名：百吨认 日期：加年，二月乙日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。回童途塞握交卮溢卮! 旦坐生；芷玺；旦三生筮查! j 作者签名：秀丕礞 日期：2 户o i 午l 乙bz 日 导师签名：丁、呢认 日期：加6 年ll 月五日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业 生产中发挥着重要的作用。近些年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明 显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为 新型农药的研发提供了极其广阔的应用前景【m l 。目前国内外关于含氮杂环化合物的 合成及生物活性的研究十分活跃，已发现了许多唑类以及嘧啶类杀菌剂、除草剂、 杀虫剂及药物等。同时，对含氮杂环化合物合成新方法的研究也十分活跃，尤其是 氮杂维悌希( a z a w i t t i g ) 反应，因其原料易得、条件温和及收率较高等特点，已发展 成为一种合成含氮杂环化合物的新方法。下面就最近噻吩并嘧啶酮类化合物的应用 及其合成方法进展作一综述。 ， 第一节噻吩并嘧啶酮衍生物的研究进展 噻吩并嘧啶4 ( 3 i - d - 酮是一类具有重要应用价值和良好生物活性的含氮杂环化 合物，许多取代嘧啶酮作为广谱高效抗病毒的药物而得到应用。例如，具有下述结 构的化合物可用作抗过敏性药物1 6 】： 它们可用于治疗与抗原体反应有关的疾病，特别是用于治疗过敏性疾病如外源 性哮喘、干草热、寻麻症、湿疹、特异反应性皮炎及上呼吸道疾病如过敏性鼻炎。 具有如下噻吩并嘧啶酮环结构的化合物具有良好的生物活性和药理活性： 这类化合物作为5 h t l b 、5 h t m 的接受体具有很高的亲和性和选择性，其中选 择性血清素拮抗作用是通过抑制血清素再吸收来实现，它们可用于治疗抑郁症、心 境失调、内分泌失调等疾病同。 下面结构的噻吩并嘧啶酮表现出c g m p 磷酸二酯酶特异抑制作用，适用于心 血管系统疾病的治疗i s - 9 。 顾士学位论文 m a s t e r ，st h e s i s 与此同时，人们发现某些噻吩并嘧啶4 ( 3 1 - 1 ) - 酮结构的化合物具有抗植物致病 真菌的生物活性： 它们可作为植物杀真菌剂，用于多种栽培植物，这对治疗植物病害、抵御植物 致病真菌的侵染有重要作用。 另外，还有许多噻吩并嘧啶酮衍生物具有杀菌、杀真菌、抗滤过性病原体、抗 惊厥及除草等活性【1 毗，有些还可以作为镇定剂【1 2 1 。现阶段已发现了许多噻吩并嘧 啶酮类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等f 捧1 9 1 。已商品化的消炎药l n d o m e t h a c i n 对 防止关节中软骨退化非常有效刚。同时有文献报道含有噻吩并嘧啶酮结构的衍生物 可以抗结核，抗哮喘，如z a f i r l u k a s t 2 1 - 2 2 ，m o n t e l u k a s t 2 3 1 等。最近，a s a n t a g a t i 等 人发现噻吩并嘧啶酮衍生物可作为c o x - 2 环加氧酶抑制剂f 2 4 j ；k w a e h a e l a e 等人又 发现噻吩并嘧啶衍生物可作为1 7 羟基类固醇脱氢酶( 1 7 h s d ) 抑制剂p 】。 a j a k u b o w s k i 等人发现噻吩并嘧啶酮衍生物具有抗血小板活性【冽。 噻吩并嘧啶酮衍生物也是合成农药、药物的一种有效原料，这是由于嘧啶环上 羰基的存在使其可以与多种基团反应，通过修饰与其相连基团就可以改变化合物的 特性，这为合成新药物提供了可能。 在许多情况下，已经合成出的物质的耐受性和活性并不能满足实际需要，必须 提供足够量的可供筛选与比较的化合物。可见，设计和合成新的噻吩并嘧啶酮衍生 物并探讨其活性，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻找新的农药、医药等先 导化合物具有较大的理论意义和应用价值。 第二节噻吩并嘧啶酮衍生物的合成方法综述 嘧啶酮类化合物的合成有1 0 0 多年的历史，1 8 9 3 年报道的著名的b i g i n e l l i 反应 就是合成二氢嘧啶酮类化合物的好方法1 2 刀。 h 2 对于稠合杂环的噻吩并嘧啶酮，文献报道的合成方法主要有以下几种： 1 2 1用烯胺酯与异硫氰酸酯反应 利用烯胺酯与异硫氰酸酯的反应是早期合成噻吩并嘧啶酮衍生物的传统方法 【2 8 】1 4 1 1 ，其合成路线为： r n c s k o h i 卜 l 救 - _ r f a t m ae m 利用硫脲中间体与胼发生关环反应，也得到了噻吩并嘧啶酮衍生物【4 2 】。 二 n h 2 n h 2 _ 1 2 2 利用t h i o c l a i s e n 重排 m o h a n ，c 等人利用【2 + 4 】环加成反应先得到嘧啶酮衍生物，然后通过 t h i o - c l a i s c n 重排得到噻吩并嘧啶酮衍生物【4 3 】。 0 半孙鼻一p h ”丫”n v 人$ 1 2 3分子内邻酰基化反应1 4 5 l i 叩职厶m 1 2 4 利用烯胺酯和酰氯、亚胺反应【4 6 j 利用邻氨基酯和酰氯、亚胺反应，其合成路线为： 3 旷人丫 顾士学位论文 m a s t e r st h e s i s 狐& 一昭：一 o 1 2 5 三组分串联氨杂w i t t i g 反应 三组分串联氮杂w i t t i g 反应是应用分子中适当的部位含有酯基、a ，b - 不饱和取代 基等膦亚胺与异氰酸酯反应生成碳二亚胺，再与亲核试剂发生进一步的成环反应。 这种方法采用三种反应物，膦亚胺先与异氰酸酯反应，再向生成的碳二亚胺中间体 中加仲胺、醇、酚等含活泼氢的亲核试剂，经成环反应制得噻吩并嘧啶酮衍生物吲。 噻吩基亚胺基膦因制备简单，原料易得，反应条件温和，可与很多羰基化合物 反应，且在分子内类似的反应也可以发生，副反应少，这对制备各种新型噻吩并嘧 啶酮衍生物提供了一条新的途径。由于氮杂w i t t i g 反应多通过串联进行，操作简便， 总收率高等特点，现已成为二种合成新型含氮杂环及具有生物活性的天然杂环有机 化合物的新方法【镐l 【4 9 1 。 第三节有机合成中的a z a w i t t i g 反应 1 3 1 有机合成中的a z a - w i t t i g 反应 1 3 1 1 w i t t i g 反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯基膦缩合生成烯类化合物的反应称为w i t t i g 反应。此 反应是德国化学家w i t t i g 发现的，此后在有机合成中广泛应用，为此他荣获1 9 7 9 年度的诺贝尔化学奖。 0 。r 2 r 1 3 = p c i - 1 2 r 2 + 一人r 4 一带上酗 该反应的结果是烃代亚甲基三苯基膦的烃代亚甲基与醛或酮的氧原子交换，生 成烯烃，它是合成烯烃特别是不对称烯烃的最重要方法。 w i t t i g 反应的主要特点在于所生成的碳碳双键的位置是完全确定的，并且这类 反应在碱性介质中，在室温或稍高于室温( 某些情况下在低温) 下进行，条件温和， 操作简便。 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 3 1 2 氮杂w i t t i g 反应 w i t t i g 反应中的c = p 键换成n = e 即氮原子作为杂原子进行的w i t t i g 反应称为氮 杂w i t t i g 反应( a z a w i t t i gr e a c t i o n ) 。 r 1 3 p + r 2 n 3 二lr 1 3 p _ 府 o 酽人酽 虽然含氮磷双键的磷氮杂环化合物氨基膦在7 0 多年以前就通过叔膦化物和有 机叠氮化物制各成功，但是氮杂w i t t i g 反应有其独具一格的特点，因此更加受到重 视。如果活性n = p 双键进一步反应，就可以方便地合成出稠杂环嘧啶酮衍生物。氮 杂w i t t i g 反应具有的特点如下： a 氮杂w i t t i g 反应在中性或碱性条件下进行。 氮杂w i t t i g 反应在中性或碱性条件下进行，而类似的生成席夫碱的反应常在酸 性条件下进行。 0 i i n r 2 i i n n 心陬21 二立- 带人酽， i 五n r z -r 3 7、r 4 。hoac 。 所以，对于一些伯胺与醛酮缩合生成席夫碱的反应，如果相应的伯胺( 如氮烯) 不稳定或在酸性缩合条件下产物或反应物不稳定，则可以用分子间的氮杂w i t t i g 反 应来制各。 b 氮杂w i t t i g 反应可用于氮杂累积二烯的反应。 r 1 3 p = n r 2 r 3 n ；c ：0 r 3 n ：c ：o r 3 n ：c = n r 2 o r 3 n h 丛n 耐 c 伯胺席夫碱中的烯氨不稳定，而氮杂w i t t i g 反应中的烯基膦亚胺稳定。 不稳定 稳定 1 3 2 分子间的氮杂w i t t i g 反应( i n t e r m o l e c u l a ra z a - w i t t i gr e a c t i o n ) 5 酽 酽 z = = nr ， y t n ：i n r c o r o r 、 r 2 c - - nr 1 g ，a r 2 c = = = n r ，+ - f r 1 n - - p r 3 b 呻r 1 n = z = o e i i c 、 、c d r 2 n = = nr 1 ， l r 1n = s r 1n - - s - - o a ) r 2 c o ；b ) c 0 2 ；c ) c s 2 ；d ) s 0 2 ；e ) r 2 n c o ( r 2 n c s ) ；f ) r 2 c c o ；g ) r 2 c o y 1 3 4 串联的氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a - w i t t gr e a c t i o n ) 串联反应能让几个不同的反应连续发生，一环扣一环地形成最终产物，避免了 分离中间体的麻烦，因而是一类在操作上非常简便的反应方式。串联的氮杂w i t t i g 反应通过膦亚胺与异( 硫) 氰酸酯( 或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等) 发生 分子间氮杂w i t t i g 反应，形成活性中间体碳二亚胺( 或异氰酸酯、异硫氰酸酯、氯 代亚胺、席夫碱等) ，再进一步发生连续的成环反应。这种方法尤其适用于膦亚胺 与异( 硫 氰酸酯的反应。因相应的伯氨与异( 硫) 氰酸酯的反应生成活性差的( 硫) 脲，而氮杂w i t t i g 反应则生成具有良好亲电活性的碳二亚胺，因而使该方法在杂环 合成中取得了广泛的应用。下面根据串联反应方式的不同，分别予以叙述： 1 3 4 1 串联的亲核进攻成环( t a n d e mh e r e r o c u m u l e n e m e d i a t e da n n u l a t i o n ) 许多亲核基团可通过对氮杂w i t t i g 反应产物进行亲核进攻而形成杂环化合物， 特别是分子中适当部位含有氮基团是最常用的亲核基团。 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s ( 1 ) 、含氮基团的亲核进攻 膦亚胺与酰氯在三乙胺存在下于甲苯中反应，生成中间体氯代亚胺，再发生分 子内酰氨基对氯代亚胺的亲核进攻而生成稠合的嘧啶酮衍生物俐。 r 2 c o c i e t a n o o r 1 r 2 崾l 这种串联反应方式还可应用于进一步的成环反应，膦亚胺与异氰酸酯在室温下 作用，得到的碳二亚胺中间体再于8 0 c 反应，经中间体进一步的分子内m i c h a e l 加 成，制得2 , 3 二氢6 h 嘧啶3 v p 2 ，1 - b 】喹唑啉4 ( 1 i - i ) 一酮【5 1 】。 1r 甜c 0 f l l h k n h r 2 即一 ( 2 ) 、含氧基团的亲核进攻【5 2 】 由于酸性较强的羟基易与膦亚胺形成内盐或螺环磷烷，并不是所有的羟基均可 顺利发生串联的亲核进攻成环。然而，由于氮杂w i t t i g 反应产物的高活性，一些羰 基、酰氨基乃至酯基上的氧原子均可发生分子内亲核进攻而形成杂环化合物。 o h 。r n c o ，i z f 】一帅 ( 3 ) 、含硫基团的亲核进攻【5 3 】 ；怙n 内v s 警j ( 4 ) 、含活泼碳基团的亲核进攻【5 4 1 r n 曲m es i i | 一 7 h 附 洲 刖。跫 顾士学住论文 m a s t e r st h e s i s 骶p h n c f o r 句 叫赢n a o h ( s ) = n p h 髻恕蒜7 吣人n 泓_ o k o 拯 r 色参 h 器6 - 9 4 1 3 4 2 三组分串联氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a - w i t t gr e a c t i o n w i t ht h r e c c o m p o n e n t s ) 三组分串联a z a w i t t i g 反应正是利用a z a w i t t i g 反应的产物与亲核试剂反应，再 实现进一步成环的反应。这种方法是应用分子中适当部位含有酯基或a b 不饱和基 团的膦亚胺叶立德与异氰酸酯发生分子间a z a w i t t i g 反应，形成活性中间体碳二亚 胺，再加入亲核试剂以发生进一步的成环反应，该方法采用了三种反应物，故称为 三组分串联a z a - w i t t i g 反应。 ( 1 ) 、使用邻位有酯基取代的膦亚胺来进行成环反应【5 5 】i s s l 以r1 c o m o e r a r n c o 必r 1 c o o 剥e r 一h y r 1 c n r o o e t y 肇 ( 2 ) 、使用邻位有氰基取代的膦亚胺来进行成环反应【5 9 】 簪：p ，簪一n 孙旦f ( 3 ) 、使用邻位有a 、哳饱和取代基的膦亚胺来进行成环反应【删 8 i m e n h p h 一 戡 川v o 一气 一 q 竖 b 小 阻 渊 出 q 顾士学位论文 m a s t e r st h e s i s 一盥唱h r e = c o o e t ，n 0 2 ；y = r i o ，r 1 r 2 n h ，r 1 n h 2 , a r s h 1 3 4 3 串联的电环合成环( t a n d e me l e c t r o c y c l i cr i n gc l o s u r c ) 串联的电环合成环是首先通过膦亚胺叶立德的分子间氮杂w i t t i g 反应引入共轭 的氮杂己三烯，再利用其电环合成环【6 1 j 。例如 二 1 3 4 4串联的杂d i e l s - a l d e r 成环( t a n d e mh e t e r o d i e l s - a l d e rc l o s u r e ) 杂d i e l s - a l d e r 反应是制备杂环化合物的一种重要方法，应用氮杂w i t t i g 反应制 得氮杂二烯，再利用氮杂二烯与亲双烯体的杂d i e l s - a l d e r 反应，可以为杂环化合物 的合成提供一条新的途径。由于一般由氮杂w i t t i g 反应得到的氮杂二烯是缺电子体 系，因而与般的亲双烯体反应收率很低，然而，如果使用活泼的亲双烯体则可得 到满意的结果。例如 a l a i t c 删c o 我们课题组利用环取代噻吩烯胺酯与p p h 3 、c 2 c 1 6 、n e t 3 反应生成膦亚胺，再利 用氮杂w i t t i g 反应与芳基异氰酸酯反应制备碳二亚胺，然后进一步关环合成了稠杂 环嘧啶酮衍生物1 6 9 】。其具体反应如下： 0 一q 综上所述，氮杂w i t t i g 反应作为合成含氮化合物( 尤其是氮杂环) 的一种新方 9 顽士学位论文 m a s t e r st h e s i s 法，其潜力正不断地被发掘和认识。应用氮杂w i t t i g 反应不仅可以合成许多已知的 具有生理活性的天然存在的氮杂环化合物，还可以合成一些新的杂环体系【删。可以 预见，氮杂w i t t i g 反应在含氮化合物及杂环合成中会有更大的应用前景。 第四节课题的提出 根据上述文献综述，噻吩并嘧啶酮类化合物具有良好的生物活性，且氮杂w i t t i g 反应具有反应条件温和、原料易得、收率良好等特点，本论说试图利用三组分串联 a z a - w i t t i g 反应设计和合成新型噻吩并嘧啶酮衍生物，探讨成环反应的规律，并对 所合成物质进行生物活性，尤其是杀菌活性测试，希望找到具有应用前景的化合物。 本论文的研究方法是首先合成新型噻吩并嘧啶酮骨架结构，通过在噻吩并嘧啶酮的 2 位引入各种不同类型的取代基团，研究噻吩并嘧啶酮环上取代基对母体生物活性 的影响以指导进一步的合成与性质研究。因此，本课题的研究主旨是探索新的具有 应用价值的杀菌剂，为发现新杀菌剂积累数据和经验，同时充分利用a z a - w i t t i g 反 应在杂环合成中方便、快捷的特性，为杂环化合物的合成提供更多的成环方法，为 医药、农药的发展提供更多有应用前景的杂环化合物。 1 0 须士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章噻吩并嘧啶酮衍生物的合成路线设计 噻吩并嘧啶酮衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，如一些2 烷氧 基及烷基噻吩并嘧啶酮表现出优良的杀菌活性【7 1 l - 【7 4 】。文献中已报道了多种这类杂 环化合物的合成方法【7 5 h 7 7 1 ，然而2 氨基及芳氧基取代的噻吩并嘧啶酮衍生物却缺 乏有效的制备方法。最近，氮杂w i t f i g 反应广泛地应用于氮杂环的合成，该反应原 料易得、条件温和、反应选择性好，已成为一种合成氮杂环的有效手段。我们课题 组应用氮杂w i t t i g 反应成功合成了咪唑啉酮、喹唑啉酮及苯并噻吩并嘧啶酮衍生物 1 7 s 。 s t 】，部分化合物表现出抑菌活性。本论文应用该法希望合成新型的2 取代噻吩 并嘧啶酮衍生物和3 取代的噻吩并嘧啶酮衍生物，设计的合成路线如下： l n c c i t d c ( ) o f t 父态姜父走 5 y 和a r 为取代基团 第一节2 氨基噻盼的合成路线 要合成稠合的噻吩并嘧啶酮衍生物，必须先合成噻吩环，而噻吩的合成有如下 四条常用路线： 2 1 1p aii - k n o r r 噻盼合成法 由1 ，4 二羰基化合物反应得n - r 2 2 1 2f i o s s e i m a n n 噻吩合成法 由烯醛化合物反应得n - h 2 s - 2 h 2 0 r 母r 2 顾士学位论文 m a s t e i i ，st h e s i s h s c h 2 c o o e t 旦r 2 1 3hin s b e r g 噻吩合成法 由a 二羰基化合物反应得到： h 2 1 3 r o n a r o o c s x o o a 。2h 2 0 2 1 4g e w al d 噻吩合成法 g c w a l d 噻吩合成法有两种方式： 1 )以羰基为起始原料合成2 - 氨基噻吩 r 1 ) n a o h 2 h + 。h 2 0 3 h e a t , - c 0 2 + o 日一咒& 一 2 )以硅氧烷基环丙烷衍生物为起始原料合成2 - g 基噻吩 1 e t 3 n z j i i f , e t j n _ _ _ _ _ 。_ _ 。 d 氢曙 r l 可以看出，在g e w a l d 合成法中生成的噻吩带有活泼的活性基团氨基和酯基，为 其进一步的应用提供了活性反应基团。本论文选用g e w a l d 噻吩合成法中的a 法通 过酮、异氰酸乙酯和硫磺等试剂合成2 氨基噻吩甲酸乙酯。 r ，j 心+ n 蚁鸭工 r i = m e ；r 2 ，r 3 = e t 第二节膦亚胺的合成路线 膦亚胺在有机合成中得到了广泛的应用，它是氮杂w i t t i g 反应重要的中间体， 在反应过程中有相当重要的地位。含氮磷双键的磷氮化合物氨基膦，在7 0 多年以 1 2 前就通过叔膦化物和有机叠氮化物制备成功。到目前为止，制备了各种类型的膦亚 胺。膦亚胺的制备通常有三方法： 2 2 1 氨基磷盐法 r i a 坐l p h 3 n 陋a 盟虬p h 3 p = n r 2 2 2 利用叠氮化物和三价膦有机物反应( s t a u d i n g c r 反应法) =二了峨par：】堂已一 r 1 n 3 + r 3 p r 1 n = p f l a 2 2 3利用有机膦( 或有机膦氯化物) 和有机氯化物、三乙胺与胺的反应 p p h 3 b r 2 e t 3 n a r n = p p h 3 丝坠! 鱼g 垒- a r n ：p p h 3 ar n i - 1 2 。 础1 一 r 1 n h 2 + r a p c i 2 一+ r 1 n - - p r 3 可：嗍心_ 竺新曰 坝+ p p h 3 + c 2 c l e - 竺- 哑n - p 眠 例如：我们课题组运用该方法合成了膦亚胺3 ，为进一步的合成制备了很好的 中间体 s 2 1 。 项士学住论文 m a s t e r st h e s i s c o o e t 丫。孚& 尽n 学 。 2 o 曩 去尽舯 第三节碳二亚胺的合成路线 碳二亚胺化合物是结构中含有氮杂累积二烯基团的化合物，它们的合成有硫脲 法、脲法以及近年来使用的异氰酸酯缩合法： 2 3 1 硫脲法 硫脲法制备碳二亚胺有四条路线，制备过程中都产生硫脲中间体，然后由催化 剂、次氯酸钠或光气脱h 2 s ，生成碳二亚胺。例如 i i r n h 2 + c s 2 r 一； 一些一| 3 一r r 一；j 一! ! 一一r 号r n - - - c n r r n c n r h ，s nu hn 2 3 2 脲法 脲法制备碳二亚胺，以苯胺和脲为原料，经脱氨生成n ，n - - - 苯基脲，继而在 三乙胺存在下用苯磺酰氯处理制得二苯基碳二亚胺。 ：d 帅竺 ) 一p 旬 2 3 3 异氰酸酯缩合法 自1 9 6 1 年u s p l l 0 6 5 1 提出用芳香基异氰酸酯制备芳香基碳二亚胺以来，异氰 酸酯缩合路线已成为当前芳香基碳二亚胺的主要方法，其中含p = x 双键的有机膦类 化合物如膦亚胺与异氰酸酯反应得到碳二亚胺是最重要的方法。 r 1 气p - n i ：z 一塑兰旦3 n ：c = n r 2 r n r r 1 气p = n r o 卜n = c = 异氰酸酯缩合法非常适合于合成对称结构的碳二亚胺化合物。 第四节噻吩并嘧啶酮衍生物的合成路线 噻吩并嘧啶酮是本论文的目标产物，其合成方法已在第一章第二节中进行了系 统叙述，本文应用三组分串联a z a w i t t i g 反应设计和合成新型噻吩并嘧啶酮衍生物。 1 4 硕士学位论文 m a s t i i r st h e s i s o r ，以r 1 n c c h 2 c o o e t 2s ，n e t = p p 吨，c 2 c i e n c h a c n 2 c o o e t n h 2 c o o e t n - p p h 。 陀h 湄譬h 阻三 ijj 1 竺生1i i三 r 1 八s 入n = p p h 3r 1 令s 入n = c _ n a r rr2，职 c n r o o e t 5 y 日0 h ，e t o n 6 其中：r 1 = m e ，r 2 = e t ，y = h n r r 或h o r 或h o a r 也就是说，本论文首先应用g e w a l d 反应使3 戊酮l 、氰乙酸乙酯与硫磺在无水 三乙胺存在下反应，制得2 氨基噻吩衍生物2 。2 氨基噻吩衍生物2 再与三苯基膦、 六氯乙烷在无水三乙胺存在下作用，得到未见文献报道的膦亚胺中间体3 。至此我 们采用三组分串联a z a - w i r i g 反应，膦亚胺3 与异氰酸酯反应，得到碳二亚胺4 。 碳二亚胺4 进而直接与仲胺、醇或酚反应，生成类胍中间体5 。类胍中间体5 经醇 钠或碳酸钾催化关环，得到噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶4 ( 3 h ) 酮6 。 1 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第三章噻吩并嘧啶酮衍生物的合成 第一节仪器及试剂 熔点用北京第三光学仪器厂生产的x 4 型熔点仪测定，温度计未经校正；红外光 谱以n i c o l c t7 5 0 0n x r 红外光谱仪测定，溴化钾压片；1 h n m r 用v a r i a nm e r c u r y4 0 0 型4 0 0m h z 核磁共振仪测定，样品以氘代氯仿( c d c l a ) 为溶剂，四甲基硅烷( t m s ： ( c h s ) 4 s i ) 为内标：m s 使用f i n n i g a nl c q a d v a n t a g em a x 质谱仪测定；元素分析 使用p e r k i n - e l m e rc h n2 4 0 0 型元素分析仪测定；电子天平，b s 2 1 0 s 型。薄层层析 板f r l c ) 采用硅胶g f 知4 ( 青岛海洋化工厂) 与o 6 c m c - n a 溶液充分研磨后铺制，经 1 1 0 - 1 2 0 ( 2 活化后备用，紫外灯( 波长2 5 4r a m ) 或1 2 显色。 所用试剂为国产或进口化学纯或分析纯。其中溶剂二氯甲烷、乙腈用无水氯化 钙干燥；无水乙醚用金属钠丝干燥：无水乙醇用金属钠处理后重新蒸馏。 第二节实验与讨论 3 2 12 氨基3 乙氧羰基4 乙基5 甲基噻吩的合成与讨论 3 2 1 1 实验操作 在通风柜中放一磁力搅拌器，其上用夹子固定一个1 0 0m l 圆底烧瓶，放入磁子。 在电子天平上用称量纸称取o 8 5g ( 2 6 6r e t 0 0 1 ) 硫粉，放入烧瓶中。取一青霉素瓶， 在电子天平上放置并调零。用胶头滴管向l o m l 青霉素瓶内滴加3 9 ( 2 6 6m m 0 1 ) 氰乙酸乙酯。并用此滴管将此氰乙酸乙酯转入烧瓶中。用1 0m l 量筒取6m l 无水 乙醇，置于烧瓶中。搅拌。同样方法，称取2 3g ( 2 6 ，6r e t 0 0 1 ) 3 一戊酮，3 5g 吗啡 啉，置于烧瓶中。室温搅拌3 0m i n ，反应液逐渐变红，有固态硫粉不溶。升温至4 5 反应5h ，停止反应。反应液变为红黑色，有黄色硫粉颗粒。冷却至室温，过滤 掉未反应的硫粉( o 2g ) 。 准备2 0 0 m l 冰水，将反应液倾入水中，烧瓶底部有黄红色油状物，搅拌油状物， 油状物会固化，得黄色固体3 9 4g ，测得熔点4 0 4 1 ，此为粗品。 将粗品溶解于5g 甲醇中( 可水浴加热) ，滤去少量硫粉，置于冰箱中结晶，得 黄色晶体。过滤得到的黄色固体并用甲醇洗涤，得晶体2 9 6g ，测得熔点4 0 4 1 ( 文献值4 0 一4 1 ) 。滤液旋脱，放置又有一部分红色晶体结晶析出，测得熔点3 9 4 1 。 3 2 1 2 结果与讨论 1 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 ) g e w a l d 反应机理 本反应采用g e w a l d 反应合成2 氨基噻吩，因为g e w a l d 反应是合成2 氨基噻吩衍生 物的最有效方法【昭】，其反应机理如下图所示： s 圆枣 - - - - - - - - - - - 二_ - - m r 1 q 9 1 l o x a 嘎。撇c o 蝠t o c o - l m f f i 咀。蛹 第一步反应是羰基化合物与氰基化合物发生k n o e v e n a 9 1 c o p e 缩合，生成a ，b 不饱和氰基化合物，催化剂可以是吗啡啉，也可以是三乙胺等有机碱。随后这个中 间体被亲电性的单质硫硫化，然后进一步通过关环得到2 一氨基一3 一乙氧羰基噻吩衍 生物。 1， 在g e w a l d 反应中氰基化合物可以是氰基乙酸酯；羰基化合物可以是环状酮。 例如下面两个反应，一个是直链酮，一个是环状酮： on o 。r 巷2 确? 1 广 3 o 8 0 | 蜘 b a s e 8 1 7 o 菸 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s s 。，s 露一s 。 2 ) 反应操作 反应液的硫磺和产品重结晶时的硫磺应及时过滤掉，以免混入产品中，特别是 重结晶时溶剂中溶解的少量硫粉，要在低温静置一段时间才能完全析出，进而滤掉。 3 ) 重结晶溶剂 重结晶溶剂选择甲醇，乙醇中无结晶。选择用甲醇作溶剂进行重结晶还有如下 好处： ( 1 ) 晶形好。 ( 2 ) 如果没有真空干燥箱，可以采用晾干方式干燥，方便快捷。 ( 3 ) 产物纯度提高。 4 ) 反应液处理 反应液在冰箱中无晶体析出，产物溶解在乙醇溶剂中。反应液倾入水中可洗去 全部溶于水的物质，如溶剂乙醇和催化剂吗啡琳，产物不溶于水，如果再用甲醇溶 解水中析出的产物，然后置于冰箱中可以很好地让晶体析出。也可将反应液加h c i 成盐，过滤后再溶于水，加k 2 c 0 3 溶液碱化，得到黄色沉淀产物，但多消耗酸和碱。 5 ) 反应操作 反应时间越长，温度越高，反应液颜色越深。结晶体过滤时用甲醇洗涤为黄色， 不洗则为红色晶体，这是由于晶体混杂或吸附有反应液的颜色所至。甲醇中仍溶解 有部分产品，所以过滤液脱溶后仍有晶体析出，此时晶体为深红色。 6 ) 产物干燥 由于产物熔点低，所以应选择真空干燥箱进行干燥。将产物溶于c h 2 c 1 2 ，在硅 胶板上点样，在溶剂( 乙醚：石油醚= 1 ：2 ) 中展开，2 5 4 n m 紫外线照射下呈单一斑点， 说明所合成的2 一氨基一3 一乙氧羰基一4 一乙基一5 一甲基噻吩纯度较高。 1 8 硕士学位论文 m a s t e r ，st h e s i s 3 2 2 膦亚胺的合成与讨论 3 2 2 1 准备催化剂三乙胺 三乙胺用固体氢氧化钠干燥一星期后，将其重新蒸馏备用。 3 2 2 2 实验操作 称取0 6 3 9g ( 3m m 0 1 ) 扛氨基噻吩乙酸酯，2 3 5 5g ( 9m m 0 1 ) 三苯基膦，2 1 3 g ( 9m m 0 1 ) 六氯乙烷，加2 0g 乙腈溶解，溶解反应放热。搅拌1 5m i n 后，用滴液 漏斗滴加1 8 4 5g ( 1 8r e t 0 0 1 ) 三乙胺( 比例1 ：3 ：3 ：6 ) ，刚开始时产生大量白烟， 并剧烈放热，因此开始滴加时应缓慢，并用水或冰水浴冷却，以移走反应热。随三 乙胺的滴加，反应液中产生大量黄色固体( 三乙胺盐酸盐) 。反应现象：反应溶液 逐渐交红，直至变黑。点板( 乙醚：石油醚= 1 ：2 ) 跟踪反应至原料2 _ 氨基噻吩乙 酸酯消失。反应于室温1