早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用.ppt

早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用,参与研究的临床中心,中山大学附属一院中山大学附属二院中山大学附属三院南京大学鼓楼医院四川大学华西医院中南大学湘雅二院贵阳医学院附属医院广西医科大学附属一院福建医科大学附属一院,提纲,传统的2型糖尿病阶梯治疗模式,现有的2型糖尿病阶梯治疗,DiabetesCare2019,29:1963-1972,传统的单药治疗下血糖逐年增高,UKPDS34.Lancet2019;352:854865,饮食治疗,格列苯脲,二甲双胍,血糖控制情况（中国，2019年）,11.5,中国糖尿病控制现状指南与实践的差距亚洲糖尿病治疗现状调查2019,2019及2019年中国区结果介绍,细胞功能与糖尿病病程,Diabetes2019;57:1638-1644,IGT:impairedglucosetolerance;DM2h:newlydiagnoseddiabetesby2-hglucosefromOGTTDMF:newlydiagnoseddiabetesbyfasting;DM:newlydiagnoseddiabetesbyfastingand2-hglucoseandestablisheddiabetesondiet/exerciseonly,新诊断T2DM患者细胞功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志2019,86(36)：2537-2541,A：FPG6.1mmol/l(n48)B：7.0mmol/lFPG9.0mmol/l(n=125)C：9.0mmol/lFPG11.1mmol/l(n=130)D：FPG11.1mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,Progressivelossof-cellfunctionismultifactorial,提纲,早期控糖的收益：代谢记忆,代谢记忆持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“印记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可能性也将大增，而早期控制血糖则可减少并发症的发病。,UKPDS:控制血糖则可减少并发症,UKPDS35BMJ2000;321:405-412,危险下降（%）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,代谢记忆：UKPDS后续研究,NEnglJMed,2019;359:1577-89,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异,代谢记忆：UKPDS后续研究,NEnglJMed,2019;359:1577-89,新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的部分临床研究,ILKOVAH,etal.DiabetesCare,2019;20(9):1353-1356.RYANEA,etal.DiabetesCare,2019;27(5):1028-1032.LIY,etal.DiabetesCare,2019;27(11):25972602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2019;11(1):10-15.祝方等.中国糖尿病杂志,2019;11(1):5-9.,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM短期效果控制代谢，改善细胞功能,李延兵翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2019;25:359-363,t/分,胰岛素(pmol/L),CSII之前CSII之后,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM长期效果诱导血糖长期缓解,138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效，126例完成试验男性78例，女性48例，年龄48.611.7岁，BMI25.13.7Kg/m2FBG13.34.4mmol/L，PBG18.76.1mmol/LGHbA1C10.02.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛细胞功能,InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof-CellFunction,李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof-CellFunction,（%）,李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,Figure1.Thecomparisonof-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P0.05.,InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof-CellFunction,李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,结论,短期CSII强化可在新诊断2型糖尿病患者中诱导长期血糖控制患者长期的血糖控制和细胞功能恢复，尤其是AIR的恢复有关。,李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,疑问？,强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为高糖毒性的解除？使用OHA能否达到同样效果？各种强化方案对长期血糖控制有无区别？,提纲,不同治疗方法对细胞体积的影响,细胞体积(%),Diabetes2019;52:102-110,胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!,新诊断T2DM胰岛素和格列苯脲治疗2年细胞功能比较,Insulinglibenclamide,DiabetesCare2019;26:22312237,早期胰岛素注射比格列苯脲更有效延长内源性胰岛素分泌及改善的更好控制代谢血糖,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,2019年9月至2019年10月多中心、随机、平行组临床试验比较不同干预方式对新诊断2型糖尿病患者血糖控制和细胞功能改善的作用,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,研究时间表,目的,在新诊断的2型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化治疗（包括MDI和CSII）与口服降糖药在血糖控制、缓解率以及细胞功能方面的疗效,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,参与中心,入排选标准,入选标准2型糖尿病（2019年WHO诊断标准）从未接受降糖治疗年龄：2570岁空腹血糖：7.016.7mmol/L排除标准糖尿病急性或严重慢性并发症合并严重的疾病检测谷氨酸脱羧酶抗体阳性青少年起病的成年型糖尿病以及线粒体糖尿病患者,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,试验流程,研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标：FBG6.1mmol/L,PBG8.0mmol/L维持2周,run-inperiod,cellfunction,randomization,Afterintervention,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,基线资料,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,总组结果,平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI25kg/m2352名患者（92.1）完成短期强化治疗，在7.9天内达到血糖控制目标331名患者完成1年随访最高日剂量CSII0.68IU/kgMDI0.74IU/kg口服降糖药组格列齐特160mg+二甲双胍1500mg(中位数）1年缓解率42%,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,三种干预方式对糖脂毒性的改善一致,FPG,*,*,HbA1c,*,*,*,*,*：与治疗前比较P0.05,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,三种干预方式治疗后Homa值显著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治疗前后比较各组P均小于0.05,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,三种干预方式同样有效改善AIR,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,血糖达标率和达标时间差异,达标定义为FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L,达标率（%）,达标时间（天）,10987654321,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,p0.05,%,CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA,PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,胰岛素治疗组1年缓解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,缓解率,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,缓解组的特征,年龄较轻,体型较胖,治疗后血糖控制更好,更快获得血糖控制,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,1年时胰岛素组AIR保持更好,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,安全性数据,没有发生严重低血糖事件平均体重没有改变胰岛素组没有报告胰岛素泵相关副作用或者注射部位反应口服降糖药组14例腹泻及其他胃肠道副作用（二甲双胍）有7例因为对药物不耐受而退出研究,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,轻度低血糖发生比例无差异,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,结论,25周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）,解除高糖毒性,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,结论,再次证实在新诊断T2DM患者中早期控制血糖能有效改善细胞功能，诱导部分病人长期缓解第一次用头对头试验证实，短程CSII、MDI治疗长期疗效优于OHA短期CSII强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重,翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2019,提纲,不同干预方式间疗效差异的探讨,本研究提示解除糖脂毒性的速度不同胰岛素组更多患者更早达到血糖控制目标改善胰岛素分泌质量程度不同胰岛素组改善胰岛素分泌质量更好细胞功能的保持程度不同1年时胰岛素组AIR保持更好,胰岛素带来更加彻底的细胞休息,其它文献报道胰岛素的抗炎作用胰岛素的抗凋亡作用,不同干预方式间缓解率差异的探讨,胰岛素的抗炎作用,诱导转录,胰岛素,核因子B(NFB),致炎因子,黏附因子,产生活性氧(ROS)的酶,ROS,IB(aninhibitorofNB),JClinEndocrinolMetab2019;86:3257-3265,胰岛素的抗炎作用,*，P0.05,JClinEndocrinolMetab2019;86:3257-3265,胰岛素的抗炎作用,早期胰岛素干预促进肌肉中Glut4基因及蛋白的表达降低肝脏中PEPCK蛋白水平升高IBa蛋白降低NFBp65DNA结合活性降低肝脏及肌肉中编码TNFa的mRNAs水平降低肝脏中IL-1水平,毕艳翁建平等ActaDiabetol2019;45:167178,胰岛素的抗凋亡作用,IFN-,大鼠胰岛素瘤细胞系INS-1,胰岛素,BiochemBiophysResCommun2019;310:852859,胰岛素的抗凋亡作用,*,*,*,*和其他胰岛素相比，P0.05.,*,*,*,BiochemBiophysResCommun2019;310:852859,胰岛素的抗凋亡作用,剂量依赖性抗凋亡作用,抑制核小体释放的百分比,nM,BiochemBiophysResCommun2019;310:852859,胰岛素的抗凋亡作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体底物2(IRS-2),P,PI3-K(phospho-inositol3-kinase),PKB(phosphokinaseB),FKHR(forkheadinrhabdomyosarcoma)orFoxO1(forkhead-Otranscriptionfa