（药物化学专业论文）3噻吩丙二酸的合成及卤代芳烃亲核取代反应.pdf

中文摘要中又摘要 3 噻吩丙二酸及其酯可被用来合成半合成抗生素，特别是作为替卡西林的 原料。本文对3 噻吩丙二酸的合成工艺及配位催化反应进行了研究，并提出一 种制备3 碘噻吩的新方法。 本文通过两条路线合成了3 一噻吩丙二酸二乙酯，其中间体及最终产物经m s 确认。 以t h f 为溶剂，c u ( a c a c ) 2 为催化剂，3 溴噻吩与丙二酸二乙酯钠盐直接缩 合，制备3 噻吩丙二酸二乙酯。以3 溴噻吩计算，收率为2 1 9 。 以3 一溴噻吩和为原料，以正丁醇为溶剂，c u i n , n 二甲基乙二胺为催化 剂，通过配位催化碘代反应来制备3 碘噻吩。最佳反应条件为：3 - 溴噻吩： c u i ：n n 一二甲基乙二胺( 摩尔比) = 2 0 ：4 0 ：l ：2 ，溶剂正丁醇的用量为每摩尔3 一溴噻 吩4 0 m l ，最佳反应温度为t 2 0 ，收率为9 1 。 3 碘噻吩与丙二酸二乙酯钠盐在c u b r 催化下，于d m f 丙二酸二乙酯混合 溶剂中发生缩合反应，制各3 一噻吩丙二酸二乙酯。以3 碘噻吩计算，收率为 7 6 - 3 。以3 一溴噻吩为原料，经碘化、缩合反应，合成3 一噻吩丙二酸二乙酯，反 应步骤虽有增加，但总收率却明显提高( 6 8 7 3 ) 。 3 噻吩丙二酸二乙酯用n a o h 和5 0 的乙醇水解，然后逐步酸化，粗产物经 乙酸乙酯和苯重结晶，得到目的产物3 噻吩丙二酸，收率7 8 。 此外，本文还通过配位催化合成了5 个化合物，其结构均已经m s 确认。 关键词：3 噻吩丙二酸二乙酯3 - 嚷吩丙二酸3 一溴噻吩3 一碘噻吩溴化亚铜 乙酰丙酮铜配位催化配体 a b s t r a c t 3 - t h i e n y l m a l o n i ca c i da n di t sd i e s t e r sa r e u s e f u li n t e r m e d i a t e si nt h ep r e p a r a t i o n o fs p e c i f i cs e m i s y n t h e t i ca n t i b i o t i c s ，e s p e c i a l l yt i c a r p e n i n i nt h i sw o r k ，t h e s y n t h e t i cr o u t e so f3 - t h i e n y l m a l o n i ca c i da n dt h ec o o r d i n a t i o nc a t a l y t i cr e a c t i o n sw e r e s t u d i e d ，a n dan e wm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f3 一i o d o t h i o p h e n ew a sp r o p o s e d i nt h i sp a p e r , d i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t ew a ss y n t h e s i z e db yt w or o u t e s t h e i n t e r m e d i a t e sa n df i n a lp r o d u c tw e r ec h a r a c t e r i z e db ym s d i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t ew a sp r e p a r e dd i r e c t l yb yc o n d e n s a t i o nb e t w e e n 3 - b r o m o t h i o p h e n ea n dd i e t h y lm a l o n a t cs o d i u mi nt h fi nt h ep r e s e n c eo fc u ( a c a t h ey i e l do fd i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t ew a s2 1 9 b a s e do n3 - b r o m o t h i o p h e n e 3 - i o d o t h i o p h e n ew a sp r e p a r e db yc o o r d i n a t i o nc a t a l y t i ci o d i n a t i o n ，i nb r i e l , 3 - b r o m o t h i o p h e n e r e a c t e dw i t hk ii nn - b u t a n o li nt h e p r e s e n c e o f c u i n ，n 一d i m e t h y l e t h a n e 一1 ，2 一d i a r n i n ec a t a l y s ts y s t e m t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r e a sf o l l o w ：m o l er a t i oo f3 - b r o m o t h i o p h e n e ：k i ：c u i ：n n - d i m e t h y l e t h a n e l ，2 - d i a m i n e w a s2 0 ：4 0 ：1 ：2 a n d4 0 m ln b u t a n o lw a s e m p l o y e d a ss o l v e n t p e r m o l e 3 - b r o m o t h i o p h e n e t h ep r o p e rr e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s1 2 0 c t h eh i g h e s ty i e l d r e a c h e d9 1 3 - i o d o t h i o p h e n ew a sc o n v e r t e dt od i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t eb yr e a c t i n g 、i 血 d i e t h y lm a l o r m t es o d i u mi na m i x t u r es o l v e n t ( d m f d i e t h y lm a l o n a t e ) i nt h ep r e s e n c e o fc u b r t h e y i e l d o f d i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t e w a s7 6 3 b a s e do n 3 - i o d o t h i o p h e n e s y n t h e s i s o f d i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t e f r o m 3 - b r o m o t h i o p h e n et h r o u g h i o d i n a t i o na n dc o n d e n s a t i o nr e a c t i o nr e s u l t e da l li m p r o v e dy i e l d ( 6 8 7 3 r a t h e rt h a n 2 1 9 、i ns p i t eo f t h el e n g t h yr e a c t i o ns e q u e n c e 3 - t h i e n y l m a l o n i ca c i dw a so b t m n e db yh y d r o l y s i so ft h ec o r r e s p o n d i n gd i e t h y l e s t e rw i mn a o hi n5 0 e t h a n 0 1 s t e p w i s ea c i d i f y i n ga n dr e c r y s t a l l i z a t i o nf r o me t h y l a c e t a t e b e n z e n ei na y i e l do f 7 8 i na d d i t i o n ，f i v ec o m p o u n d sw e r ep r e p a r e dt h r o u g hc o o r d i n a t i o nc a t a l y t i c r e a c t i o n ，w h o s es t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db ym s k e y w o r d s ：d i e t h y l3 - t h i e n y l m a l o n a t e ，3 - t h i e n y l m a l o n i ca c i d ，c u b r , 3 - b r o n a o t h i o p h e n e ，3 - i o d o t h i o p h e n e ，c o o r d i n a t i o nc a t a l y s i s ，l i g a n d 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨垄盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：涧糯签字日期- 坩年蝴叶日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤盗盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位敝作者躲倒蕴零翩龆夕队 签字日期：加r 年) 月吖日 签字日期l 妒吩f 猢莎 ) 日 前言 人类为了维护健康、延续生命，一直在不断地寻找对抗疾病的方法。抗生素 的发现，使人类“有效治疗各种细菌感染”成为可能，它为人类的繁衍和生息起了 巨大作用。抗生素的发现被称为2 0 世纪“最杰出的贡献之一”。常用的抗生素有 b 内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等。 青霉素类抗生素是一种最重要的b 内酰胺类抗生素，它的发现大大增强了 人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。替卡西林，又名羧噻吩 青霉素钠，是b e e c h a m 公司开发的半合成青霉素，用于治疗弱毒性菌的感染。 b e e c h a m 公司于1 9 7 9 年8 月以t i c a r p e n i n 的商品名在英国取得许可，从1 9 8 0 年 2 月开始销售注射剂。它是1 3 内酰胺类半合成青霉素，现己取代羧苄西林用于绿 脓杆菌所致严重感染。还用于治疗败血症、肾盂肾炎、膀胱炎、白血病、恶性肿 瘤的继发感染。替卡西林克拉维酸( 又名泰门汀) 对革兰氏阳性、阴性及厌氧菌具 有广谱杀菌作用，美国外科感染协会推荐该药作为治疗化脓性炎症性腹部感染的 备选药物。至今患者对其耐受性良好，未发现不良反应和与其它药物不良作用。 替卡西林克拉维酸钾联合丁胺卡那治疗血液病有很好疗效。其抗茵谱广，安全 可靠，可作为血液病患者合并感染的经验性治疗首选药之一。预计今后还会扩大 对替卡西林的需求。 由上不难看出替卡西林具有重要的治疗意义和市场需求。本文所研究的3 - 噻吩丙二酸是合成替卡西林的重要中间体，其质量的优劣直接影响到药品的安全 性和有效性。由于国内药厂生产的3 噻吩丙二酸产率较低，如果能将生产工艺改 进，则可大幅度降低相应药品的价格，从而减少医疗费用，降低资源浪费。因此， 改进3 噻吩丙二酸的制备工艺，提高它的产率将具有巨大的经济效益和社会效 益。 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 噻吩及其衍生物发展现状及前景 噻吩类杂环化合物应用较多的是其衍生物，其中2 噻吩衍生物又较3 一噻吩 衍生物的用量大、品种多。3 噻吩衍生物结构新颖，具有独特的活性，在许多领 域有重要用途，品种和数量正快速增长【l 】。 2 噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料和高分子助剂等领域，重要 的衍生物有2 氯甲基噻吩、2 乙酰噻吩、2 噻吩乙酸和2 噻吩甲醛等。大多数3 噻吩衍生物具有特殊的活性，主要用于合成医药和农药。除3 溴噻吩外，大多数 3 噻吩衍生物是以3 甲基噻吩为原料合成的，重要的衍生物有3 甲基噻吩、3 溴噻吩、3 噻吩甲醛、3 噻吩乙酸乙酯等。 噻吩类杂环化合物的新用途不断被开发出来，贝尔实验室发现噻吩聚合后可 以成为具有超导性质的塑料，而且成本低，有望广泛用于量子计算机及超导电子 设备等领域。改变噻吩聚合物分子构造，提高超导温度，可以制成各种超导塑料， 应用于航空、航天、军工等高科技领域。 1 23 - 噻吩丙二酸概述 1 2 13 - 噻吩丙二酸性质 英文名 分子式 分子量 结构式 3 - t h i e n y l m a l o n i ca c i d c 7 i 0 4 s 。 1 8 6 1 8 。o o h 物理性质：纯品为纯白色固体，熔点为1 3 8 - 1 3 9 ( 2 。 2 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 2 23 - 噻吩丙二酸用途 3 - 噻吩丙二酸属于3 噻吩衍生物，它是一个重要的医药中间体，可用来制备 1 3 一内酰胺类抗生素，特别是以6 - 氨基青霉烷酸( 6 - a p a ) 为主核的新一代青霉素类 抗生素。是合成替卡西林钠的重要原料。近年上市的具有3 噻吩结构的的新药均 属于疗效显著、结构新颖的特效药。具有抗菌谱广、疗效显著、毒性低等优点。 替卡西林钠( 羧噻吩青霉素) 替卡西林( t i c a r c i l l i n ) 是一种半合成的抗假单胞菌青霉素，由英国b e e c h a m 公 司开发，1 9 8 0 年在英国首次上市。替卡西林的常用制剂替卡西林钠，是一种注 射用半合成青霉素注射剂，为白色或类白色结晶性粉末( 冻干制品为饼状物) ，易 溶于水，其游离酸的p k a 值为2 5 和3 4 。水溶液为无色或微黄色透明，p h 为 6 0 - 8 0 ，较为稳定。 替卡西林对于严重革兰氏阴性菌感染特别有效，其抗菌谱与羧苄西林近似， 对革兰氏阳性菌的抑菌作用低于青霉素g ；对革兰氏阴性菌的抑菌作用较羧苄西 林强数倍。已明确证实，替卡西林在体外具有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的作用； 铜绿假单胞菌易对本品产生耐药性。 随着抗生素的普遍应用，细菌的耐药性也普遍增强，许多细菌产生b 内酰胺 酶导致b 一内酰胺类抗生素失效，使用p 内酰胺酶抑制剂可大大提高某些p 内酰 胺类抗生素的抗菌活性，并扩大抗菌谱。目前，应用最为广泛的b 内酰胺酶抑制 剂是克拉维酸。克拉维酸钾替卡西林钠是葛兰素史克公司推出的第二个克拉维 酸复方制剂，商品名为泰门汀，于1 9 8 6 年在美国首次上市。克拉维酸的市场需 求将会快速增加，开发前景非常广阔。随着此制剂在临床上的大量应用，替卡西 林的需求也将逐步增长。 3 噻吩丙二酸二酯还可用来制备西替地尔，它是一种体表血管扩展药。 西替地尔 3 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 2 3 合成3 噻吩丙二酸的主要方法 基于3 - 噻吩丙二酸在药物合成中的重要应用，在已公开的文献中，其合成方 法可以归纳为如下5 条： ( 1 ) 路线1 以3 甲基噻吩为原料 2 - 5 ，如图1 - 1 ： 八c c l 4 至。荨旷 ( c 2 h 5 0 k c o e t 0 n a 倒呦删) ( 6 2 ) ( 4 5 1 图1 - 13 - 噻吩丙= 酸合成路线1 该路线是以3 甲基噻吩为原料，经n - 溴代琥珀酸亚胺( n b s ) 溴代后，与氰化 钠反应，生成3 氰甲基噻吩。这条路线的经典之处在于将3 氰甲基噻吩醇解， 然后在d 位进行烷基化反应，得到3 噻吩丙二酸- - 7 , 酯，再用碱( k o h ) 水解，然 后用浓盐酸酸化，制得目的产物。 ( 2 ) 路线2 以噻吩为原料【6 j ，如图1 - 2 ： ( 8 泓 晒) ( 7 4 5 ) q - - 了c 昔h 2 c n 庐季忆 ( 9 3 ( s 3 图i - 23 - 噻吩丙二酸合成路线2 该路线是以噻吩为原料，先通过氯代反应以保护活性较强的2 和5 位，再 进行氯甲基化反应，得到2 , 5 二氯3 - ( 氯甲基) 噻吩，然后依次进行氰代、还原脱 氯、醇解及a 位烷基化反应，得到3 噻吩丙二酸- - 7 , 酯，再用碱( k o h ) 水解，浓 盐酸酸化后制得。 4 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 ( 3 ) 路线3 是采用环合法【7 删，如图1 - 3 ： 该路线以乙炔、氯乙酰氯及丙二酸二甲酯为原料，经环合反应制得目的产物。 c h 暑c h 回+ c l c h 2 c o c | 等a h c c h c o c h 2 c l + c h 2 ( c o o m 晚 ( 9 3 5 蚴 ! | 竺1 4 一p y r i d i n e t h f ，0 c ( 6 3 3 ， 眵眦c o 。飞争巧邺咖 嘲 ( 绚 图1 3 环合法合成3 噻吩丙二酸路线3 该路线以乙炔、氯乙酰氯、硫化钠及丙二酸二甲酯为原料，经环合反应制得 目的产物。 ( 4 ) 路线4 以3 氧代四氢噻吩为原料【10 1 ”，如图1 - 4 ： 图1 4 合成3 噻吩丙二酸路线4 该路线是以3 - 氧代四氢噻吩为原料，与氰基乙酸酯发生k n o e v e n a g e l 缩合反 应，然后经氯代、脱氯，再经水解、酸化得到。 唧了0 i a 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 ( 5 ) 路线5 以3 - 卤噻吩为原料【1 纠4 1 ，如图1 - 5 ： ：。 万每一嘞 x = i 或b r , z 1 = z 2 - - - - c n 或c o o r 图1 5 合成3 噻吩丙二酸的文献路线5 该路线是以3 卤噻吩( 一般用3 溴噻吩或3 一碘噻吩) 为原料，以卤化亚铜( c u i ， c u b r ，c u c d 或有机铜盐( c u ( a c ) 2 ) ) 为催化剂，在极性溶液( 六甲基磷酰胺，二甲 基甲酰胺，喹啉) 中与丙二酸- - 7 , 酯钠盐或丙二腈钠盐直接反应，再经水解、酸 化得到目的产物。其中以3 碘噻吩为原料、c u b r 为催化剂、喹啉为溶剂效果最 好。 1 33 - 噻吩丙二酸合成路线选择 1 3 1 文献路线分析及选择 对以上5 条文献记载的3 噻吩丙二酸合成路线进行分析总结可以得出以下 结论： ( 1 ) 路线1 不足之处在于，3 溴代甲基噻吩必须在绝对无水的条件下制备，且 溴代反应收率很低。此外，氰化物的使用使实验危险性增加。反应路线冗长，总 收率很低，为l o 9 7 。 ( 2 ) 路线2 与路线i 具有相似的局限性，使用氰化物使实验危险性增加，反 应路线冗长，总收率很低。按所投入的噻吩计算，总收率为2 0 6 7 。 ( 3 ) 路线3 反应步骤较少，操作方便，虽然原料便宜易得，但收率较低，需 要高真空蒸馏，中间体不稳定。 h 1 路线4 中，原料3 氧代四氢噻吩相对不稳定，必须由丙烯酸甲酯和巯基 乙酸甲酯经两步反应制备。 ( 5 ) 路线5 反应步骤最少，原料易得，简单可行，是一条较理想得路线。据 英国专利2 0 0 9 1 5 8 a 报道，卜i 2 环境下，以3 碘噻吩和丙二酸二乙酯为原料，c u b r 为催化剂，喹啉为溶剂进行反应后，经减压蒸馏可得3 噻吩丙二酸- - 7 , 酯。以投 入的3 碘噻吩计算，收率为6 9 。 6 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 由以上的五条路线可知路线5 是一条比较理想的路线。因此本文以此路线为 基础制备3 噻吩丙= 酸。 1 3 23 - 噻吩丙二酸的合成路线 通过对文献路线的分析和选择，最终本文确定以路线5 为基础，选择以下两 条路线合成3 噻吩丙二酸。 1 3 2 1 以3 溴噻吩为原料合成噻吩丙二酸二乙酯 3 溴噻吩是重要的化工原料，可用于有机合成及医药中间体和染料工业，为 无色或淡黄色油状液体，能溶于乙醇，几乎不溶于水。3 溴噻吩的合成方法很简 单，以噻吩为原料，先在噻吩的2 ，3 ，5 位上进行三溴化反应，然后再于酸性条件 下用还原剂脱溴，制得目的产物，收率很高。3 溴噻吩合成路线具体反应过程【1 5 】 见图1 - 6 ： 之双 图1 - 63 - 溴噻吩合成路线 本路线选用3 一溴噻吩为原料，在乙酰丙酮铜o i ) 的催化下，与丙二酸- - 7 , 酯 钠盐反应，制得3 噻吩丙二酸二乙酯，然后经水解，酸化，可得3 噻吩丙二酸。 具体反应路线如图1 7 ，该路线反应步骤最少，原料易得，理论上简单可行。 溶剂 n a l l + c h 2 ( c o o e t ) 2 _ n ac h ( c o o e t h + h 2 b r 催化剂 + n a c h ( c 0 0 e 1 ) 2 丽 ( i ) k o h h 2 0 f 2 ) h c i 。“c o o 豇k 几+ n 曲， 0 i ( c 0 0 h ) 2 图1 7 合成3 一噻吩丙二酸的选择路线l 1 3 2 23 - 碘噻吩的合成 碘代芳烃在一些过渡金属催化的反应如h e c k ，s t i l l e ，s u z u k i 和u l l m a n n 偶合 反应中通常比相应的氯代芳烃和溴代芳烃活泼，其通常的制备方法是在镍或铜催 7 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 吩，再与碘进行亲核取代反应，制得3 碘噻吩，反应过程【16 1 刀如图1 8 。 卧 u 上。 此路线不足之处在于，为了使3 锂噻吩足够稳定，需使反应温度保持在7 0 ，如此低温不适于大规模生产；此外，锂试剂昂贵且易燃，使危险性增加【1 8 1 。 ( 2 ) 路线2 与3 - 溴噻吩的合成方法相似，直接以噻吩为原料，经碘化、脱碘 两步反应，反应过程【1 9 ，2 川见图1 - 9 。此反应路线的缺点在于反应收率比较低。 图1 - 93 - 碘噻吩合成的文献路线2 ( 3 ) 路线3 以3 一溴噻吩为原料，与碘化亚铜直接反应制备，以投入的3 - 溴噻 吩计算，收率为3 9 7 ，反应过程见图1 - 1 0 1 2 “。 町一 ( 3 9 7 1 图1 1 03 碘噻吩合成的文献路线3 此路线存在几个明显的不足：铜催化的卤离子交换反应转化不完全，反应条 件较为苛刻，如需高温0 5 0 c 以上) 、极性溶剂( d m f ，h m p a ) 等苛刻条件。同时 使用大量催化剂( 碘化亚铜) 会造成废物处理困难，不适合大规模生产。 2 0 0 2 年，麻省理工大学化学系的s t e p h e nl b u c h w a l d 课题组田j 报道，1 ，2 及1 ，3 - 二胺配体能有效的加速铜催化的卤离子交换反应，即溴代芳烃在催化剂量的碘化 亚铜和1 ，2 及l ，3 二胺配体存在下，在适当的溶剂中与碱金属碘化物反应制备碘代 芳烃，转化率及收率都相当高，因此本路线采用碘化亚铜和1 ，2 - 二胺配体组成的 催化体系来制备3 碘噻吩。 8 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 3 2 3 以3 碘噻吩为原料，合成噻吩丙二酸二乙酯 综上所述，确定最终反应路线：选用3 溴噻吩为原料，在碘化亚铜n ，n 一二 甲基乙二胺催化体系作用下，与在恰当的溶剂中反应，制备3 碘噻吩。然后以 c u b r 为催化剂，与丙二酸二乙酯钠盐发生缩合反应，制各3 噻吩丙二酸二乙酯( 如 图1 1 1 ) 。该方法区别于第l 条路线的特点在于，将3 溴噻吩转化为3 碘噻吩，再 与丙二酸二乙酯钠盐反应。实验结果表明，由于3 一碘噻吩反应活性远远高于3 - 溴 噻吩，反应步骤虽然增加，但总收率却比路线l 提高。 5 m 0 1 c u i 2 e q u i v 。_ 。_ _ - 。i - _ - - 。一 溶剂。1 0 m 0 1 配体 c h 2 ( c o o c h 5 ) 2 + n a h - + n a c h ( c o o c z h 5 h + h 2 + 争一岫 万一铲一 图1 - 11 合成3 - 噻吩丙二酸的选择路线2 1 4 卤代芳烃的亲核取代反应综述 卤代芳烃在有机合成化学中显示非常重要的作用。它们作为重要的化学物质 或中间体参与反应。但是由于卤代芳烃c - x 键的活性很差，限制了其在有机合 成中的应用。与卤代脂肪烃相比，卤代芳烃中连接卤素与碳的是s p 2 杂化，而卤 代脂肪烃中连接卤素与碳的是s p 3 杂化，当成键轨道的p 成分降低时，轨道缩小， 键长变短，键能增大，不易断裂；此外，卤代芳烃中的卤素可用其一对未共用电 子对所在的p 轨道与苯环碳的p 轨道产生一定程度的重叠r 共轭) ，使得c - x 键具有部分双键的性质，因而卤代芳烃中的卤素的反应活性大大降低，亲核取代 反应很难进行，除非芳环上带有活化c x 键的基团。增强卤代芳烃的活性是现 代合成化学的挑战性问题和理想目标之一。 多年来许多研究机构将目标定位于卤代芳烃c x 键的活化、解离、功能化。 人们的努力取得了一些成功。u u m a m m 反应及s n t 机制的芳香亲核取代反应，是 众多成果中两个有代表性的例子，然而对于卤代芳烃的亲核取代反应来说，在芳 9 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 基化过程中，溴代芳烃和碘代芳烃的活性比相应氯代物或氟代物的活性高，其活 性顺序a r i a r b r a r c i a r f ，和相应c x 键的强度一致。例如，实验发现2 9 8 k 时，卤代芳烃键的解离能( d ) 分别为1 2 1 、9 6 、8 1 和6 5 k a v m o l ( x 依次为：f 、c l 、 b r 、d 。然而活泼性较高的碘代芳烃价格相应也昂贵，氟代芳烃即昂贵活性又低， 因此氯代、溴代芳烃以其易于大规模生产、价格低廉成为工业应用的最好选择。 氯代、溴代芳烃的主要缺点在于c - c l 、c b f 键稳定性高、惰性大，阻碍了其广 泛应用。将溴代芳烃和氯代芳烃活化、解离并功能化成为众多化学家研究的目标。 1 4 1 碘代反应 有机碘化物作为一类重要的卤化物已被广泛地应用了一个多世纪 2 3 o 碘化物 可被用来合成一些重要的天然产物或者有生物活性的化合物，这些化合物通常具 有抗细菌和真菌活性。碘化物进行亲核取代反应，通过碳碳键的偶合来制备胺 或酯，或者通过卤锂交换反应转化成有亲核性的有机锂化物刚。在一些过渡金 属催化的碳碳键偶合反应( 如s f i l l e 、s u z u k i 、h c c k 反应等) 里，碘代芳烃可作为 重要的中间体参加反应，从而形成双芳烃、或者形成碳杂原子键。因此近年来 碘代芳烃越来越受到人们的关注【2 5 1 。 对芳基化合物进行碘代反应，按碘化试剂的不同归纳起来可分为如下几类， 具体如下： 1 4 1 1 以碘分子作为碘化剂进行碘代反应 ( 1 ) 以碘分子为碘化剂，加入氧化剂进行碘代反应 以碘分子作为碘化剂进行碘代反应时，只有存在l e w i s 酸或氧化剂的情况下 反应才能进行，而使用氧化剂是最普遍的方法闭。所用的氧化剂主要有：h 2 0 2 ， a g c l 0 4 ，h g o ，a g o c o c f 3 ，c h 3 c 0 3 h ，s 0 3 ，h g c h ，h 1 0 3 或h i o , d h 2 s 0 4 ， h g o a c ，n 0 2 ，h 0 5 ，a 9 2 s 0 4 ，汞盐，n a 2 s 2 0 $ ，( n h 4 ) 2 s 2 0 s - c u c l 2 - h 9 2 s 0 4 ，c r 2 0 3 ， p b ( o a c ) 2 ，k i - h g ( o a c ) 2 ，h n 0 3 一h 2 s 0 4 ，k m n 0 4 一h 2 s 0 4 ，c r 0 3 酸性条件，钒盐 一c f 3 s 0 3 h ，p b ( o a c h h o a c ，f - t e d a - b f 4 等。 然而，大多数反应都需要使用危险或有毒的试剂，或者需要在高温下长时间 反应。人们还未能找到一条普遍且有效的碘代方法。值得一提的是近年通过人们 的不断努力，找到了一些有效地合成某一类或几类碘化物的方法： 1 2 ( t b a ) 2 s 2 0 8 体系口7 1 s e u n gg a ky a n g 和y o n gh a ek i m 发现利用四丁基铵过氧化二硫酸 ( ( t b a ) 2 s 2 0 8 ) 和碘分子可以有效地碘化芳香化合物，如：苯甲醚、苯酚和苯胺 此反应的优点在于反应条件( 2 0 c ，中性，乙腈溶液) 温和，选择性好，产率高。 1 0 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 0 3 ) 1 2 ( f - t e d a b f 4 体系嘲 m a r k oz u p a n 等人利用1 氯甲基4 氟一1 ，4 - - 氮杂双环【2 ，2 , 2 1 辛烷双( 四氟硼 酸盐) t e d a - b f 4 ) 在室温下选择性碘化芳香醚，反应条件温和，具有较好的选 择性。 ( c ) 1 2 f e ( n 0 3 ) 3 1 5 n 2 0 d 炭体系圆 h f i r o u z a b a d i 等人利用f e ( n 0 3 ) 3 1 5 n 2 0 4 炭体系于室温下碘代苯、萘和其 它活泼的芳香化合物。f e ( n 0 3 ) 3 1 5 n 2 0 4 在7 0 ( 2 以下稳定，室温下会变成一种 液体的物质。它高度吸湿，因此用起来不方便。然而当此化合物以活性炭做载体 时，它会变成一种非吸湿性的粉末，容易处理且封口后可在冰箱中储存数月。近 年来，有人曾用f e ( n o s ) 3 9 h 2 0 s i 0 2 ( s i l f e n ) 1 2 体系刚和n m 2 h + 口1 1 体系分别 在4 0 9 0 c 和室温下制备碘代芳烃。用s i l f e n 试剂碘化二苯醚时，反应2 9 h 收率 为8 0 ，而采用f e ( n 0 3 ) 3 1 5 n 2 0 d 炭体系仅需2 h 收率就达8 3 。此反应可以 有效地碘化活泼芳香化合物，选择性也较好。n a i 比1 2 便宜，使用更方便：用 n a i 代替1 2 进行同样反应时，某些化合物的碘代反应( 如苯甲醚、间甲基苯甲醚 和邻甲基苯甲醚) 有很高的选择性。但它不能碘化苯，二苯醚，萘或1 甲氧基萘。 ( 2 ) 以碘分子为碘化剂，碱性环境下进行碘代反应 所用到的碱有n i - h o h ，n a f i c 0 3 ，k o h ，吗啉以及t 1 0 a e ，此方法并不常 用。 ( 3 ) n 碘分子为碘化剂，活化介质中进行碘代反应 2 0 世纪七k 十年代间，有人曾试图利用碘分子，在一些活化介质如d m s o ， 氧化铝以及p ( o m e ) 3 中进行碘代反应，此类方法也未被广泛认可。 1 4 1 2 利用碘离子供体( i o d i n i u md o n a t i n gr e a g e n t ) 进行碘代反应 ( 1 ) 以金属碘化物做碘离子供体 文献中所用的金属碘化物主要有碘化钠和碘化钾，也有人利用碘化亚铁和碘 化锂进行碘代反应。近年来利用碘化亚铜进行碘代反应取得了较好进展。 ( a ) 以n a i 为碘离子供体进行碘代反应 n a i 比1 2 便宜，且操作简便，所以人们做了大量工作，试图用n a i 代替h 进行碘代反应。总结起来，人们所用的碘代反应体系有c h 3 0 c o n c i z n a l ，氯胺 - t n a i ，t - b u o c l n a i ，b f 3 e t 2 0 n a l ，m e 3 s i c l n a ，氯胺一t n a i - c h 3 0 h ， c e c l 3 7 1 - 1 2 0 n a i ，浓h 2 s o d n a i ，z r c l d n a i ，a m b e r l y s t1 5 - c h 3 c n n a i ，矸_ a - 丁酮n a i 。 然而以上有些体系存在一些不足之处，如b f 3 e t 2 0 n a i 和m e 3 s i c l n a i 体系 使用蒸气使操作危险性增加；采用c e c l 3 7 h 2 0 n a i 体系反应时间过长。值得 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 一提的有以下几个体系： 乱浓h 2 s 0 4 n a i 体系 此体系试剂简单，便宜易得，且产率较好口2 1 。 b a m b e r l y s t1 5 c h s c n n a i 体系 此体系主要进行醇的选择性碘代反应。此反应在催化剂a m b e r l y s t1 5 和n a i 存在下，室温反应；除了三级醇以外均能获得很好的收率，且有一定的选择性【3 3 l 。 c z r c l 4 n a i 体系 锆盐毒性很低。例如，z r c k d 、鼠口服的l d 5 0 为1 6 8 8 m g k g 1 。近年来z r c l 4 在有机合成领域有了一些新的应用，也引起了人们越来越多的重视。z r c l l ，n a i 体系可将各种醇一次性转化成相应的碘化物卿j 。此反应效率高，选择性好，且操 作简便。 d t f a 丁酮n a i 体系 此体系比较特殊，用来碘代6 芳基或6 烷基嘌呤，反应过程如图1 1 2 。此 反应操作简单，有效且经济口卯。但缺点是反应温度过低( 5 0 - 4 0 c ) 。 曾留一留 r - a t c o r - a t c 0 2 h c l i ，y , , r c i l i c , n h 图1 - 1 2t f a - 丁酮n a i 体系碘代6 芳基或6 烷基嘌呤 0 3 ) 以为碘离子供体 此类反应的碘离子供体体系主要有：k f k l 0 3 ，k i m c p b a ，k i - - 氯脲， k i k 1 0 4 一浓h 2 s 0 4 ，k i s o c l 2 - d m f ，k i b f 3 一e t 2 0 。 ( 2 ) 以其它碘离子供体 此类碘离子供体主要有i c i ，n i s ，i p y 2 b f 4 或c f 3 s 0 3 h c h 2 c 1 2 ，t m a d c i ， r 3 p 1 2 - e t 2 0 或c d - i d h m p a ，p p h 3 d d q r d r x 等。 1 4 1 3 配位催化 制备碘代芳烃的一个普遍方法就是在镍或铜催化下，通过卤离子交换反应， 将溴代芳烃转化为相应的碘代芳烃。但是此方法存在很多缺陷，例如在镍催化的 卤交换反应中，卤代芳烃转化不完全，收率很低；易形成偶联芳烃副产物，且需 要大剂量的镍试剂。铜催化的卤离子交换反应条件苛刻，通常需要高温( 1 5 0 ) ， 1 2 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 极性溶剂( d m f 或h m p a ) 及大量的碘化亚铜；此外，如果进行大规模生产， 大量碘化亚铜的使用会造成废物处理困难。 近年来，麻省理工大学化学系的s t e p h e nl b u c h w a l d 等人一直致力于芳香 亲核取代反应的研究，利用铜盐催化生成一系列c c 及c 杂原子类化合物。他 们在用碘化亚铜与二胺化合物l 或2 ( 图1 - 1 3 ，配体1 和2 ) 田】组成的催化体系催 化溴代芳烃和酰胺以及氮杂环化合物的偶合反应时，偶然检测到产物中存在少量 的碘代芳烃。这个偶然的发现引起他们极大的兴趣，他们推测这些二胺化合物可 以与碘化亚铜形成配合物，增强了催化剂的活性，从而极大地促进了碘代反应的 进行。他们继续利用碘化亚铜和一系列1 ，2 及1 ，3 二胺化合物催化溴代芳烃进行 碘代反应，结果发现很多溴代芳烃都可以转化为相应的碘化物，而且收率颇高。 此反应受到人们的普遍关注，成为当年美国化学学会出版物中十大热点文章之 l a r = h l b r = m c - - n h 2 i 3 一n h 2 图1 1 3 配体结构 4 由此可见，1 ，2 及1 ，3 二胺化合物( 图1 1 3 ，配体l q ) 可以极大地促进芳香卤 代物的卤离子交换反应。5 m 0 1 c u i ，1 0 m 0 1 配体l b ，2 当量n a i ，以l ，4 - 二氧 六环做溶剂，于1 1 0 下反应，溴代芳烃几乎可以定量的转化为相应的碘代芳烃， 转化率高达9 9 。但如果将配体省去时，g c 检测溴代芳烃的转化率不到1 。 这些二胺化合物中以配体1 b 活性最高，但因其比较昂贵，有些反应可以用配体 2 及3 代替。带有极性官能团( 如含有氰基或酯基) 的芳香卤代物亦可进行此反应。 如果先使羧酸衍变为相应的酯，含有羧基的芳香卤代物也可进行此反应( 一般用 六甲基二硅烷保护羧酸基团) 。有意思的是，此反应条件也适用于一些含n h 基 团( 如磺酰胺基、酰胺基以及吲哚) 的卤代芳烃的碘代反应且不会发生n 一芳构 化反应。究其原因可能是因为反应中缺乏碱，从而有效地阻止了n - 芳构化反应 的进行。 碘代芳杂环化合物也可由此方法制备。溴代芳烃的空间位阻效应对卤离子交 换反应影响很大，如由邻环己基溴苯制备邻环己基碘苯时需在1 3 0 下反应4 0 h 。 可以选择的溶剂包括l ，4 二氧六环、正戊醇，间二甲苯- - 甘醇二甲醚等。 以5 溴间二甲苯转化为5 碘间二甲苯的碘代反应为例，s t e p h e nl b u c h w a l d 等人研究了影响铜盐一配体催化的卤离子交换反应的因素。 黼妇曲 r r h h n n l 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 5 m o l c u l 研+ n a i1 0 竺! 兰翌型三! 兰圣三胺 s o l v e n t 此反应是一个平衡反应，反应平衡点受卤盐溶解度的影响，这与f i n k e l s t e i n 反应类似。例如利用n a l 将5 溴间二甲苯转化为5 碘间二甲苯时，以l 小二氧六 环或正丁醇作溶剂，反应有很高的转化率( 9 9 5 ) ，在d m f 中转化率则低得多； 而使用完全可溶的碘化四丁基胺时，可以形成均一溶液，但它的反应速率要比使 用金属碘化物还低，因而推测高浓度的卤盐会与c u 离子形成反应活性较差的卤 铜盐复合物。同样在一些非极性的溶剂如甲苯和二甲苯中，碘盐只能溶解微量， 此时几乎不能发生卤交换反应，因此卤盐的浓度应该存在一个最适宜的范围。如 果在这些非极性溶剂中加入一些增溶剂如二甘醇二甲醚则可极大地促进反应进 行。间二甲苯和二甘醇二甲酸醚都不适合做此反应的溶剂，使用5 - 6 0 - 二甘醇二 甲醚与间二甲苯的混合溶液则可得到很好结果。 配体取代基大小会影响反应。n ，n 二甲基取代的配体( 1 和2 ) 的活性明显好 于未取代的配体3 ，而当n 原子上取代基过大时，反应同样无法进行。因此，铜 盐一配体催化的卤代芳烃的卤交换反应受配体及其结构、溶剂和卤盐三个因素的 影响。 随后s t e p h e nl b u e h w a l d 等人利用碘化亚铜二胺配体( 除了图1 1 3 中的配 体以外，有些偶合反应以邻菲罗啉为配体，结构如图1 1 3 ，配体4 ) 体系进行了 一系列偶合反应。 1 4 2c - n 键的构建 胺及其衍生物是重要的化学原料，可作为药理学试剂、精细化学品、染料、 聚合物等。如何构建c - n 键引起人们广泛重视。传统的u l l m a n n 偶联方法需要 高温条件及使用化学计量的铜催化剂；而且此方法的应用范围受底物的限制。 b u c h w a l d 和h a t t i n g 等人以钯一配体( p d b i n a p 或p d p ( o t 0 1 ) 3 ) 为催化剂，通过 偶合反应形成c - n 代表一种有效的制备胺的方法。但是此方法仅限于溴代芳烃 和碘代芳烃的胺化；而且钯一配体方法对氧气和湿度相当敏感，钯试剂又很昂贵。 麻省理工大学化学系的s t e p h e nl b u c h w a l d 课题组利用配位催化的方法，在 此领域进行了一系列非常有成果的研究工作。 1 4 2 1 含n 杂环的n - 芳基化 含氮杂环化合物( 如吡咯、吡唑，吲哚、咪唑等) 是很多天然产物的结构单元， 被广泛用于许多具有生化活性的药物制剂中。合成这些化合物的方法之一就是通 1 4 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 6 t p1 囊6 拶 1 4 2 - 2 胺的n 芳基化 b u c h w a l d 以铜一配体( 碘化亚铜- - n , n 二乙基水杨酰胺或碘化亚铜一7 , - - 醇) 为催化剂，卤代芳烃与胺在碱性条件下( k 3 p 0 4 或c 。c 0 3 ) 发生反应制备芳香胺， 是一个操作简单