（有机化学专业论文）含氮杂环化合物的合成研究.pdf

一i 苏州大学学位论文使用授权声明 i i i ieii 1 1 1e ke i iii i i l y 17 3 14 9 7 本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定， 即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸 质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献 信息情报中心、中国科学技术信息研究所( 含万方数据电子出版社) 、 中国学术期刊( 光盘版) 电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子 文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索。 涉密论文口 本学位论文属在l 月解密后适用本规定。 非涉密论文口 论文作者签名：墨望丝 日 导师签名：丝：! 嵫日 期：扭! ：垒：滥 期：耋夕，汐_ f 哆 一 l 含氮杂环化合物的合成研究中文摘要 中文摘要 本论文分为四个部分，主要报道了钯或铁催化分子内c - n 偶联反应合成l ， 4 二氢喹啉衍生物以及利用多组分反应构建多芳基取代的咪唑和噫唑化合物。 第一部分，p d ( o a c ) 2 d a b c o ( t r i e t h y l e n e d i a m i n e ) 催化体系被首次应用于分子 内c - n 偶联反应，在该催化剂的催化下，邻卤苯甲醛与一系列的烯胺酮发生反应， 高产率的合成了一类新型的1 ，4 二氢喹啉衍生物。与经典的偶联反应配体对比， 首次用于催化分子内c - n 偶联反应的配体d a b c o 取得了最好的反应结果。 第二部分，无配体条件下，n l r l o f e 3 0 4 作为一种高活性，可循环利用的新型催 化剂被首次应用于分子内c - n 偶联反应，在该催化剂的催化下，一系列的1 ，4 。 二氢喹啉衍生物被成功合成。在这一新型催化剂的作用下，反应底物适用范围较 广，对于碘代，溴代以及氯代苯甲醛都能得到较为理想的结果。 第三部分，主要报道了一种新颖，高效，简单的合成多取代2 吡啶基咪唑的 方法。通过三种简单易得，价格低廉的原料2 氰基吡啶，芳香醛和胺n h 4 0 a c 的 缩合反应，能高产率的合成一系列二芳基取代和三芳基取代2 吡啶基咪唑。值得 一提的是，当我们利用具有伊氢的胺作底物参与反应时，该反应能一锅法同时合 成二，三芳基取代的2 吡啶基咪唑化合物。 第四部分，主要报道了一种新颖的合成多芳基取代嗯唑化合物的方法。2 一氰基 吡啶和芳香醛两类便宜易得的原料在酸性条件下能成功地合成多芳基取代嗯唑化 合物。但是到目前为止，该方法的反应活性不是很高，仍需要进一步地深入研究。 关键词：c - n 偶联反应，p d ( o a c ) 2 d a b c o ，n a n o f e 3 0 4 ，1 ，4 二氢喹啉衍生物， 多组分反应，2 毗啶基咪唑化合物，多芳基取代嗯唑化合物 作者：吴晓进 指导教师：纪顺俊教授 a b s t r a c t s t u d yo nt h es y n t h e s i so f n - h e t e r o c y c l ec o m p o u n d s s t u d y o nt h es y n t h e s i so f h e t e r o c y c l ec o m p o u n d s a b s t r a c t t h i st h e s i sc o n t a i n sf o u rp a r t s ，w h i c hm a i n l yd e s c r i b e dan o v e l ，h i g h l ye f f i c i e n t s y n t h e s i so fn e w1 ，4 - d i h y d r o q u i n o l i n ed e r i v a t i v e sv ap a l l a d i u m o ri r o n c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a rc - n c r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n ，a n dp r a c t i c a ls y n t h e s i e o fv a r i o u s p o l y s u b s t i t u t e di m i d a z o l e sa n do x a z o l e sb yn o v e lm u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s i nt h ef i r s t p a r t ，p d ( o a c ) 2 d a b c o ( t r i e t h y l e n e d i a m i n e ) c a t a l y t i cs y s t e mw a s e m p l o y e di nt h ei n t r a m o l e c u l a rc - ne r o s s i n gc o u p l i n gr e a c t i o nf o rt h ef i r s tt i m e b yt h e a i do ft h i st r a n s f o r m m i o n ，v a r i o u sl ，4 - d i h y d r o q u i n o l i n ed e f i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e di n k g hy i e l d sf r o md h a l o b e n z a l d e h y d ea n daw i d er a n g eo fp - e n a m i n o n e s d a b c o s h o w e dm o r eo u t s t a n d i n gp e r f o r m a n c et h a no t h e rl i g a n d si nt h i sr e a c t i o n i nt h es e c o n dp a r t ，t h el i g a n d f r e en a n o - f e 3 0 4h a sb e e ns h o w nt ob ea l la c t i v e ， s t a b l ea n dr e c y c l a b l ec a t a l y s tf o r t h ei n t r a m o l e c u l a rc - nc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nf o rt h e f i r s tt i m e b yu s i n go ft h i sc a t a l y t i cs y s t e m ，w eh a v ed e v e l o p e dan o v e la n de f f i c i e n t m e t h o df o rt h es y n t h e s i so fv a r i o u sl ，4 - d i h y d r o q u i n o l i n ed e r i v a t i v e s m o r e o v e r ，t h e s t r a t e g ys h o w e dh i g h l ys u b s t r a t eg e n e r a l i t ya n dt h en o v e lf e - c a t a l y s ti sh i g h l ye f f i c i e n t f o rt h ei n a c t i v ea r y lc h l o r i d e sa n da r y l a m i n ed e r i v a t i v e s i nt h et h i r dp a r t ，ac o n v e n i e n ta n dh i 曲l ye f f i c i e n tt h r e e c o m p o n e n tp r o t o c o lf o rt h e s y n t h e s i so fv a r i o u sp o l y - s u b s t i t u t e d2 - ( p y r i d i n 一2 - y 1 ) i m i d a z o l e sf r o m2 - c y a n o p y r i d i n e ， c o r r e s p o n d i n ga r o m a t i ca l d e h y d e s ，a n dn h 4 0 a c p r i m a r ya m i n eh a sb e e nd e v e l o p e d n o t a b l y ，w h i l et h ea l i p h a t i cp r i m a r ya m i n e sw e r eu s e da ss u b s t r a t e s ，b o t hd 一a n d t r i s u b s t i t u t e d2 - ( p y r i d i n - 2 一y 1 ) i m i d a z o l e sw e r es y n t h e s i z e di no n e p o t i nt h ef o u r t h p a r t , as e r i e s o fp o l y - s u b s t i t u t e do x a z o l e sw e r e s u c c e s s f u l l y s y n t h e s i z e df r o m2 - c y a n o p y r i d i n ea n dc o r r e s p o n d i n ga r o m a t i ca l d e h y d e s h o w e v e r , t h e a c t i v i t yo ft h en o v e lr e a c t i o ni sn o th i 曲e n o u g h ，t h ed e e p e rs t u d yo nt h er e a c t i o ni s c u r r e n t l yi np r o g r e s s 1 1 s t u d yo nt h es y n t h e s i so f n - h e t e r o e y c l cc o m p o u n d s a b s t r a c t k e y w o r d s ：c - nc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n ，p d ( o a c ) z d a b c o ，n a n o f e 3 0 4 ，1 ， 4 - d i h y d r o q u i no l i n ed e r i v a t i v e s ，2 - ( p y r i d i n - 2 - y 1 ) i m i d a z o l e s ，p o l y - s u b s t i t u t e do x a z o l e s i i i w r i t t e nb y ：x i a o - j i nw u s u p e r v i s e db y ：p r o f s h u n - j u nj i 0 目录 第一章文献综述1 1 1 引言l 1 2p d 催化c - n 偶联反应的研究进展1 1 2 1 第一代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展一3 1 2 2 第二代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展4 1 2 3 第三代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展9 1 2 4 第四代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展11 1 3f e 催化c - n 偶联反应的研究进展1 2 1 4c - n 偶联反应在合成含氮杂环化合物中的应用15 1 5 多组分反应在合成含氮杂环化合物中的应用”1 6 1 6 本论文研究的目的和意义2 0 第二章p d ( o a c ) 2 d a b c o 催化合成新型的1 ，4 二氢喹啉衍生物”2 2 2 1 研究背景2 2 2 2 研究设想”2 3 2 3 结果与讨论2 4 2 4 小结3 2 第三章无配体条件下纳米f e 3 0 4 催化合成1 ，4 二氢喹啉衍生物3 3 3 1 研究背景3 3 3 2 研究设想3 3 3 3 结果与讨论3 4 3 4 小结4 0 第四章三组分一锅法合成多取代2 吡啶基咪唑化合物4 1 4 1 研究背景4 1 4 2 研究设想。4 4 4 3 结果与讨论4 4 ，一 4 4 小结5 4 第五章多组分一锅法合成二取代2 吡啶基嗯唑化合物5 5 5 1 研究背景“5 5 5 2 研究设想5 8 5 3 结果与讨论5 8 5 4 小结6 0 第六章全文总结与展望6 1 6 1 结论6 1 6 2 展望6 2 第七章实验部分6 3 7 1 仪器和试剂”6 3 7 2 实验步骤6 3 7 2 1 各类烯胺酮合成的一般步骤”6 3 7 2 2p d ( o a c ) 2 d a b c o 催化合成1 ，4 二氢喹啉衍生物的一般步骤6 4 7 2 3 无配体条件下纳米f e 3 0 4 催化合成喹啉衍生物的一般步骤6 4 7 2 4 三组分一锅法合成多取代2 吡啶基咪唑化合物的一般步骤6 4 7 2 5 多组分一锅法合成二取代2 吡啶基噫唑化合物的一般步骤6 5 7 - 3 化合物表征数据”6 5 7 4 化合物一览表8 9 参考文献9 1 硕士期间已发表和待发表论文9 7 聪录9 8 致谢”1 0 4 含氮杂环化合物的合成研究第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 引言 c - n 键普遍存在于生物及药物中，芳胺类化合物广泛用作药物、染料、杀虫剂， 因此含氮化合物的合成一直是科学家的研究兴趣之一。经典的合成方法有硝化还 原法、u l m a n n 合成法以及s n 触合成法。但这些常用的方法都含有局限性：( 1 ) 芳香 环的硝化还原法和其他官能团的相容性差；( 2 ) u l m a n n 合成法经常需要较高的温 度，而且副反应多，通用性差；( 3 ) s n a r 反应则只适用于缺电子芳环。因此，发展 新的形成c - n 键的方法是很有意义的。在过去十几年里，研究者们逐渐采用过渡金 属催化偶联反应形成c - n 键，尤其是最近几年，对利用过渡金属催化c - n 偶联反应 构建胺类化合物的研究发展很快，已经成为构建c - n 键的常用方法之一。 随着研究的不断深入，许多过渡金属都被成功用于催化c n 偶联反应，但是其 中以p d 催化体系的研究最为广泛，因为p d 催化体系具有很高的催化活性，能有效 地提高c - n 偶联反应的选择性和官能团兼容性，近年来，这一方法被广泛用于合成 一系列重要的含氮杂环化合物。然而，由于钯催化剂比较昂贵，且对环境不友好， 近年来，人们又将目光转移到铁催化的交叉偶联反应上，并且已经取得了不错的 成果。与钯相比，铁则是一种价格低廉，环境友好，低毒的金属催化剂，如何成 功地将铁催化剂成功应用于c - n 偶联反应，不仅是过渡金属催化领域中的一个新动 向，而且也是化学工业绿色进程中的一个挑战性课题。 结合本论文的研究内容，我们将对钯和铁催化的c - n 偶联反应及其在含氮杂环 化合物合成中的应用做一个详细的综述。 1 2p d 催化c - n 偶联反应的研究进展 1 9 8 3 年，k o s u g i 等最早发现的c - n 偶联反应是溴代芳烃与三丁基锡胺在 【p d c l 2 p ( o c 6 h 4 m e ) 3 2 络合物催化下生成芳香胺。该反应只适用于电中性邻位无 位阻的溴代芳烃与脂肪仲胺的锡化物间的反应【2 】。研究的配体中p ( o t o l y l ) 3 是最好 的选择。 第一章文献综述 含氮杂环化合物的合成研究 bu3sn一呵r+x诊brr h + 太沪 飞少 l 2 p d c l 2 l = ( o - t o l y l ) 3 p 10 0 0 c 。t o l u e n e x 诊喊+ b u 3 s n - b r 1 9 9 4 年p o u l 和h a n w i g 两个研究小组几乎同时报道了这一反应的进一步研究进 展，他们实现了含有烷氧基，胺基，烷氧羰基取代的溴代芳烃和仲胺的偶联【3 1 。这 些反应的缺点是显而易见的。胺基锡化物的毒性大而且不稳定，底物的适用面窄。 b u 3 s n n e t 21 竺! - b u 3 s n n r ，r 2 坠型些- a r n r n r ，r 2 1z k 。r a r b r 过渡金属催化的胺和卤代芳烃的偶联反应真正引起人们的注意是在锡试剂被 成功替代之后。1 9 9 5 年h a r t w i g 和b u c h w a l d 研究小组同时发现，将胺和卤代芳烃在 碱的存在下直接进行钯催化偶联能得到更好的结果【4 】。伯胺与缺电子或邻位有取代 的溴代芳烃的偶联也能实现。这反应还可以成功地推广到卤代芳代烃和胺，以及 酰胺的分子内偶联。此方法不用锡试剂，扩展了反应底物的范围，对芳胺化学的发 展起到了重要作用，也因此确定了碱存在下胺和卤代芳烃的催化偶联这一基本要 素。 hnr+x岔brr + 太卜 飞 l 2 p d c l 2 l = ( o - t o l y l ) 3 p b a s e x ；i 孓n 脒 ”n 州 b a s e = n a o t b uo rl i n ( s i m e 3 ) 2 此后c - n 偶联反应才正式被化学家们重视并获得了很好的发展应用，于是人们 将c - n 偶联反应命名为b u e h w a l d h a r t w i g 反应以表彰他们在这个领域所作的卓越贡 献。通过对c - n 偶联反应的研究进展的分析，科学家们主要是通过探讨新型配体在 c - n 偶联反应中的活性进而来拓展该反应的实用范围和反应效率的。所以本文以配 体的发展为线索联系其实际应用综述该反应近年来的发展。 b u c h w a l d h a r t w i g 偶联反应自发现以来，p d 配合物是应用最多的催化剂，而其 中钯与膦配体配位催化c - n 偶联反应经过科学家们多年的研究已经发展成为构建 c - n 键的常用方法。膦配体的发展扩展了底物的适用范围，提高了反应的选择性， 实现了廉价易得的氯代芳烃的胺化，同时在反应中弱碱的使用提高了官能团的兼 容性，因此钯膦络合物催化芳胺化已经广泛应用于合成芳胺类化合物。鉴于膦配体 2 含氮杂环化合物的合成研究 第一章文献综述 在c - n 偶联反应中发挥的巨大作用，人们将其参与的钯催化剂分为四代，下面我们 将详细地对每代用于c - n 偶联反应中的催化剂研究进展作一个详细的介绍。 1 2 1 第一代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展 自1 9 9 5 年h a r t w i g 和b u c h w a l d 报道了以l 2 p d c l p ( o t o l y l ) 3 催化实现c - n 偶联反 应后【4 1 ，人们将p ( o - t o l y l ) 3 为代表的单齿膦配体称为第一代配体。此反应相对以前 虽然有了许多的进步，但是当用一级胺和电中性的卤代芳烃发生反应时，只能得 到很低产率的偶联产物。 虽然第一代催化剂对于分子间的偶联反应实用范围不是很广，但是其在分子 内c - n 偶联反应中却表现出了不俗的催化活性。b u c h w a r d 在报道了首例非锡试剂参 与的c - n 偶联反应的同时将其用于分子内合成了一个杂环化合物。如下图所示，在 该反应中p d ( p p h 3 ) 4 的催化效果要l 匕l 2 p d c l p ( o - t o l y l ) 3 好的多【4 1 。 q y h x = b r 。i b n 【p d ( p p h 3 ) 4 】 1 0 0o c n a o t b u k 2 c 0 3 p h c h 3 随后b u c h w a l d 又于1 9 9 6 年报道了一个应用更广的分子内胺化反应【5 】。在该反应 中k 2 c 0 3 依然是不错的碱，但是k 2 c 0 3 与n a o t b u 合用时反应效果更佳。而且在该反 应中，酰胺和硫酰胺同样也能利用分子内的胺化反应生成内酰胺和内硫酰胺。如 下图所示，c s 2 c 0 3 在乙酰胺的环化反应中的活性高，但是k 2 c 0 3 在苯甲酰胺的环 化反应中表现更佳，由此可以看出在反应中碱的作用不容忽视。同样的，在乙酰 胺的环化反应 p d p ( 2 f u r y l ) 3 的催化效果最好，而在苯甲酰胺的环化反应中则是 p ( o t o l y l ) 3 的催化效果最好。 m r 糌静噼。b r o 1 丽协g ： r = m e b n t b u p h c 吒n = 1 。5 9 - 9 9 m s 0 2 州e 莆皑肌 哑一 第一章文献综述含氮杂环化合物的合成研究 虽然第一代催化剂取得了一定的成功，但是以p ( d t o l y l ) 3 络合的钯做催化剂的 体系仍具有明显的局限性这主要表现在许多伯胺、链状仲胺、卤代杂环以及芳 基磺酸酯参加的反应。 1 2 2 第二代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展 科学家们通过不断地对c n 偶联反应机理的研究，发现钯与螯合型配体络合能 更有效地催化胺化反应【6 】。经过近十年的研究，螯合型配体己经被广泛用于c - n 偶 联反应，成为这一反应发展中重要的一步。于是人们将螯合型芳香双膦配体称作 第二代配体。最初应用的螯合型配体是1 9 9 6 年h a r t w i g 和b u c h w a l d 同时分别报道的 两种不同的螯合型配体d p p f 和b i n a p 。它们和钯的络合物催化的反应大大地扩展 了胺和卤代芳烃偶联的适用范围，此后这两类配体成为了第二代配体中应用最为 广泛的配体了。 b i n a p d p p f 1 9 9 6 年b u c h w a l d 首先报道y p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p 络合物在n a o t b u 的存在下催化 胺化反应能取得很好的效果，该新型催化剂与第一代催化剂p d p ( o t o l y l ) 3 相比，能 很好的催化伯胺与溴代芳烃的胺化反应，而且在催化二级胺与邻位取代卤化物的 胺化反应时活性也比p d p ( o t o l y l ) 3 要高许多。利用该催化剂不仅拓展了底物的适用 范围，而且降低了催化剂的用量，该反应中用量可降为0 0 5 p d t7 。 9 卧+ 9 洲2 p d 2 ( d b a ) 3 ，b i n a p n a o t b u 此后，b t n , m ，逐渐成为这一反应中应用得最广泛的配体之一，b u c h w a l d 在2 0 0 0 年又对它的适用范围做了详细的探讨【引。强碱n a o t b u 存在下，b i n a p 是许多伯胺 和溴代芳烃作为钯催化偶联的配体。富电子芳环邻位有取代时也适用。某些仲胺 的偶联也可以用p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p 催化。 4 dg 含氮杂环化合物的合成研究第一章文献综述 b r + n - c s h l 3 n h 2 b r + m e n h p h p d 2 ( d b a ) 3 b l n a p n a o t b u p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p n a o t b u n h 、c 6 h 1 3 - n n ( m e ) p h 将强碱以c s 2 c 0 3 代替，许多含有不能与强碱共存的基团，如可烯醇化羰基、 硝基、酯等取代的芳烃都是良好的底物，大大地扩展了官能团的适用范围。 m e 。c 二二卜b r + h n c m e ，p h p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p c s 2 c 0 3 9 4 m e 。c p h t a l l o u 巧等运用这一反应开发了抗真菌药伊曲康唑类似物新的合成路线【9 】。它 是迄今为止成功的偶联底物中结构最复杂，官能团最丰富的例子。这也显示了这 一反应的巨大潜力。 b ，一b s p d 2 ( d b a ) 3 , b i n a p 熬o o d 扣b s日趴o o o 孙懈 g c - f n o h g n h o h f s e l e c t v i t y3 5 ：1 y i e l d8 5 b i n a p 较p ( o - t o l y l ) 3 另一个优越性还在于它和钯的络合物对分子间的催化偶联 反应的立体化学有良好的预见性m a r i n e t t i 应用这一特点合成了a z e w - t i d i n e 的衍生 物，没有消旋产物生成【1 。 5 +八工o甄 壁棚也i i j n p 第一章文献综述 含氮杂环化合物的合成研究 r 口r 1b r + 州拿 - p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p n a o f b u r 口r 1 啥 b i n a p 和钯的络合物也催化亚胺和卤代芳烃的偶联因此它也可以作为合成 苯胺的一种方法f 1 2 1 。b o l m 首先用p d ( o a c ) 2 b i n a p 实现磺亚胺和卤代芳烃的偶联 【1 3 】。此后h a m a t 利用这一反应发展了【3 + 3 】成环合成苯并噻嗪的新方法【1 4 1 。 。顶一州m e 秽t o i 巾 p d 2 ( d b a ) 3 m e o b i n a p c s 2 c 0 3诹巾 酰胺和卤代芳烃的分子间偶联远不如分子内偶联容易。m a d a u r 于2 0 0 1 年则在新 型抗菌药呱唑烷酮的合成中p j , p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p 催化的偶联反应构建t d u p 7 2 1 的 c a r - n 键【15 1 。 k e r + h o n x _ 0 a c n 、 p d 2 ( d b a ) a b l n a p b z 0 $ 2 c 0 3斌又多、眩一。忡， 1 9 9 6 年h a r t w i g 几乎是与b u c h w a l d 同时报道了另一种螯合型配体d p p f ，他 们利用( d p p f ) p d c l 2 络合物催化苯胺和卤代芳烃的偶联【1 6 1 。亦催化脂肪伯胺及甲基 苯胺和缺电子芳烃的偶联。 p h 弋h 2 n p h 卜岔b r ( d p p f ) 2 p d c l 2 n a o t b u ( d p p f ) 2 p d c l 2 +m e h n p h + n a o t b u p h 主二二卜n h p h p m m e 此后在2 0 0 0 年，s o n g 等将d p p f 和钯的络合物对伯胺偶联良好的催化作用推广 到肼的分子内偶联，合成了吲唑【1 7 1 。 肜、。 阪i y d p p f p d ( o a c ) 2 n a o t b u 【o 】 抚n 9 2 1 9 9 8 年，h a r t w i g ) 7 、将d p p f 和钯的络合物运用于唑类和亚胺等s p 2 n 的偶联， 这类反应被证明也是合适的【1 酊。咪唑、吲哚和咔唑都能和溴代芳烃偶联。亚胺也 是如此，而且速度更快。 6 含氮杂环化合物的合成研究第一章文献综述 r b r + 淼：詈幂删唧伊 钯与螯合型配体，比如d p p f 和b t n a ? ，形成的络合物不仅能催化各类胺化合 物与卤代芳烃的偶联反应，它们还可以将反应拓展芳基三氟甲磺酸酯的胺化反应。 l 匕女1 h a r t w i g 和b u c h w a l d 又几乎是同时于1 9 9 7 年报道了这一偶联反应的进一步拓展 应用【1 9 1 。如下图所示，在p d d p p f 催化下芳基三氟甲磺酸酯能与芳香胺高活性的发 生偶联反应。同样地，p d d p p f 或b i n a p 催化下芳基三氟甲磺酸酯还能与脂肪胺高 活性的发生偶联反应，即使是活性较低的缺电子芳基三氟甲磺酸酯在该催化体系 下仍能表现出不错的反应活性。 纩p o t f r 式= ：n 仑 d p p f p d ( d b a ) 2 n a o t b u t o l u e n e 8 5o c 鉴于第二代配体，尤其是d p p f 和b i n a p 的催化活性很高，科学家们也将其用 于了分子内的环化反应来合成一系列杂环化合物。比如b u c h w a l d 课题组就利用 p d ( o a e ) 2 和d p p f 或t o l b i n a p 络合催化邻卤芳香醇发生环化反应生成五，六甚至 七元环化合物【2 0 1 。 p d ( o a c ) 2 t o i b i n a po rd p p f - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 k 2 c o a t o l u e n e 除了以上这些螯合能力强的配体外，一些螯合能力稍弱的配体在c n 偶联反 应中也具有很好的活性。b u c h w a l d 课题组就曾报道了一种螯合能力稍弱的膦氧配 体，它能很好的催化卤代芳烃与脂肪族二级胺的胺化反应【2 1 】 纩p b ， x 、= x = 4 t b u 4 - o m e 4 c n 3 5 m e 2 + h n r r p d 2 ( d b a ) 3 n a o t b u r2a l k y l ，a r y l t o l u e n e 。8 0 0 c 7 分愀晖荩m e l = f ! 毛p p h 2 i 臼 口 第一章文献综述 含氮杂环化合物的合成研究 b i n a p 等和钯络合物催化苯胺与溴代芳烃的偶联需要较高的催化剂， b u c h w a l d 在1 9 9 8 年发展了对此类偶联效率更高但却相对便宜的螫合配体d p e p h o s ， 尤其适用于苯胺和溴代芳烃的钯催化偶联，对底物的立体位阻有很好的适应性翰。 p r - br+h2n p r - p d ( o a e ) a d p e p h o s n a o f b u 9 0 p f i n h p r - i p p h 2 。国 l c e w c n 发现配体x a n t p h o s ( 1 ) 的应用范围可以扩展到脂肪伯胺或烷基哌嗪的偶 联反应【2 3 1 。而b u c h w a l d 则利用x a n 印h o s 的络合物实现了伯胺的分步芳基化【2 4 1 。 岔h 2 n - e t p d ( o a c ) f l l n a o f b u p d ( o a c ) 2 b l n a p n a o f b u 岔卅e t n d 洲 之后b u c h w a l d 又发现对腙和卤代芳烃的钯催化偶联x a l l t r h o s 是比b i n a p 更有 效的配体【2 5 1 ，并据此发展了新的吲哚合成法。 h 2 n n i i + p h - , ：p h fd ( o a c ) 2 x a n t p h o s n a t b u 尘鳖。 p h 旷 p 由, n h 二p d ( o 鱼a c ) 2 n x a n t p h o s g i il i i1 1 w h 八p h n a o f b u 7 6 2 0 0 0 年，他又以x a l l t p h o s 和钯的络合物为催化剂顺利实现酰胺和卤代芳烃的分 8 含氮杂环化合物的合成研究第一章文献综述 子间偶联【2 6 1 。这是这一类偶联的首次成功，只对钝化的卤代芳烃及氯代芳烃难于 发生而a r t a m k i n a 则运用此方法合成了一系列的双芳基化的脲【2 7 1 。 n c 口+ 0 h 2 n 且 n h 2 詈n n 足n 肜渊n c 口+ 专 n g n n 足n 肜u 。 92。h h 1 2 3 第三代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展 在科学家们致力于发展c - n 偶联反应的过程中，伴随着以上两代配体研究的不 断深入，另一种具有理想催化活性的配体同时也在不断地闯入人们的视野，这类 配体就是具有强空间位阻的单齿烷基膦配体和卡宾型配体，科学家们将其称为第 三代配体。 1 9 9 8 年t o s o h 公司报道了首例第三代催化剂，即f 1 3 p d ( o a c ) 2 p ( t - b u ) 3 的络合物。 该催化剂具有很高的催化活性和化学选择性，在催化溴代芳烃与二级胺时能得到 在那个时期最高的转化率( 8 0 0 9 0 0 ) 。他们还报道了在0 5 m 0 1 的该催化剂下，氯代 芳烃能与哌嗪发生胺化反应得到8 8 的n 杂环芳基哌嗪【2 8 1 。 p d 2 ( d b a ) 3 p ( t - b u ) 2 诊o 擎o h + r f 岔。旬r 1 9 9 9 年，h a r t w i g 禾l 用1 ：l 的p d ( 0 ) p ( t - b u ) 3 催化剂在室温条件下实现了溴代芳烃 与胺的偶联反应，低活性的氯代芳烃也能部分地在室温下实现胺化反应。在该配 体存在下吲哚和氨基甲酸酯也能发生芳香化反应【2 9 】。 r 9 町：h n r r b u 蕊r ，b r r 昔i +r v r 9 卧飞n 儿朋u +n a o p h 1 - 2 p d ( d b a ) ， 0 & 1 6 p ( 1 二b u ) 3 t o l u e n e r 9 r ” 丽85-100 o c i - = 诵1 0 8 24 p ( t - b u ) 3 - - - - - - - - - -l l - “吣八 训岭怕 一。硷r 1 p d ( d b a ) 2 0 8 p ( t - b u ) 3 t o l u e n e 9 r q n 凡邶u h 鼠 文献综述含氮杂环化合物的合成研究 一研究结果又进一步的激发t h a r t w i g 对该催化剂的深入研究，在2 0 0 2 年他 ( 1 ) 的二聚物( p t b u 3 ) b r 2 和 p d p t b u 2 ( 1 一a d ) l b r 2 做为钯催化剂的前驱物，使得 烃与二级胺在室温下的胺化反应速度得到了很大的提高【3 0 1 。 r 9 d 胙”呻仰她r r = d o n a t i n go r w i t h d r a w i n g ；o , mo rp r 斗b u 1 - a d n a o t - b u r o o mt e m p e r t u r e 。15 m i n r 9 隙r ” r 。r = a l k y i r 。r ”= h 。a r y l r r i = a r y l h a r t w i g 于同年又报道了另一种高效的第三代催化弃t j q p h o s ，如下图所示，钯 与这种配体络合时能很好的催化c - n 偶联反应。无论是脂肪的还是芳香的二级胺和 一级胺都能在温和的条件下与溴代，氯代芳烃发生胺化反应，而且具有很高的选 择性，在一级胺的反应中只得到单芳香化得产物【3 1 1 。 y 9 d 十州：薹。 lm 0 1 p d ( d b a ) 2 警唧u ) 2 p 鑫鲥h 亿 y 9 w 另一种第三代配体就是氮杂卡宾配体，氮杂卡宾由于具有很强的供电子能力 和大的空间位阻而具有很好的络合催化活性。由于通常的膦配体都具有不同程度 对空气或水的敏感度，2 0 0 2 年，n o l a n 报道了一种新型的卡宾配体 p d ( i p r ) c 1 2 2 ，该 配体对空气和水气都具有很好的稳定性。利用该配体与钯的络合催化剂，能高效 的催化溴代，氯代芳烃与各类胺在温和的条件下发生偶联反应口引。 a r - x + 1 2e q u i vn r r 0 5 m o 1 p d ( i 。p r ) c 1 2 + 2 a 卜n r r 1 5e q u i vk o t a m d m e ，8 0o c ，a i r 还有一类应用非常广泛的第三类配体，即联芳基二烷基膦配体。这类配体已 l o 含氮杂环化合物的合成研究第一章文献综述 经被科学家们进行了深入的探讨，并且在c - n 偶联反应上取得了相当的成功。这类 配体主要有如下几种。利用这类配体，偶联反应在短的反应时间，低的催化剂用 量，温和的反应条件下能高活性的进行【3 3 】。 早jp c y 2 m e a n , u 呶uu n 号如争夺m e 一号r p 龇r 删s p 哇舻 j o h n p h o ser8 2 0 0 4 年，b e l i e r 课题组报道了一种与联芳基二烷基膦配体结构类似的杂芳基二 烷基膦配体，如图所示，该配体与p d ( o a c ) 2 的络合催化剂对于氯代芳烃，氯代 杂芳烃与伯胺的胺化反应具有很高的活性和选择性。 c i + n h 2 , 囝 b u k q 曹 0 5 m 0 1 p d ( o a c ) 2 h j n 兰a o - t 箫b ut o l u 丑e n e9n 囝一。vv 1 2 0o c ，4 8h 1 2 4 第四代膦配体参与下p d 催化c - n 偶联反应的研究进展 虽然以上三代催化剂已经在催化二级胺与氯代芳烃的胺化反应上表现出了很 高的催化活性，但是它们在一级胺的偶联反应中的活性较低，经常得到的是单芳 香化和双芳香化的混合产物，而且在卤代杂芳烃的偶联反应中需要很高的催化剂 用量。鉴于这一系列的不足，科学家们又致力于研究第四代配体，这类配体络合 钯形成的第四代催化剂在一级胺及卤代杂芳烃的偶联反应中具有很高的反应活性 和选择性。第四代配体是一类具有强空间位阻的烷基双膦配体。到目前为止，科 学家主要报道的这类配体是j o s i p h o s 配体c y p f t b u 。 第一章文献综述 含氮杂环化含物的合成研究 2 0 0 5 年，h a r t w i g 首次报道了这一配体c y p f t b u ，该配体由于同时具有很大空 间位阻，强供电子能力以及很紧的螫合性能，从而表现出了前三代配体所不能比 的高活性。在该配体的作用下，只需要p p m 级的催化剂用量就可以催化一级胺与氯 代杂芳烃比如2 氯毗啶的胺化反应，得到高产率的仲胺产物。而且在将催化剂用量 稍微加至o 0 1m 0 1 就可以实现低活性的3 氯，4 氯吡啶与伯胺的胺化反应3 5 1 。 ：q c i + 洲2 0 0 0 1 - 1m 0 1 p d ( o a c ) 2 0 0 0 1 1m 0 1 l n a o t b u d m e 2 5 1 0 0o c i 囝m 帅b 驴毗 r 9 d + 一0 0 0 5 - 1 m 0 1 p d ( o a c ) 2