（有机化学专业论文）官能烯丙基樟脑肟醚及5溴苯并呋喃酮的合成.pdf

摘要 本论j 啦文献调研和以往工作的基础上r 设计了一类新的乙氧羰基烯丙基取 代肟醚类化合物，并对其进行了合成研究：由樟脑酮出发合成的樟脑肟与碱作用 后与a 一乙氧羰基乙烯基膦酸酯发生迈克尔加成反应，再与醛发生h w e 反应，生成 a 乙氧羰基烯丙基取代的樟脑肟醚类化合物。 3 s t e p s 驴吖住1 夕 工作的第二部分探讨了西酞普兰的中间体5 一溴苯并呋喃酮合成方法的研究。 确立了条便于实验室合成的可行路线，从商业上可得到的邻二甲苯出发，经溴 化和催化氧化两个步骤，成功获得了合成西酞普兰( c i t a l o p r a m ) 的主要中间体 ( n g ：鼍，加户 论文的第三部分工作是开发一种具有高催化活性的固体酸催化剂。在文献调 研和反复研究的基础上，丌发了一种活性炭固载对甲苯磺酸的催化剂，并应用于 丙烯酸与醇的酯化反应。实验结果表明。该催化剂具有催化活性强，选择性高， 用量少反应时间短，酯产率高等优点，是一种具有广泛应用前景和工业应用价 值的酯化催化剂。 关键词：樟脑肟肟醚旺乙氧羰基烯基膦酸酯间溴邻二甲苯5 - 溴 苯并呋喃酮固体酸催化剂酯化反应 a b s t r a c t o x i m ee 出e r sh a sa t t r a c t e dm o r ea n dm o r er e s e a r c hi n t e r e s td u e t oi t sb i o a c t i v i t y a n di t ss p e c i a ls t r u c t u r a lf e a t u r e s b a s e do nt h el i t e r a t u r ei n v e s t i g a t i o n sa n do u re a r l i e rr e s e a r c hw o r k ，an e w k i n d o f a l p h a - e t h o x y c a r b o n y l a l l y ls u b s t i t u t e do x i m ee t h e r sw a sd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d s u c c e s s f u l l y c a m p h o r o x i m e ，g e n e r a t e df r o m t h ec o r r e s p o n d i n g c a m p h o r , w h o s ea n i o n s p e c i e sw a sf o r m e du n d e rt h ec o n d i t i o no fb a s e c a m p h o r o x i m ea n i o nl e a c t e dw i t h a l p h a e t h o x y c a r b o n y lv i n y l p h o s p h o n a t ep e r f o r m i n gm i c h a e la d d i t i o nt o g i v e t h e p h o s p h o r y i s t a b i l i z e dc a r b a n i o n ，w h i c hr e a c t e dw i t la l d e h v d ev i a h o m e r 。w a d s w o r t h _ - e m m o n s r e a c t i o n p r o d u c i n ga l p h a - e t h o x y c a r b o n y l a l l y l s u b s t i t u t e dc a m p h o r o x i m ee t h e r o 3 s t e p s 分k 昨 s y n t h e s i s o f 5 - b r o m o p m h a l i d e ，t h ek e yi n t e r m e d i a t eo fc f f a p l o r a m w o n i n v e s t i g a t e d s t a r t i n gf r o mt h ec o m m e r c i a l l ya v a i l a b l e o x y l e n e ，5 - b r o m o p h t h a l i d ew a s p r e p a r e dw i t hg o o dy i e l dv i ab r o m o n a t i o na n dc a t a l y t i co x i d m i o ns u c c e s s f i d l y o h 3 叱 2s t e p s t 0f i n dan e w t y p eo fs u i t a b l es o l i da c i dc a t a l y s tt oc a t a l y z et h ee s t e r i f i c a t i o no f a c r y l i ca c i dw i t ha l c o h o l ，an o v e ls o l i dc a t a l y s t ，p - t s o hs u p p o r t e do na c t i v a t e dc a r b o n , w a ss e l e c t e da st h e c a t a l y s tw h i c hh a v i n g t h ea d v a n t a g e so f h i g hc a t a l y t i ca c t i v i t y , h i g h s e l e c t i v i t y , s h o r t r e a c t i o nt i m ea n de x t e n s i v e a p p l i c a t i o np r o s p e c t i t sr e a c t i o n c o n d i t i o nw a s c a r e f u l l yi n v e s t i g a t e da n dg o o d r e s u l tw a so b t a i n e d k e y w o r d s ：c a m p h o m x i m e o x i m ee t h e r s - e t h o x y e a z b o n y l a l l y l p h o s p h o n a t e m b r o m o - x y l g n e5 一b r o m o p h f l d i d e s o l i da c i d c a u a l y s t e s t e r f i c a f i o n 三 第一章绪论 1 1 功能性肟醚化合物的研究 含氮化合物，如蛋白质、核酸、酶等是维持生命机能必不可少的高分子量有 机化合物；现在常用的合成药物等低分子量化合物许多也是含氨有桃化合物；诸 如生物碱、抗菌素、维生素等天然有机化合物许多也是含氮有机化合物；大多数 具有生理活性的物质也是含氮化合物。从“关于人类健康的科学”这个最重要的 课题的观点来看，氮在化学和生物学中的“软件元素”当中，也被看作一个最为 重要的元素之一。 含氮有机化合物在自然界中不仅分布十分广泛，种类多种多样，而且是合成 医药、农药、感光材料、香料、界面活性剂、调味品、功能高分子、导电材料及 优异的超材料等所谓的精细有机化合物( 也可以叫做特种化学产品等) 的重要中 间体。含氮有机化合物不但具有重要的实用价值，而且在以阐明酶的结构和功能 为目标的有机生物化学和无机生物化学的这类学术研究中，也是必不可少的。这 些含氮有机化合物中一些具有生理活性或药理作用的物质就受到了广大化学工 作者的日益重视。在精细有机化合物中，药物和具有生理活性的物质也是和氮关 系最为密切的领域之一。 碳氮双键是有机化合物中一类非常重要的化学键，可阻通过化学反应而被转 化形成其它的化学键或官能团。近年来，含氮化合物中的肟醚及具有肟醚结构的 这类化合物因其独特的结构特征及其在生物化学上的功能作用意义，引起了广大 化学工作者越来越大的兴趣。具有肟醚结构的化合物与昆虫的内分泌系统相关， 并且这类化合物往往具有昆虫生长调节活性j 。h a t a k o s h i 等人合成的带有肟醚 结构的以下化合物具有昆虫保幼激素活性，并且表现出很高的抑制生长激素活性 。：，可用作杀虫剂。 ，。- ( 卜o - c h r c h 2 c h 2 0 n ：= c h c h 2 c h 3 r = h c h 3 等 具有下列结构的肟醚类化合物在农业上被广泛用作杀菌剂、除草剂和植物生 长调节剂。“。 酽c h 2 c m 。锻；一q r 1h ，a l k y l ，h a l o a l k y l ，p h ，c y c l o a l k y l ，a l k e n y l ，a l k y n y l r 2 - ( u n ) s u b s t i t u t e dp h ，p h o ，p h s ，p h s ( o ) ，p h s ( o ) 2 ： x = n ，c h 自6 0 年代首次开发了具有肟醚结构的农药后，在杀虫剂、杀菌剂和除草剂 等新农药的研制中，肟醚结构成为了人们经常选用的有效基团。瑞士汽巴一嘉基 公司开发的溴酚肟( b r o m o f e n o x i m ) 是最早开发的含肟醚结构的除草剂m 。 h 0 2 h = n o 岔n 0 2 由此，掀起了具有肟醚结构农药的开发热潮。9 0 年代开发的下列具有肟醚结 构的化合物被广泛用作杀菌剂和除草剂“。 叱对刊苓2 c o o c ( c h 3 ) 3 杀虫荆唑螨酯f e n p y r o x i m a t e 近年来，含有肟醚及取代肟醚类结构的化合物除被广泛用作杀虫剂，除草剂 和杀菌剂以外”1 ，化学工作者通过不断研究分析，发现含有肟醚类结构的化合物 还具有其它的药理活性功能。如k r a c e m e r 等报道了下列肟醚结构的化合物可有 效用于治疗胃溃疡1 。 r 2 r 1 n ( 0 ) 、 c = n o r 啦u n 人 r 1 = r 2 = h ，c h 3 ，c h 2 c h 3 ，等 1 9 7 8 年瑞士的g m i x i c h 等合成了一类新的肟醚化合物，其抗菌性试验表明 该类化合物与其它广谱抗菌药物一样，也属于一类广谱抗菌药物，如临床所用的 奥昔康唑( o x i c o n a z o l e ) ，其基本结构为： 2 痧， n 八 l 卜洲2 。矿0 。洲2 冉 肟醚或取代肟醚类化合物分子中既含有碳氮双键又含有醚键，此类化合物在 有机合成中常用于被转化成其它官能团化合物的一类非常重要的合成子，它们可 以通过许多化学转化来合成其他一些有用的化合物。如g i e s e 等”1 在合成 t r e h a z o l i n 时，就两次利用了肟醚与酮的反应来构建碳环： 9 。b n o p h b n 分 、n h o m e 肟醚类化台物在构建一些复杂分子的碳杂环骨架时，可以通过转化将肟醚类 化合物中的碳氮双键中的氮原子引进碳环骨架上，这种方法被广泛应用在生物碱 及其一些相关目标分子的合成上。如o - 烯丙基肟醚是合成五元氮杂环化合物的合 成前体。1 9 9 5 年m a r r c e ll ot i e c c o 等报道了在硼氢化钠与苯硒溴的共同作用 下，0 一烯丙基肟醚被环化成异唑呤类化合物。 3 目前，自由基在有机合成中的应用越来越广泛。通过自由基中间体对碳氮双 键加成环化来制备各种环状化台物已成为构建环状化合物非常有效的合成方法 之一。 日本的t a k e a k n a it o 研究小组一直致力于发展一种高效、便利的通过自由 基过程来合成环状化合物的方法的研究。他们报道了采用肟醚作自由基受体，醛 或酮作自由基前体的自由基反应，通过自由基引发形成o 一酮基自由基后，由肟 醚基内部接合而形成五元坏化合物的方法0 1 。 吲x 尸。一爵矾8 冷母一号触 h o - d n h o 膏 + ( 。夕 该小组在1 9 9 8 年还报道了通过肟醚类化合物的高度立体选择性自由基反应 的成环反应“。 b 。c nf o e n 堂c n - 丫+ e o 州 、 一“，o h t r a n s c i s 一 肟醚类化合物因其独特的结构特征，因而在有机合成中还能参与其他许多有 机反应1 。 一些亲核试剂可以对肟醚类化合物分子中的碳氮双键进行立体选择性亲核 加成。g a ll a g h e r ，g t 等“在1 9 9 7 年报道了在b f 。o e t ：的存在下，肟醚类化 4 z 合物可以接受有机锂试剂等亲核试剂的进攻，生成取代羟胺。 卧卞n 0 太e 絮搿 河8 、o 在0 l 一氨基酸不对称合成的新方法学的研究中，许多方法就涉及到了有机金属 试剂对碳氮双键的立体选择性加成“3 3o 如m o o d e y 等”报道了有机金属试剂对 手性肟醚类化合物的高度非立体选择性加成，生成手性非对映异构的羟基胺，这 一转变使得由肟醚类化合物生成的( r ) 一和( s ) 一o - ( 卜苯基一丁基) 羟基胺在 不对称合成及手性胺的不对称合成的应用中成为一类非常有用的试剂。 r 丫姥蹴n 、杰阿蒜孙卜b z m o o d e y 等“报道了有机金属试剂对肟醚的非立体选择性加成反应中，可以 r 一p h b 世丫n p h _ r v n h c b z 山 b f 3 e t 2 0 r 1 。，h 9 9 5 年t r o f i m o v 等“报道了由烯丙基肟醚在叔丁醇钾的作用下重排为酰胺。 r 1 n p 鬈器r 鱼2 i 比 可见，肟醚类化合物无论在有机台成还是在医药及农药等的合成上，均具有 十分重要的作用。而且在今后的有机化台物及农药分子结构等的设计中，含肟醚 结构的化合物是人们的首选及主要的研究方向之一。 5 1 2 官能烯基膦酸酯的研究 有机合成化学家一直在坚持不懈地探索新的反应、新的合成方法，以便有效 地合成诸如具有生理活性的天然化合物及其类似物等目标分子。碳碳双键是有机 化学中一类非常重要的化学键，碳碳双键通过化学反应可以被转化为其他官能 团。碳碳双键的形成是有机合成化学、特别在合成具有生物活性的天然产物及其 类似物中应用广泛的基本策略之一。因此发展高效的构建碳碳双键的方法已经形 成并将继续是有机合成中富有挑战性的工作。形成碳碳双键的方法有许多，如由 醇脱水、卤化物脱卤化氢、w i t t i g 反应、h o r n e r w a d s w o r t h - e m m o n s 反应”6 1 ( 腿 r e a c t i o n ) 及9 0 年代以来新发展起来的用来形成碳碳双键的金属复分解反应“7 1 等等。新型碳碳双键化合物的合成以及异构体的立体控制合成是非常有意义的研 究工作1 。 1 9 5 3 年w i t t i g 和g e i s s l e r 发现，亚甲基三苯基膦和二苯甲酮在碱的作用 下，几乎定量的生成l ，卜二苯基乙烯和三苯氧膦。这就是有名的w i t r i g 反应“”。 ( c 6 咐3 阳c 心+ ( 岛卜啦卜娆明。 七+ ( 岛h 5 ) 3 p o 该反应开辟了一条利用膦叶立德合成烯烃及其衍生物的有效方法，立体选择 性好，被广泛应用于含有碳碳双键天然产物极其类似物的合成上。但由于w i t t i g 试剂在合成碳碳双键类化合物方面仍存在某些限制，因而化学工作者通过不断研 究又提出了该反应的改良方法。 1 9 5 8 年，h o r n e r 等：报道了由磷酰基稳定的碳负离子和醛、酮在碱作用下 反应生成烯烃。 甘一 p h 2 p c h p h o r坠生q ， ( e t 2 0 ) 2 p c h p h + p h 2 p 0 2 0 r p h ( e t o h p 0 2 然而，这一反应丌始并没有受到人们的重视，直到1 9 6 1 年，在w a d s w o r t h 和 e m m o n s 发表了使这个反应得到广泛应用的论文”“后，才逐渐引起广大化学工作 者的重视并成为合成碳碳双键类化台物最重要的方法之一，即著名的 6 h o m e rw a d s w o r t h e m m o n s 反应( 简称唧er e a c t i o n ) 。该反应中所用的膦酰 化合物可以是膦酸酯，氧化膦酸酰胺，硫化膦酸酯等。其中在该反应中应用最广 的是含有活泼亚甲基的膦酸酯，( r o ) ：p ( 0 ) c h ：e ，其中e = c o o r ，c n 。a r y l ，s ( 0 ) o r ， p ( 0 ) ( o r ) ：，s r ，o r 和n r 等官能团。 1 w e 反应与w i t t i g 反应反应相比较，具有以下一些优点”： ( 1 ) 膦酸酯碳负离子比磷锚内盐的亲核性强，对醛酮的反应活性较磷镣内 盐大，能与各种不同的醛酮在温和的条件下进行反应； ( 2 ) 膦酸酯反应后形成水溶性的磷酸盐离子，容易从反应混和物中将反应 产物分离出来； ( 3 ) 膦酸酯碳负离子活性的增高，使d 一碳能发生烷基化作用，而磷鲔内盐 一般不发生此种烷基化作用； ( 4 ) 膦酸酯容易利用a r b u z o v 反应来制备，而且比磷豁内盐便宜； ( 5 ) 对所用的碱及对空气的氧敏感性小1 。 h w e 反应的发现开启了有机磷化学的新纪元，使得有机膦酸酯在合成上得到 了空前广泛的应用，开辟了有机合成尤其是重键化合物合成的新途径。 h w e 反应在天然有机化合物的合成方面具有很多的优点，因此被广泛应用于 萜类化合物，甾类化合物和维生素d 及昆虫性外激素蚕蛾醇等的合成上。例如 在天然植物香精鸢尾酮( i ) 的全合成中就采用了h w e 反应1 。 、f 千c h 。! 竺! 旦蔓! 里里竺! ! 旦! 竺孓、 一、r 3 vv l 纛 具有多官能团的烯基膦酸酯，特别是具有吸电子取代基的烯基膦酸酯，是一 类非常重要的化合物，而且由于烯基膦酸酯的结构便于修饰，因此它成为有机合 成中的重要中间体之，在合成上具有广泛的应用。例如：e l i s a b e t h 等人在1 9 8 5 年报道了利用烯基膦酸酯合成杂环化合物的方法”。 ( r o ) 2 r 1 苎：垒：! 旦g ， 竺! ! 些! ! _ ( r 。) z 足厶h +一v 。 2 m 。0 h r fc o r 2 r 阳 一矗1 心x 0 。r ) 2r ，r ， 一一 x 烯基膦酸酯是有机磷化合物中一类重要的化合物。基于c - p 键的有机膦酸酯 在性质及结构上都与天然膦酸酯具有相似性，而烯基膦酸酯本身也具有一定的生 理活性。1 ，因而广泛应用于有机合成上。如在1 9 8 5 年t a k e o 等用烯基膦酸酯合 成了碳环化合物“”： o ( e t o b p 川 ) 二爿 e t 0 0 h k o c s h f c i m 皂啪( b u - ，t ) 一一幻。疆袋3 l c f 3c f 3 c h ( 3 卧 e l o 未r 譬w 吣 l l ( e i o ) 2 飞二c ；渤吼+ r c h o ：! ! 墨唑，只+ p “c 5 c 。亿“c 2 + 马 e t o o c h p h c 一- - - c 、尔p h c 三c h e t c 只h + e l o o c 广弋r 此外，烯基瞵酸酯还可用束合成许多具有生理活性的天然产物及其类似物。 如t o k o 等人采用烯基膦酸酯进行分子内自由基环化反应，得到了一个对可卡因 酸受体具有良好抗拮活性的化合物= 。 1 0 o ) ( o x ) 2 咩o ) 2 ( 0 ) p 一j 一 q 一 0 c 一糖甙膦酸酯因其独特的生理活性，在药物合成领域越发受到人们的关注。 因为膦酸酯部分和c 一糖甙部分对水解、降解相对稳定，所以c 一糖甙膦酸酯受体 可用作生物信号的响应，如在肿瘤恶化或扩散过程中用于细胞一细胞识别。1 9 9 9 年h a n s d i e t e r 等采用简单的溴代糖合烯基膦酸酯选择性地合成了c 一糖甙膦酸 酯：。 + 涔e 一： 爱滋病是当今人类的一大灾难，严重威胁人类的生命安全和社会安定。生化 学家一直致力于研究有效预防和治疗爱滋病的药物。由于有机膦酸酯的特殊生理 活性，所以有希望从有机磷化合物中找到爱滋病的克星。化合物v i i i 便是一种 具有选择性抗反义病毒( 包括爱滋病毒) 的膦酸类化合物。 o ( h o ) 2 占 v i 而且当烯基膦酸酯的重要的q 一位氢被烷氧羰基取代后，这类官能团化的烯基 膦酸酯也是一类很重要的有机合成中间体。如1 9 8 4 年w i l h e l m 用此类膦酸酯合 成了c y c l a z i n e n 和d i h y d r o p y r r o l i d i n e s 型天然产物的前体p y r r o l i d i n e s “1 o p ( o ) ( o k t ) 2 r 2 、0 0 e f + r r h o c 0 0 e l b a l c z e w s k i 等还用这类吸电子基取代的烯基膦酸酯完成了外消旋4 ，5 一二甲 基微菌素a 甲酯的全合成“”，如下图所示： 0 l | c h 3 p ( o e t ) 2 ( e t o ) z ( o m 总之，多官能团化的烯基膦酸酯特别是吸电子基取代的烯基膦酸酯在有机合 成中占有非常重要的地位“，它们本身就具有生理活性或是具有生理活性化合物 的合成前体“。 本论文就带有吸电子基官能团的一乙氧羰基乙烯基取代的肟醚类化台物中 碳碳双键的形成及一些基础研究工作等方面进行了研究。 1 2 第二章烯丙基肟醚类碳碳双键化合物的合成 及乙烯基媵酸酯的连串反应研究 2 1 引言 碳氮双键官能团在有机化学中占有非常莛要的地位。如一些杀虫剂、杀螨剂、 蓬麓生长谣节裁、译亚蔽类纯台耪、翱备含氮有瓿纯合粝懿中闻体、 乍为醚体静 削x。ume!主竖0，i,、n一oxomenn v瞒。沁h l ”v l l 兰墨- - 呵m s 1 一 下 c ”、r 。一 ，、又_ 卜南、一“”_ 卜南厂一 r，thf 一一、 但援我们所知，文献中棂少有关于肟醚类化台貔专盯炕辍羰基乙爆基瞵酸二 乙酪发生i 堑克尔加成一h w e 串联反应的报道 ”。 2 2 樟脑肟与旷乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯的迈克尔加成一h w e 连寒反应的研究及分毒嚣 我翻浚怒矮畿攫取嚣上酶羟攀氢，镬葵残为精氯受嵩子，霉与程一乙氧羰基 己烯基瞵酸二乙酯发生迈克尔加成反应生成膦酰基稳定的碳负离子，随后与醮发 ，毫t t w e 反应，生成带肟醚静撩碳双键纯舍物。 根据返一思路，我们髓先合成了樟脑肟，然詹辱使它猩适：白：的条件下与旷 己氧羰基乙烯基磷酸二乙醅及醛发生迈克尔拥成一h w l ：连串反应。 2 2 1 樟脑肟( 1 ) 的合成 按照文献方法“引合成樟脑肟。 0 e t o h 篇t a 焉on 篆ar e 丽fu c 1x 在一定比例的樟脑与盐酸羟胺的乙醇和水反应体系中，加入一定量的无水乙 酸钠，1 0 0 c 下加热回流，冷却、过滤、蒸干溶剂、重结晶得樟脑肟。 2 2 2 旷乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯的合成 2 2 2 1 亚磷酸三乙酯( 2 ) 的合成 参照文献1 合成亚磷酸三乙酯。 c 2 h 5 0 h+ p c i 3 型! 竖! ! 生p ( o e t 3 2 2 22 溴乙酸( 3 ) 的制备 按照文献”合成溴乙酸。 c h 3 c o o h +b r 2 型c ! s ! h 旦s n ! ! 旦 一 b r c h 。c o o h 将冰醋酸，醋酸酐及毗啶，和极少量的液溴加八烧瓶，加热，然后慢慢滴加 液溴，加完后升高温度至混和物颜色褪去，然后减压蒸馏即可。 222 3 溴乙酸乙酯( 4 ) 的制备 参照文献”。合成溴乙酸乙酯。 b r c h 2 c o o h + c 2 h 5 0 hj 罢l b r c h 2 c o o e t 222 4 乙氧羰基亚甲基膦酸二乙酯( 5 ) 的合成 参照文献”合成乙氧羰基亚甲基膦酸二乙酯。 o j f p ( o e t ) 3 + b r c h2 c o o e r 下 卜( e t o ) 2 p c h 2 c o o e r 将亚磷酸三乙酯与溴乙酸乙酯混合物加热到1 4 0 1 2 ，回流反应6 小时，分出 反应生成的溴乙烷，将反应剩余物减压蒸馏即可得产物。 据文献报道，业磷酸三乙酯需过量一倍，但我们在实验过程中发现，亚磷酸 r ：乙酯与溴乙酸己酯的投料比为1 2 卜一1 5 时，乙氧羰基亚甲基瞵酸二乙酯的 产率较好。当反应温度达到1 0 04 c 时，反应非常迅速，有时甚至会发生冲料，因 1 4 止i ，反应过程中应控制反应温度是非常重要的。 2 2 2 5 旷乙氧羰基乙烯基膦酸- - _ 7 。酯( 6 ) 的合成 参照文献咖1 合成旷乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯。 o ， ( c h 2 0 ) n ，m e o h ( e t o ) 2 p c h2 c o o e t 7 弋 、n 。 | | 曩2 将多聚甲醛和六氢吡啶在保护下加热回流，冷却到室温，加入a 一乙氧羰基 亚甲基膦酸二乙酯，继续回流。文献报道其回流反应时间为8 小时即可，但我们 在实验过程中发现，当反应时问延长到1 0 小时，反应产率最高。 2 2 3 a 一乙氧羰基烯丙基肟醚化合物( 7 ) 的合成 我们采用“一锅法”来研究这一反应。在n ：保护下，无水t h f 作溶剂，搅拌 下将樟脑肟和强碱作用，再加入口一乙氧羰基乙烯基膦酸- - 7 _ , 酯，t l c 跟踪反应， 反应l 小时后，a 一乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯消失，再加入醛，t l c 跟踪反应， 反应2 h 后，醛完全消失，在硅胶板上显示有r ，值相近的两个化合物，经过结构 鉴定，确定为我们所构想的目标化合物的e 一和z 一型一对异构体。其反应过程如 下： n o h r c h 0 j 卜 | i n o 一二玉p ( o 岭e t = = = = ，) 2 n o 因在迈克尔加成h w e 反应中，生成的碳碳双键化台物存在着两种构型异构 体，而这两种异构体的r f 值极相近，因而分离得到的产物是两种构型异构体的混 和物。两种异构体的比例可以通过产物的1 h n m r 谱图中烯基氢的特征共振吸收峰 加以识别。当烯基氢与乙氧羰基在双键的同侧时，它的化学位移出现在低场，而 当烯基氢与乙氧羰基在双键的异侧时，它的化学位移出现在高场；而且较为典型 的化学位移从。h - n m r 谱图上可以看出，两种烯基氢的化学位移值通常相差0 4 - - 0 8 p p m 6 。 在一系列条件实验的基础上，找到了合成该系列化合物的反应条件，合成了 一系列化合物，结果见表l 。 t a b l e 1 p r e p a r a t i o no fc o m p o u n d s 7 e n t f y r y i e l d ( ) 4z e “ 7 a伊7 35 2 ：4 8 7 bf 7 95 1 ：4 9 7 c c 芦 7 85 1 ：4 9 7 d c i 互卜 8 25 8 ：4 2 7 e 0 2 “卜 8 l5 5 ：4 i 7 1 0 ：“c 一 8 54 4 ：j 6 其反应机理推测如下：樟脑肟在碱的作用下转变为樟脑肟氧负离子，垓氧负 离子对旺一乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯发生亲核加成，形成膦酰基和乙氧羰基稳定 的碳负离子，该碳负离子进攻醛发生h w e 反应而生成新的碳碳双键化合物，即乙 氧羰基的o 一烯丙基肟醚类化合物。 1 8 n o 7 z o o b 1 c 0 0 e t r 1 7 俳n 、 圳 7 e c o oe 1 日1 。 、1 n lv吖r 2 3 实验部分 2 3 1 仪器与试剂 熔点用x r c l 型显微熔点仪测定，1 h n m r 用b r u k e ra m - 3 0 0 型仪测定，m s 用s h i m a d zq p 一5 0 0 型测定，i r 用美国7 8 3 型红外光谱仪测定，1 h n m r 用t m s 作内 标，c d c c l 。为溶剂，i r 用k b r 压片。温度计和压力计均未经校正，所用试剂均为 分析纯，所用试剂使用前均经重蒸处理，除特别说明外所有反应均在n ：保护下进 行。 2 3 2 樟脑肟( 1 ) 的合成 参照文献惭1 ，在2 5 0 m l 的圆底烧瓶中依次加入1 5 2 克( 0 1 0 m 0 1 ) 樟脑，2 0 9 克( 0 3 0 t 0 0 1 ) 盐酸羟胺及2 4 6 克( o 3 0 m 0 1 ) 无水乙酸钠，并加入1 0 0 m 1 8 0 的 乙醇，再搅拌。f a n 热回流1 2 小时。冷却后过滤除去固体并用少许无水乙醇洗涤 固体，滤液用旋转蒸发仪蒸去乙醇及水残留的白色固体用石油醚( 6 0 9 0 ) 重结晶，真空下干燥得1 4 7 克白色固体樟脑肟，收率8 7 4 。 m p 1 1 8 一1 1 9 1 h n m r ( c d c h8 ) ：0 8 0 ( s ，3 h ) ，0 9 2 ( s ，3 h ) ，1 0 l ( s ，3 h ) ， 1 2 3 1 2 8 ( n l ，1 h ) ，1 4 【一1j 0 ( m ，l h ) ，1 7 0 1 8 5 ( m ，t h ) ， 1 8 0 一1 8 5 ( m ，l h ) ，i 9 卜1 9 4 ( m ，l h ) ，2 0 5 ( d ，户1 7 7 h z 1 h ) ，2 5 l _ 2 5 8 ( m ，l h ) m s ( m z ) ：1 6 7 ( m 4 0 3 2 ) ，1 5 0 ( 3 8 0 3 ) ，1 2 4 ( 9 0 3 ) ，1 1 0 ( 6 0 7 ) ，9 4 ( 4 9 5 8 ) ， 7 9 ( 6 1 7 3 ) ，4 1 ( 1 0 0 ) i r ( c m1 ) ：3 7 0 5 5 ，3 5 3 9 2 ，3 4 7 4 6 2 9 3 0 j ，1 7 2 4 0 ，1 3 8 2 8 ，1 2 4 1 5 ， 1 0 2 7 6 ，7 7 5 4 2 3 3 溴乙酸( 2 ) 的制备 参照文献3 。，向配有滴液滤斗和用干燥管保护的高效回流冷凝管的三颈烧瓶 中依次加入2 5 0 m l ( 4 3 7 5 m 0 1 ) 冰醋酸5 0 m l 醋酸酐，o 2 5 m l 毗啶，加热至沸。 后移去热源再加入0 2 5 m l b r ：，反应至液体褪成无色，然后再慢慢加入2 8 l 克 ( 9 ( ) m l ，1 7 5 8 m 0 1 ) b r ! ，调节加入速度，使反应速度均匀。加料期间，加热使反应 混合物保持微沸。加入一半溴后，反应混合物变微鲜红色，继续将滨慢慢滴加完 毕：滴加完后升高反应体系温度并继续加热，使反应混合物褪成无色。然后停止 1 8 加热并冷却，冷却后加入1 8 m l 水以分解醋酸酐。后用沸水浴减压蒸馏，以除去 水和醋酸：完全除去水和醋酸后冷却，纯化后得溴乙酸2 4 1 5 克，产率9 1 6 。 2 2 4 亚磷酸三乙酯( 3 ) 的制备 参照文献3 ，向装有机械搅拌，回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1 l 三颈烧瓶 中依次加入8 6 m l ( 1 5 m 0 1 ) 绝对无水乙醇，1 9 0 m l ( 1 _ 5 m 0 1 ) 新蒸的n ，n - - - 甲基苯 胺及4 4 0m l 新蒸石油醚，烧瓶置于冰水浴中冷却。在剧烈搅拌下，经恒压滴液 漏斗滴加4 4 m l ( q 5 m 0 1 ) p c i 。在2 0 0m l ( 3 0 - 6 0 0 c ) 石油醚中的溶液；保持滴加速 度以维持反应物微沸，加完后继续搅拌1 小时，然后自然冷却。冷却后用砂芯漏 斗抽滤，并用石油醚( 3 0 6 0 。0 c ) 洗涤滤饼，合并滤液及洗涤液，进行分馏，收集 1 5 j 1 5 6 0 c 的馏分，得无色液体亚磷酸三乙酯6 7 1 克，产率8 l - 3 。 2 2 5 澳乙酸乙酯( 4 ) 的制备 取新制得的溴乙酸1 2 6 克，( 7 7 m l ，12 4 m o ) 无水乙醇及1 1 9m l 苯依次加 入装有分水器( 分水器上连有高效回流冷凝管) 的5 0 0m l 烧瓶中，加热回流， 控制加热温度不超过1 0 0 0 c ，分除所生成的水和乙醇( 苯又返回反应体系中) ，当 苯中不再有水分出时，再加入1 0m l 乙醇，并继续加热3 0 分钟。通过分水器分 去3 5 m l 苯，然后将反应物移至分液漏斗中，分别用2 0 0 m l 水和1 的碳酸氢钠溶 液各洗涤次，再用2 0 0 m i 水洗次，后分去水，再用无水硫酸钠干燥过夜。过 滤，后常压蒸馏，收集1 5 5 1 j 7 “c 的馏分，得无色液体产品溴乙酸乙酯9 6 2 克， 产率6 5 9 。 2 2 6 乙氧羰基亚甲基膦酸二乙酯( 5 ) 的制备 在装有分水器和高效回流冷凝管的1 0 0 m 单颈烧瓶中，依次加入3 0 9 m l ( 0 1 8 m 0 1 ) 亚磷酸三己酯和1 4 2 m 【( 0 1 5 m 0 1 ) 溴乙酸乙酯，在氮气保护下，将 反应物慢慢升温至1 0 0 0 c ，并继续加热回流反应，分出生成的溴乙烷。后继续升 温至1 4 0 0 c ，并继续在此温度下反应6 小时，冷至室温，减压蒸馏收集 1 2 2 一1 3 0 9 m h g 的馏分，得无色液体产品乙氧羰基亚甲基膦酸二乙酯2 4 2 克， 产率7 5 1 。 2 2 7 0 【一乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯( 6 ) 的制备 参照文献呻1 ，在氮气保护下，向装有高效回流冷凝管的2 5 0 m l 三颈烧瓶中， 依次加入6 克( o 2 m 0 1 ) 多聚甲醛，1 4 1 m l 甲醇和2 m l ( 0 0 2 m 0 1 ) 六氢吡醚，加 热回流反应1 5 小时，稍冷却后加入3 0 m l ( o 1 5 m 0 1 ) 乙氧羰基亚甲基瞵酸二乙 1 9 酯，然后继续加热回流反应1 0 小时，冷却后在旋转蒸发仪上浓缩反应液。后加 入苯，再旋转蒸发仪上浓缩，并重复此过程两次；将剩余物转移至单颈烧瓶中， 立即加入1 5 m 1 8 5 的磷酸。然后减压蒸馏，收集1 0 1 1 0 3 。c 9 m m h g 的馏分，得产 品2 6 4 克，产率7 5 1 。 h n m r ( c d c l 。6 ) ：1 2 7 ( t ，- - 7 o h z ，9 h ) ，4 3 ( q ，y = - 7 o h z ，6 h ) ，6 7 ( d d ，= 2 2 h z ， 上= 6 h z ，1 h ) ：7 0 ( d d ，z , = 4 2 h z ，= 6 h z ，1 h ) m s ( m e ) ：2 3 7 + l ，2 3 1 ) ，1 6 3 ( 2 4 5 ) ，1 3 5 ( 1 0 0 ) ，1 1 9 ( 3 5 ) ，8 1 ( 8 0 ) ： i r ( c m - 。) ：3 4 3 3 7 ，3 1 2 4 7 ，1 6 4 4 0 ，1 4 4 8 4 ，1 2 4 6 9 ，1 1 9 9 8 ，9 2 7 6 ： 2 2 8 樟脑肟与旷乙氧羰基乙烯基膦酸二乙酯的m ic k a el 加成一h w e 连串反应 典型步骤：氮气保护下，向在冰浴冷却下的l o o m l 三颈烧瓶中依次加入 i o m l t h f ，l m m o l n a h 和l m m o l 樟脑肟，o o c 下搅拌反应0 5 小时，后慢慢滴加l m m o l c - 乙氧羰基乙烯基膦酸二：乙酯，加完后，室温下反应l 小时，t l c 跟踪反应，一乙 氧羰基乙烯基磷酸二乙酯已完全反应，然后再加入0 8 m m 0 1 醛，t l c 跟踪反应，2 小时左右醛基本反应完毕，然后将反应混合物倒入3 0 m l 水与2 0 r n l 乙醚的混合物 中，分液，水相用乙醚( 3 l o m l ) 萃取，然后有机相用水洗( 3 xl o m l ) ，再用 无水n a ：s 0 ，干燥，后旋干溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，得目标产物。 2 2 8 1 0 _ 2 一乙氧羰基- 3 - 苯基烯丙基 樟脑肟醚( 7 a ) 的合成 在n ：保护下，以r h f 作溶剂，分别取l i i 】o l n a h ，樟脑肟及a 一乙氧羰基乙烯 基膦酸二乙酯和0 8 舢o l 苯甲醛投入反应，以石油醚和乙酸乙酯( 体积比1 5 ：1 ) 混合溶剂进行柱层析，得到目标产物油状液体。 1 h n m r ( c d c l 。6 ) ：0 8 0 ( s ，3 h ) 0 9 2 ( s ，3 h ) ，1 0 1 ( s ，3 h ) l _ 2 3 一1 2 8 ( m ，l h ) 1 1 3 l z ) ( t ，3 = 7 i h z ，0 5 2 x3 h ) ，1 3 2 ( e ) ( t ，j = 7 1 h z ，0 4 8 3 h ) ，1 4 1 一1 j o ( m ，州) ，1 7 0 一1 8 5 ( m ，1 h ) ，l _ 8 0 - 1 8 j ( r f l ，1 h ) ，1 9 l 1 9 4 ( m ，1 h ) ，2 0 5 ( d ，j = 1 7 7 h z ，1 h ) ，2 5 1 2 j 8 ( m ，1 h ) ，4 1 7 ( z ) ( q ，j = 7 1 h z ，0 5 2 2 h ) ，4 2 5 ( e ) ( q ，3 = 7 2 h z 0 4 8 2 h ) ，4 8 0 ( z ) ( s ，0 5 2 2 h ) ，4 8 9 ( e ) ( s ，0 4 8 2 h ) ，6 8 3 ( z ) ( s ，0 5 2 l h ) ，7 j 5 6 9 8 ( m ，4 h ) ，7 7 9 ( e ) ( s ，0 4 8 1 h ) m s ( m e ，) ：3 5 6 ( m + + 1 ) 3 2 6 ( 7 ) ，2 8 4 ( 5 3 ) ，1 3 5 ( 1 0 0 ) ，5 6 ( 2 1 ) ： 2 2 8 2o - 2 一乙氧羰基一3 一( 4 - 氟) 苯基烯丙基】樟脑肟醚( 7 b ) 的合成 在n 2 保护下，以t h f 作溶剂，分别取l r r n 0 1 n a l - i ，樟脑肟及旷乙氧羰基乙烯 基膦酸- - e , 酯和0 8 r m o l 4 一氟苯甲醛投入反应，以石油醚和乙酸乙酯( 体积比1 5 ： 1 ) 混合溶剂进行柱层析，得到目标产物油状液体。 l q q d l ( c i ? c 1 。8 ) ：0 8 0 ( s ，3 h ) 0 9 1 ( s ，3 h ) ，1 0 1 ( s ，3 1 t ) 1 2 3 1 2 8 ( m ，l h ) 1 0 6 ( z ) ( t ，j = 5 4 h z ，0 5 1 3 h ) ，1 3 6 ( e ) ( t ，j = 6 9 h z ，0 4 9 3 h ) ，1 4 卜1 5 0 ( i i i ，l h ) ，1 7 0 一1 8 5 ( 1 1 1 ，1 h ) ，1 8 0 一1 8 5 ( m ，州) ，1 9 卜1 9 4 ( i l l ，1 h ) ，2 0 5 ( d ，j = 1 7 7 h z ，1 i - t ) ，2 4 0 2 5 8 ( m ，1 h ) ，4 1 6 ( z ) ( q ，j = 6 3 h z ，0 5 1 2 h ) ，4 2 8 ( e ) ( q ，j = 6 3 n z ，0 4 9 2 h ) ，4 8 3 ( z ) ( s ，0 5 1 x 2 h ) ，4 9 l ( e ) ( s ，0 4 9 2 1 t ) ，7 0 3 ( z ) ( s ，0 5 1 l h ) ，7 6 0 7 2 7 ( m ，4 h ) ，7 8 7 ( e ) ( s ，0 4 9 1 h ) m s ( m e ) ：3 7 4 ( m + + l ，3 ) ，3 5 4 ( 8 ) ，1 3 5 ( 1 0 0 ) ，5 6 ( 2 1 ) ： 2 2 8 3 0 _ 2 - 乙氧羰基一3 - ( 2 - 氯) 苯基烯丙基 樟脑肟醚( 7 c ) 的合成 在n ! 保护下，以t t t f 作溶剂，分别取l m m o l n a h ，樟脑肟及a 一乙氧羰基乙烯 基膦酸二乙酯和0 8 m m 0 1 2 一氧苯甲醛投入