抗原提呈细胞与抗原处理和提呈.ppt

第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,苏州大学基础医学与生物科学学院免疫学系李扬yangli0226,第一节抗原提呈细胞的种类与特点,抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC)是能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,一、抗原提呈细胞的分类,通过MHC分子提呈外源性抗原的APC能够摄取、加工外源性抗原，提呈给CD4+T细胞专职APC：单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞。它们组成性表达MHCII类分子、共刺激分子和黏附分子，具有直接摄取、加工和提呈抗原的功能。非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等，不/低表达MHCII类分子，加工提呈抗原能力较弱。通过MHC分子提呈内源性抗原的APC能够降解、加工内源性抗原，提呈给CD8+T细胞,二、专职性抗原提呈细胞,组成性表达MHCII类分子和共刺激分子、粘附分子,(一)树突状细胞,树突状细胞(dendriticcells,DCs)是功能最强的APC，能够识别、摄取、加工外源性抗原并将抗原肽提呈给初始T细胞，诱导初始T细胞的增殖和活化。参与固有免疫应答“桥梁”启动适应性免疫应答,1.DC的类型,经典DC：参与免疫应答的诱导和启动浆细胞样DC：产生I型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答成熟DC、未成熟DC调节性DC：负向调节免疫应答、维持免疫耐受滤泡DC：呈树突状形态，但不具备抗原提呈能力,2.经典DC的成熟过程,（1）未成熟DC实体器官或非淋巴组织上皮特点：识别、摄取外源性抗原；抗原加工能力强；提呈抗原和激发免疫应答的能力较弱。朗格汉斯细胞，间质DC（2）迁移期DC：未成熟DC在迁移的过程中逐渐成熟。（3）成熟DC：迁移到外周免疫器官的DC特点：树突样突起；识别摄取加工外源性抗原能力弱；提呈抗原能力强，激活T细胞，启动适应性免疫应答。并指状DC,骨髓DC前体,血流,非淋巴组织,分化,非成熟DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结,摄取、处理和加工抗原的能力变弱但提呈抗原能力逐渐增强,未成熟DC和成熟DC的特点,2.DC的功能,（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫PRR及FcR，识别病原微生物或IC,胞饮、吞噬、受体介导的内吞作用摄取抗原（2）抗原提呈与免疫激活作用将抗原肽-MHCII类分子复合物提呈给CD4+T细胞，提供初始T细胞活化的第一信号。成熟DC高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，提供第二信号。DC产生的CK诱导T细胞增殖分化DC是唯一能直接激活初始T细胞的专职性APC,2.DC的功能,（3）免疫调节作用分泌细胞因子和趋化因子，通过细胞间直接接触或可溶性因子间接作用，调节其他免疫细胞的功能。如DC分泌IL-12诱导初始T细胞分化为Th1细胞，产生Th1型免疫应答。（4）免疫耐受的诱导与维持未成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。胸腺DC参与胸腺内未成熟T细胞的阴性选择，通过清除自身反应性T细胞克隆，参与中枢免疫耐受,（二）单核/巨噬细胞,单核细胞来源于骨髓单核细胞从血液移行到全身组织器官，成为巨噬细胞。表达多种受体（CR,PRR,FCR）,摄取抗原物质，吞噬和清除病原微生物能力强低水平表达MHCI类分子、类分子和共刺激分子，提呈抗原能力较弱,（三）B淋巴细胞,B细胞可通过BCR识别、浓集和内化抗原或胞饮摄入BCR-Ag复合物。抗原被降解成肽段，然后抗原肽与MHC类分子结合，表达于B细胞表面并提呈给Th细胞。,第二节抗原的加工及提呈,TCR不能直接识别和结合游离的可溶性抗原，只能识别APC加工处理后表达于APC表面的与MHC分子结合的抗原分子，从而有别于B细胞对抗原的识别。,抗原加工（抗原处理）：APC将外源性或内源性抗原降解并加工成多肽片断，并与MHC分子结合为抗原肽MHC分子复合物，继而转移至细胞表面的过程。抗原提呈：表达于APC表面的抗原肽MHC分子复合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，诱导T细胞活化的过程。,一、APC提呈抗原的分类外源性抗原和内源性抗原,外源性抗原：通过吞饮或吞噬等作用被APC从细胞基质外摄入的蛋白质抗原，如细菌和某些可溶性蛋白等。,内源性抗原：在细胞内合成的抗原，如病毒感染的细胞内合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原、自身抗原,二、APC加工处理提呈抗原的途径,MHCI类分子途径MHCII类分子途径非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）脂类抗原的CD1分子提呈途径,(一)MHCI类分子抗原提呈途径,内源性抗原所有有核细胞均具有通过MHCI类分子途径加工和提呈抗原的能力,内源性抗原的加工和提呈,病毒等微生物侵入易感宿主细胞（靶细胞）后，将其本身的遗传物质注入宿主细胞核内，借助宿主细胞本身的转录和翻译元件，最后在宿主胞浆中合成具有异物性的蛋白质抗原,内源性抗原被存在于胞浆内的蛋白酶体（proteasome)，即小分子聚合多肽体（LMP)降解成抗原肽,通过抗原肽转运体（TAP）将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽,抗原肽与内质网中合成的MHC-I类分子结合形成抗原肽MHC-I类分子复合物,上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+T细胞识别,(二)MHCII类分子抗原提呈途径,外源性抗原,1.外源性抗原的加工处理过程,促进II类分子的形成、转运；封闭II类分子的肽结合槽,MHC类分子的合成与转运,外源性抗原的加工处理,肽-MHC复合物的形成及表达,MIIC,外源性抗原的加工和提呈过程,APC通过吞噬或吞饮作用将抗原性异物摄入胞浆中，细胞膜质结构包裹的异物称为吞噬体（phagosome),吞噬体与胞浆中固有的溶酶体逐渐结合形成吞噬溶酶体（phagoly-sosome)，又称内体（endosome),借助于吞噬溶酶体内的酸性环境和某些蛋白酶类，将包裹于其中的蛋白质异物进行水解和降解成抗原肽片段,细胞内同步进行的MHC-II类基因在内质网中合成后进入高尔基体，最后以分泌小泡的形式与吞噬溶酶体融合,在融合体中上述形成的抗原肽和MHCII类分子相互作用形成复合物,MHC-II类分子携带抗原肽表达于APC表面，供CD4+T细胞识别,类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为812个氨基酸残基；类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基甚至更多,抗原处理的两条途径比较,（三）MHC分子对抗原的交叉提呈,MHC分子对抗原的提呈存在交叉现象，即外源性抗原经MHCI分子而内源性抗原经MHCII分子提呈。但该方式不是抗原提呈的主要方式,CD1有ae五个成员，CD1a-c主要将不同脂类抗原提呈给特定T细胞，介导对于病原微生物的适应性免疫应答。CD1d主要将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答。,（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径,小结,专职APC，兼职APC专职性APC包括DC，M和B细胞DC是功能最强的APC，特点：直接刺激初始T细胞的增殖非成熟DC摄取和加工处理抗原能力强，成熟DC抗原提呈功能强外源性抗原：MHCII分子途径CD4+T细胞内源性抗原：MHCI分子途径CD8+T细胞,思考题名词解释,1APC2DC3抗原提呈4外源性抗原5内源性抗原,问答,1外源性抗原是如何被加工、处理和提呈的？2内源性抗原是如何被加工、处理和提呈的？3比较MHCI类分子抗原提呈途径和MHC类分子抗原提呈途径。4比较未成熟DC与成熟DC的特点。5试分析DC的分类与功能特点。6专职性APC包括哪三类细胞？这三类APC摄取、加工和提呈抗原的主要异同点是什么？,1APC：抗原提呈细胞(antigen-presentingcell，APC)是指能够加工抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。2DC：树突状细胞(dendriticcells，DC)是专职性APC(professionalAPC)，其组成性表达MHC类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能。,3抗原提呈：在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞，此过程统称为抗原提呈（antigenpresentation）。4外源性抗原：来源于APC之外的抗原称为外源性抗原(exogenousantigen)，如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等。5内源性抗原：细胞（靶细胞或广义APC）内合成的抗原称为内源性抗原(endogenousantigen)，如被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。,1外源性抗原是如何被加工、处理和提呈的？外源性抗原被APC识别和摄取，在胞内形成内体或吞噬溶酶体，再与MC融合，在MC中抗原被降解为多肽。在ER中合成和组装的(MHC/Ii)3九聚体经高尔基体形成MC。Ii链在MC中被降解而将CLIP留于MHC分子的抗原肽结合槽中。在HLA-DM的作用下抗原肽结合槽的CLIP被抗原肽所置换，形成稳定的抗原肽-MHC类分子复合物，然后转运至APC膜表面，供CD4+T细胞识别，从而完成抗原提呈过程。,2内源性抗原是如何被加工、处理和提呈的？内源性蛋白抗原被蛋白酶体降解后，与TAP结合并由TAP选择性地将8-12个氨基酸的抗原肽转运至ER内，与ER内组装的MHCI类分子的抗原结合槽结合形成抗原肽-MHCI类分子复合物，再经高尔基体将此复合物转运至细胞膜上，供CD8+T细胞识别，从而完成抗原提呈过程。,3.比较MHCI类分子抗原提呈途径和MHC类分子抗原提呈途径,4比较未成熟DC与成熟DC的特点。,6.专职性APC包括哪三类细胞？这三类APC摄取、加工和提呈抗原的主要异同点是什么？专职性APC包括树突状细胞(dendriticcells，DC)、单核-巨噬细胞、B淋巴细胞。抗原摄取：专职性APC表达多种模式识别受体以及Fc受体，可识别多种病原微生物或抗原抗体复合物，通过胞饮作用、巨吞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等摄取抗原物质。DC可通过上述方式摄取抗原；单核-巨噬细胞也能通过上述方式摄取抗原，但吞噬和清除病原微生物能力最强；B细胞主要通过胞饮作用和BCR介导的内吞作用摄取抗原。抗原加工：三种专职性APC均能通过MHC类分子抗原提呈途径加工抗原并提呈给CD4+T细胞，也能通过MHCI类分子抗原提呈途径加工抗原并提呈给CD8+T细胞。抗原提呈：