（有机化学专业论文）有机催化的不对称共轭加成反应及环氧开环反应研究.pdf

摘要 有机催化的不对称共轭加成反应及环氧开环反应研究 专业：有机化学 研究生：董立亭 指导教师：鄢明教授 摘要 本论文研究了手性伯胺催化的1 溴代硝基烷烃与0 c ，d 不饱和酮的不对称共 轭加成反应。发现由奎宁衍生的9 一氨基一9 一脱氧表奎宁能够高效催化这一反应， 对于多种烯酮底物取得了很好的对映选择性( 9 7 9 9 e e ) 和化学产率( 6 1 9 9 ) 。此 外也发现1 ( 2 一氨基1 ，2 二苯基乙基) 3 ( 3 ，5 双三氟甲基苯基) 硫脲能够有效催化 溴代硝基甲烷与环状仅，p 不饱和酮的不对称共轭加成反应，以高度的对映选择性 和良好的化学产率制备了手性硝基环丙烷化合物。通过对反应机理的探讨，认为 催化剂是以双功能协同催化促进反应的进行。催化剂的伯胺部分与烯酮形成亚胺 正离子活化烯酮，硫脲部分形成双氢键活化定位溴代硝基甲烷，这是反应取得高 度对映选择性的原因。 模拟环氧水解酶的催化结构，设计和合成了一系列手性有机催化剂，应用于 催化环氧化合物与多种亲核试剂的开环反应。研究发现) 氨基酸衍生的手性硫脲 对环氧化物与酚的开环反应没有催化活性；手性磷酸能够催化醇参与的环氧化物 的开环反应，以高产率得到l ，2 。二醇衍生物，但是反应未取得对映选择性；奎宁 催化的二苯基环氧乙烷与2 萘硫酚的开环反应，获得了中等的对映选择性，但反 应产率很低。此外也合成了一系列手性氮、氧配体，并研究了其与稀土金属的配 合物在不对称环氧开环反应中的应用。在所考察的催化剂中，没有获得理想的对 映选择性。 反应 关键词：有机催化，手性伯胺，溴代硝基烷烃，不对称共轭加成，环氧开环 摘要 o r g a n o c a t a l y s t i ca s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o na n d r i n go p e n i n gr e a c t i o n so fe p o x i d e s s p e c i a l t y ：o r g a n i cc h e m i s t r y g r a d u a t es t u d e n t ：l i - t i n gd o n g a d v i s o r ：p r o f m i n gy a n a bs t r a c t i nt h i sd i s s e r t a t i o n , a s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o no f1 - b r o m o n i t r o a l k a n e st o 0 【，p - u n s a t u r a t e d k e t o n e s c a t a l y z e db y c h i r a l p r i m a r y a m i n e sw a ss t u d i e d 9 a m i n o - 9 - d e o x y e p i q u i n i n e w a sf o u n dt ob eh i g h l ye f f i c i e n t c a t a l y s t f o r t h e t r a n s f o r m a t i o n 4 - b r o m o 一4 - n i t r o k e t o n e sw e r eo b t a i n e di ng o o dy i e l d sa n dw i t h e x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e sf o rav a r i e t yo fa l k y lv i n y lk e t o n e s 1 一( 2 一a m i n o - 1 ， 2 - d i p h e n y l e t h y l ) 一3 - ( 3 ，5 - b i s ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l ) t h i o u r e aw a sf o u n dt ob eh i g h l y e f f i c i e n tc a t a l y s tf o rt h ea s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o no fl - b r o m o n i t r o m e t h a n et o 仅，p u n s a t u r a t e dc y c l i ce n o n e s c h i r a ln i t r o c y c l o p r o p a n e sw e r ep r e p a r e di ng o o d y i e l d sa n dw i t he x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t h ec a t a l y s tw a sp r o p o s e dt ow o r ki na m a n n e ro fb i f u n c t i o n a l c o o p e r a t i v ec a t a l y s i s t h e e n o n e sa r ea c t i v a t e db yt h e f o r m a t i o no fi m i n i u mc a t i o nw i t ht h ep r i m a r ya m i n e ，a n d1 - b r o m o n i t r o m e t h a n ei s a c t i v a t e da n da r r a n g e db yt h ef o r m a t i o no f h y d r o g e nb o n d i n gw i t ht h et h i o u r e a t h e e x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e sa c h i e v e di nt h er e a c t i o nc a nb er a t i o n a l i z e db a s e do nt h e w o r k i n gm e c h a n i s m as e r i e so fc h i r a lo r g a n o c a t a l y s t sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e db yt h e s t i m u l a t i o no ft h ec a t a l y t i cm e c h a n i s mo ft h ee p o x i d eh y d r o l a s e t h ec a t a l y s t sw e r e e x a m i n e di nt h er i n go p e n i n gr e a c t i o n so f e p o x i d e sa n dv a r i o u sn u c l e o p h i l i cr e a g e n t s t h ec h i r a lt h i o u r e a sd e r i v e df r o m a m i n oa c i d sd i dn o ts h o wa n yc a t a l y t i ca c t i v i t yf o r t h er e a c t i o no fe p o x i d e sw i t hp h e n 0 1 t h er i n go p e n i n gr e a c t i o no fe p o x i d e sw i t h m e t h a n o lw a sc a t a l y z e db yt h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d s 1 , 2 一d i o ld e r i v a t i v e sw e r e i i i 中山大学博士学位论文 o b t a i n e di ng o o dy i e l d s ，h o w e v e rw i t h o u te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s q u i n i n ew a su s e da s t h ec a t a l y s ti nt h er e a c t i o no fc i s s t i l b e n eo x i d ew i t h2 - n a p h t h a l e n e t h i 0 1 t h ep r o d u c t w a so b t a i n e di nl o wy i e l da n dm o d e r a t ee n a n t i o s e l e c t i v i t y i na d d i t i o n ，as e r i e so f c h i r a ln - o ro l i g a n d sw e r ep r e p a r e da n dt h e i rc o m p l e x e sw i t hr a r e - e a r t hm e t a l sw e r e e x a m i n e di nr i n go p e n i n gr e a c t i o no fc y c l o h e x e n eo x i d ea n da n i l i n e ，b u to n l yp o o r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e sw e r eo b s e r v e d k e y w o r d s ：o r g a n o c a t a l y s i s ，c h i r a lp r i m a r ya m i n e ，b r o m o n i t r o a l k a n e ，a s y m m e t r i c c o n j u g a t ea d d i t i o n , r i n go p e n i n gr e a c t i o no fe p o x i d e s 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 芟久李 日期： 如曰年争月工日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电 子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论 文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将学位论文的内容编入 有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。 学位论文作者签名：菱丑彳 导师签名：郭y 乃 日期：2 o - o7 年g 月2 日 第。章手性伯胺催化剂的研究进展 1 1 引言 第一章手性伯胺催化剂的研究进展 不对称催化合成是合成手性药物的重要方法。从1 9 6 6 年第一个手性金属络合 物催化剂被成功应用于不对称催化反应至今，人们对手性过渡金属催化剂的研究 最为深入，工业应用最广泛。由于手性过渡金属催化剂造价昂贵、反应条件苛刻、 产生环境污染等缺点，其应用受到很大的限制。酶作为另一类手性催化剂，具有 催化活性高，反应的对映选择性高等优点，然而酶催化的底物非常有限，而且酶 的稳定性差，受反应条件影响很大，其应用也受到很大限制。 手性有机小分子催化剂是继过渡金属催化剂后发展的一类重要的手性催化 剂。有机小分子催化剂不含有金属，主要由碳、氢、氮、硫、磷等元素组成。它 们通常对水和氧气是相对稳定，反应条件温和、操作简单、价廉易得和对环境友 好等优点。 最早的不对称有机催化反应于1 9 1 2 年由b r e d i g 和f i s k e 首次报道，他们在 芳香醛对h c n 的加成反应中加入奎宁或奎尼定后，发现可以加快反应的进行， 并且加成产物具有光学活性，但e e 值小于1 0 ，因此没有大的应用价值。1 9 7 1 年，l 脯氨酸被用于催化不对称分子内a l d o l 反应，取得了较好的对映选择性， 但是也没有得到进一步的研究。直到2 0 0 0 年，l i s t 等人报道了脯氨酸能够以优 秀的对映选择性催化分子间的a l d o l 反应，有机催化剂才得到了人们的重视。近 年来，有机小分子催化的不对称反应得到了深入的研究，取得了很多重要的进展， 已发展成为合成手性化合物的种有效手段。 目前，应用于不对称催化的手性有机小分子催化剂种类很多，主要类型有手 性胺类催化剂、手性( 硫) 脲类催化剂、手性磷酸类催化剂、n 杂坏卡宾及硫叶立 德等。手性胺类催化剂是目前应用最为广泛的一类有机小分子催化剂，其中手性 仲胺催化剂的研究最为活跃，应用最为广泛，在研究初期占据了主导地位，而手 性伯胺催化剂的研究却一直被人们所忽视。直到2 0 0 4 年，研究报道未取代的氨 中山大学蹲十学位沦文 基酸作为有机催化剂成功应用于不对称催化反应后，才激发了人们对有机伯胺催 化剂的浓厚兴趣。过去的三年中，涌现了大量的关于伯胺在不对称反应中应用的 报道1 。 1 2 伯胺催化剂的主要类型 2 目前文献中报道的手性伯胺催化剂可以分为下面几种类型： ( 1 ) 天然氨基酸及其衍生物； ( 2 ) 手性二胺衍生的伯胺催化剂； ( 3 ) 金鸡纳生物碱衍生的伯胺催化剂； ( 4 ) 由手性抗衡离子对构成的伯胺催化剂。 鹄c 丫c 删 n h 2 髓( 删 n h 2 s o r c o o h i n h 2 r = t b s , t b d p s 。 n p so r f b u r r t - b u s q踟川r 甓八钭一 n h 2 嚣裟豢警e p i e p i 眦- q d - n h r = 2 , r = h o m ( 一k l h ) ： q = q u i n i n e ； c d ：c i n c h o n i d i n c = , q d ：q u i n i d i n e ； c ：c i n c h o n i n e 粤 i p r c o o t - b u 图l l 代表性的有机伯胺催化剂 一 k | 一硎矿 玲钭 雕 陬 m 萋 第一章手性伯胺催化剂的研究进展 1 3 伯胺催化剂的催化作用机理 伯胺催化剂主要以两种途径起作用( 图l 一2 ) ，第一种是与底物的羰基形成亚 胺离子，从而降低共轭双键的最低未占轨道( l u m o ) 的能量，增强与亲核试剂 的反应性；第二种方式是与底物形成烯胺中间体，然后与亲电试剂发生反应。 r w i n h 2 少r i 扩a r r 2 n u + h 2 0 r 誊r 卜o 心号r 箕昔* e 图1 2 伯胺催化剂的催化作用机理 下面根据伯胺催化剂催化途径的不同，简单介绍近几年来有机伯胺催化剂在 不对称反应中取得的重要成果。 1 4 亚胺正离子活化途径 1 4 1 碳亲核试剂参与的共轭加成反应 1 4 1 1 吲哚与0 【，p 一不饱和酮的不对称共轭加成反应 吲哚与0 c ，p 一不饱和酮的不对称共轭加成反应是合成手性吲哚衍生物的重要 方法。2 0 0 2 年，a u s t i n 和m a c m i l l a n 首次报道用手性咪唑啉酮催化吲哚与仅，p - 不饱和醛的不对称共轭加成反应，取得了良好的对映选择性，但是这一催化体系 对0 【，p 一不饱和酮的催化活性很差，得到的对映选择性很低( 2 5 e e ) 2 。 3 等k 中山大学瞎士学位论文 m r + 少o ( 3 0m 0 1 ) c f 3 s 0 3 h ( 6 0m 0 1 ) r l 图1 3 h 1 6 - 9 9 y i e l d 4 7 8 9 e e 陈应春小组报道3 用辛可宁衍生的伯胺作为催化剂，吲哚与仅，d 一不饱和酮的 不对称共轭加成反应的收率可达9 9 ，e e 值达8 9 ( 图1 3 ) 。值得指出的是手性 仲胺催化剂如l 脯氨酸和咪唑啉酮对这一反应都是无效的。可能的原因是仲胺 催化剂位阻较大，因此不利于与0 l ，1 3 一不饱和酮生成亚胺离子中间体。 o m e x 国命o 飓 x = h ，o m e ，c i y 2 h c h 3 b o c - d p ( 2 h o g - 脚o h l 呦( 4 0m o l 蚴r l - 蚴 “l 图1 4 t o l u e n e h 5 6 - 9 9 y i e l d 7 0 - 9 6 e e 最近，b a r t o l i 等人发展了一种新的手性伯胺盐，用于催化吲哚与o c ，p 一不饱和 酮的不对称共轭加成反应4 ，这一催化剂的正负离子都是手性的，反应取得了很 高的对映选择性( 9 6 e e ) ( 图1 4 ) 。 1 4 1 2 仪，仪一二氰基烯烃与仅，p 一不饱和酮的m i c h a e l 加成反应 陈应春等用由奎宁衍生的伯胺作为催化剂，首次实现了0 c ，0 c 二氰基烯烃与 0 c ，p 一不饱和酮的m i c h a e l 加成反应5 ( 图1 5 ) ，反应的对映选择性最高可达9 9 e e ， 产物的产率也较高。值得注意的是当底物为p 苯基一0 【，0 【二氰基烯烃和脂肪族环状 4 第一章手性伯胺催化剂的研究进展 二氰基烯烃时，可以发生串联的m i c h a e l 加成反应( 图1 6 ) 。 x 2 c h 2 ，o ，s n xj u n c y c n 0 u i |+ p l l 】 附入 0(20m01)izvi l i v l u r 令少r 2 里笋0 ： 图l 一5 c a t ( 2 0m 0 1 ) t f a ( 4 0t 0 0 1 ) ，d i p e a ( 1 5t 0 0 1 ) c a t ( 2 0t 0 0 1 ) t f a ( 4 0t 0 0 1 ) , d i p e a ( 1 5t 0 0 1 ) 图1 - 6 o 印t o8 8 y i e l d u p t o 9 9 e e o 2 1 9 1 卯 c a t ；殷 1 4 1 3 环状二羰基化合物与0 【，p 一不饱和酮的m i c h a e l 加成反应 华法林( w a r f a r i n ) 是治疗血栓症的有效药物，环状二羰基化合物与仪，d 一不饱和 酮的m i c h a e l 加成反应是直接合成华法林及其衍生物的有效方法。2 0 0 6 年，k i m 小组发展了手性伯胺催化的4 一羟基一香豆素与亚苄基丙酮的m i c h a e l 加成反应6 ， 以9 9 的收率和9 2 的e e 值得- 至u - j ( r ) 一构型的华法林( 图l 7 ) 。 o p h 人 f ! q 堂! 塑 a c o h ( 1 0e q u i v ) o hp ho ( r ) - w a r f a r i n 9 9 y i e l d ，9 2 e e 5 蛰琰 中山大学博士学位论文 图1 7 最近陈应春小组报道了用奎宁衍生的伯胺催化这一反应，以高产率( 5 5 9 3 ) 和高对映选择性( 8 9 9 9 e e ) 得到了( s ) 一构型的华法林及其衍生物7 ( 图1 8 ) 。 o h 0 ( 2 0 m 0 1 ) + r p 沙r ：j 笔挚坠 图1 8 1 4 1 4 硝基丙烷对环己烯酮的共轭加成反应 5 5 9 3 y i e l d 8 9 9 9 e e r 2 t s o g o e v a 与j a g t a p 报道了使用二肽h l e u h i s - o h 及( 1 r ，2 r ) 一1 ，2 一二苯基乙二 胺催化的2 硝基丙烷对2 一环己烯酮的不对称共轭加成反应8 。虽然单独使用二胺 也可以催化这一反应，但反应的收率( 1 2 ) 和对映选择性( 4 5 e e ) 都较低，当与 二肽联合使用时反应结果显著提高，产率达8 6 ，对映选择性达9 1 e e ( 图1 - 9 ) 。 o h 2 n 卜n h 、，c o 伽 r 西 n 迤一h h 2 n 一弋y h p l f n i l 2 图1 9 1 4 1 5 丙二氰与0 t ，p 一不饱和酮的m i c h a e l 加成反应 6 l 币t o8 6 y i e l d 印t o9 1 e e 犬 。 第一章予惟伯胺催化剂的研究进展 邓金根等人报道了用手性伯胺催化的丙二氰与0 c ，p 不饱和酮的不对称 m i c h a e l 加成反应，使用9 氨基一9 一脱氧表奎尼定与共催化剂三氟乙酸活化烯酮底 物，反应获得了很高的对映选择性9 ( 图1 1 0 ) 。 o r 心 +n c a c n ( 2 0t 0 0 1 ) t f a ( 4 0m o l ) - - - j - - - - - - - - - - - - - j - - - 图l 一1 0 1 4 2 杂原子亲核试剂参与的m i c h a e l 加成反应 1 4 2 1 氧杂m i c h a e l 加成反应 n r c a c 八n o 心 2 0 - 9 9 y i e l d 2 0 0 7 年，m e l c h i o r r e 小组将有机伯胺催化剂应用到了氧杂m i c h a e l 加成反应 中。反应取得了较好的收率和很高的对映选择性，提供了合成手性p 一羟基羰基化 合物的有效方法1 0 ( 图1 1 1 ) 。 m e o n ，o h o 七 k r 厂 1 4 2 2 硫杂m i c h a e l 加成反应 岫? i 2 0 0 一1 t2 o m e i b o c 删- 一j 、 ( 1 0 2 0m 0 1 ) a c i d ：1 5e q o fa m i n e e t h e r , r t ，4 0 - 6 0 h 图1 1 l 3 5 - 5 6 y i e l d 8 0 9 4 o e r 2 7 中山大学博士学位论文 2 0 0 8 年，m e l c h i o r r e 小组进一步将有机伯胺催化应用到了硫杂m i c h a e l 加成 反应中。使用金鸡纳生物碱衍生的伯胺为催化剂，以高产率和高对映选择性得到 了加成产物1 ( 图1 1 2 ) 。 o r 。从r 2 + t , h a s h o r r 2+ 手s h + 卜一s h ， 1 4 2 3 氮杂m i c h a e l 加成反应 o r + c a t ( 2 0 m 0 1 ) t o i u g n e 4 0 - 9 6 h e a t ( 2 0m o l ) t o l u e n e 图1 1 2 p h 入s0 r p 少r ： 5 5 - 8 4 y i e l d 5 4 9 6 ，b u 、so r 尽沙r 2 4 4 - 9 8 y i e l d 8 2 9 5 e c b o c 、n ，o b n t f a ( 4 0m 0 1 ) ( 2 0 m 0 1、 h c h 2 c 1 2 r t 2 4 - 1 9 6h 图1 1 3 ( b o c 删黜：洲e 跏、n 7 0 r 八r 2 11 - 8 3 y i e l d 8 6 - 9 6 e e 2 0 0 8 年，d e n gl i 小组首次报道了有机伯胺催化的0 【，p 一不饱和酮的氮杂 m i c h a e l 加成反应1 2 ，并提出催化剂是以双功能方式活化两种底物和促进反应进 行的( 图l 1 3 ) 。催化剂的伯胺基团在酸的存在下通过形成亚胺离子活化烯酮，而 催化剂中的叔胺部分通过氢键与亲核试剂的氮原子相互作用，将亲核试剂拉近至 烯酮邻近位置。 3 第一章手性伯胺催化剂的研究进展 1 4 3 环加成反应 2 0 0 5 年，i s h i h a r a h 和n a k a n o 首次报道了高对映选择性的有机催化的二烯与 0 【取代丙烯醛的d i e l s - a l d e r 反应 ，使用的催化剂是手性三胺和c 6 f 5 s 0 3 h 形成 的铵盐，催化剂的用量为1 0m 0 1 ，反应于o * c 下进行，取得了良好的对映选择 性( 7 4 9 2 e e ) ( 图l - 1 4 ) 。 x + 少 o。v 广、 b n c n h ， ( 1 0m 0 1 ) c 6 f 5 5 0 3 h ( 2 7 5 m 0 1 ) e i n 0 2 ，r t ，8 h 图1 1 4 o 。i 影o c h 。 9 9 y i e l d ，9 0 e e 最近，s a k a k u m 小组发展了用l ，1 一联- 2 一萘胺与t f 2 n h 构成的盐催化的仅一取 代丙烯醛与二烯的不对称d i e l s a l d e r 反应，反应取得了9 8 1 拘收率和9 4 e e h ( 图 1 - 1 5 ) 。 o 人h 。+ 1 4 40 【，1 3 一不饱和酮的还原反应 n h 一， n h ：( 5 m 0 1 ) t f 2 n h ( 9 5m 0 1 ) h 2 0 ( i 0m o p o ) ，e t c n 图1 一1 5 a h o e x o e n d o = 9 2 ：8 9 1 e e 2 0 0 6 年，m a r t i n 与l i s t 报道了高效有机催化0 c ，p 一不饱和酮的还原反应，催化 剂是膦酸与氨基酸衍生物形成的手性盐，反应取得了很高的产率和对映选择性 9 中山大学博十学位论文 ( 图1 1 6 ) b 。 r 叁r 3 + 毗联啪r 广r 3 少辩入 1 4 5 氧化反应 图l 1 6 b u 2 0 r o r 3 叩t o9 9 y i e l d 印t o9 9 e e 1 4 5 1 烯酮的不对称环氧化 最近，l i s t 小组使用手性铵盐实现了环状烯酮的不对称环氧化1 6 。他们分别 使用了手性膦酸手性二胺，以及9 氨基金鸡纳生物碱衍生物三氟乙酸构成的手 性胺盐，成功地实现了多种六元环状烯酮的不对称环氧化反应，取得了较好的收 率和高度的对映选择性( 图1 1 7 ) 。建议的催化机理是伯胺基团与烯酮形成亚胺离 子活化烯酮，而另外一个氨基与过氧化氢作用。 l o + h 3 n h 羽 + ( 盖c a t 1 0 m 0 1 ) 龟o h 2 0 2 , x o 2 0 4 8h ，j 上、 + 堂鹄fh n 2 0 - 2 3 3 。8 5 y i e l d 7 8 9 9 e e 图1 1 7 。囟 第1 章手性伯胺催化剂的研究进展 1 4 5 2 烯酮的不对称过氧化 d e n gl i 小组报道了使用由金鸡纳生物碱衍生的伯胺三氟乙酸盐催化o l ，b 一不 饱和酮与叔丁基过氧化氢的不对称过氧化反应1 7 。通过控制反应温度可以分别得 到相应的过氧化产物或者坏氧化产物( 图l 一18 ) 。 o r + r 3 0 0 h 1 5 烯胺活化途径 1 5 1a l d o l 反应 ( 1 0m o p o ) t f a ( 3 0t 0 0 1 ) t o l u e n e ，2 - 2 4h 图1 1 8 r 3 0 、oo o r i 姒艮+ r 秘憋 r 人( m a 八j o r ) r 2 + r 认r 2 4 2 - 91 y i e l d 8 4 9 7 e e 2 0 0 4 年，p i z z a r e l l o 和w e b e r 发现氨基酸，如丙氨酸等，可以催化甘油醛在 水相中的a l d o l 反应生成四糖1 8 。虽然反应的对映选择性很低，但它标志着氨基 酸开始在a l d o l 反应中得到广泛的应用。 2 0 0 5 年，c 6 r d o v a 小组用氨基酸成功催化了芳香醛与酮的直接a l d o l 反应1 9 ， 高收率的得到了手性d 一羟基酮类化合物，产物的e e 值高达9 9 ( 图1 1 9 ) 。此后， 相继出现了很多关于氨基酸及其衍生物成功催化醛酮的a l d o l 反应的报道。 o l - a m i n oa c i d 一( 三q 望坦! 塑 n 眈篙鬻 l - a l a n i n e ：9 5 y i e l d , 1 5 ：1d r 9 9 e e ；l - v a l i n e ：9 8 y i e l d , 3 7 ：1d r , 9 9 e e ； l - a r g i m n e 6 2 y i e l d ，1 ：1d r , 4 e e ；l - a s p a r t a t e ：7 5 y i e l d ，5 ：id r , 9 9 e e , l - l s o l e u c i n e ：8 2 y i e l d ，10 ：1d r , 9 9 ；l s e r i n e ：8 0 y i e l d , 6 ：1d r , 9 9 e c 图1 1 9 h 。0 巾山大学博士学位论文 2 0 0 7 年，l u o 等人报道了用结构简单的手性伯胺叔胺催化不对称a l d o l 反 应2 0 。反应以高度的对映选择性和非对映选择性得到了顺式产物，作者认为反应 过程中形成顺式烯胺过渡态，同时质子化的叔胺与醛形成氢键起到定位的作用 ( 图1 - 2 0 ) 。 o r l 、八，r 2 + h r o h o o r u pt o9 9 y i e i d ，8 5 - 9 9 e e s y n ：a n t i4 ：1t o12 ：1 图1 2 0 1 5 2m a n n i c h 反应 降 霉 2 0 0 7 年，b a r b a s 小组发展了一个有机催化三组分m a n n i c h 反应，获得了手 性反式1 ，2 一氨基醇2 1 。在所使用的有机催化剂中，色氨酸和苏氨酸叔丁酯是最好 的，在n m p 或d m f 中反应以高产率、高对映选择性和高非对映选择性得到了 反式一l ，2 - 氨基醇( 图1 - 2 1 ) 。 图1 2 1 6 7 - 9 5 y i e l d ，5 3 - 9 8 e e d z i e d z i c 和c 6 r d o v a 报道了p 氨基酸在海水中催化直接m a n n i c h 反应。结果 显示多种p 一氨基酸显示较好的催化活性和对映选择性( 图1 - 2 2 ) 2 2 。 1 2 陀h 加 罱盹哪揣 m o 肿婿一 k 册 盯坠， m州一岬h嚣 呲毗眦审毗 凡一 第一章了性伯胺催化剂的研究进展 0 + p m h p - n 院t 丽b - a m i n o a c i d o ，p 御 h ：c c o o h 酬巳c 。h 酬l c 删剐上c 。叫 6 8 y i e l d 1 9 ：ld r 9 4 o e 9 2 y i e l d 1 9 ：id r 9 0 e e 图1 2 2 5 2 y i e l d 1 9 ：ld r 9 1 e e 1 5 3 以醛酮为亲核试剂的m i c h a e l 加成反应 6 0 y i e l d 1 ：1 6 d r 9 0 e e 2 0 0 6 年，j a c o b s e n 使用伯胺硫脲成功催化了0 c ，a - - 取代醛对硝基烯烃的不 对称m i c h a e l 加成反应2 3 。反应取得了中等的非对映选择性和极好的对映选择性。 伯胺与醛形成烯胺中间体活化了亲核试剂，硫脲与硝基烯烃形成氢键相互作用从 而活化了亲电试剂，这一双功能协同活化的作用是反应获得高对映选择性的原因 ( 图1 - 2 3 ) 。 r v 入n 0 2 戒0 且qb n n 矿斟八裔，y c h 2 c 1 2 , h 2 0 ( 5 0e q ) 2 4h r 整r lo ，冬、1 lh 3 c i 图1 2 3 h 拾 3 4 9 8 y i e l d u p t o 5 0 ：id r 2 0 0 6 年，t s o g o e v a 等用手性二苯基乙二胺与手性的异硫氰酸酯缩合制得具 有三个手性中心的手性硫脲一胺催化剂，并用于催化丙酮与硝基苯乙烯得反应， 以水和醋酸作添加剂，取得了大于9 0 的对映选择性2 4 。随后，该小组经过一系 列的实验和计算，证明了关于伯胺一硫脲双功能催化的推测( 图1 - 2 4 ) 。 1 3 。 中山大学博十学位论文 r， c a t ( 1 5 m o i ) r - 一+ a ，n 0 2 昙高羔 h 2 0 ( 2 0t 0 0 1 ) t o l u e n e ，r t h v k 2 图1 - 2 4 o a r r i 扒n 0 2 r 2 u p t 0 9 9 y i e l d u p t 0 9 9 u p t o8 0 ：2 0 d r 2 0 0 7 年，c o n n o n 小组用金鸡纳碱衍生的伯胺催化醛或酮与硝基烯烃的反应， 产物的d r 值达到9 9 ：1 ，e e 值最高达到9 9 ”。反应中底物的范围较广。但是该 类催化剂的活性较低，需要很长的反应时间( 3 1 l 天) ( 图1 - 2 5 ) 。 1 5 4 氨基化反应 r 4 八n 0 2 c a t ( 10 - 2 0m 0 1 ) p h c 0 2 h ( 1 0 - 2 0m 0 1 ) r r t n e a t ，3 - 1l d 图1 2 5 or 4 。人夕n 0 2 r 2 入r ， 坤t 0 9 8 y i e l d 坤t 0 9 9 e e 印t 0 9 9 ：1d r 2 0 0 7 年，陈应春小组发现金鸡纳生物碱衍生的伯胺可以促进芳香酮的0 【一氨 基化反应。酸性添加剂以及分子筛的存在是反应取得高收率和高对映选择性的关 键( 图1 - 2 6 ) 2 6 。 1 4 r 。彤 第一章手性f f l 胺催化剂的研究进展 o m 1 +，：，一 r e i ( x ) c ( 2 0t 0 0 1 ) p i t s a ( 4 0t 0 0 1 ) i p r o h 4 a m s ，7 2 h oc o o e t v n h rc o o e t 3 9 - 7 7 y i e l d 8 出9 9 e o 1 6 有机伯胺催化的串联反应 图1 2 6 有机仲胺催化的串联反应已经得到了广泛的研究，相比之下有机伯胺催化的 串联反应研究相对有限。 2 0 0 8 年，z h o n g 等人报道了由金鸡纳生物碱衍生的伯胺催化的m i c h a e l h e n r y 串联反应2 7 a 得到了具有四个手性中心的多官能团环己烷衍生物，反应 的对映选择性高达9 9 ，非对映选择性高达9 8 ( 图1 - 2 7 ) 。 r 1 - 0o 、从+ r a n 。z o a e t 2 0 ，r t 图1 2 7 1 5 荣溅 中山大学博十学位论文 z h o n g 等认为催化剂的叔胺基团活化酮酯，伯胺部分以多重氢键与硝基烯烃 的硝基相互作用增强其亲电性，促进了m i c h a e l 反应的进行。第一步反应生成的 碳负离子再与羰基发生h e n r y 反应。值得指出的是，伯胺在催化循环中没有参与 亚胺离子或烯胺的形成，而是以与底物形成氢键的形式来进行活化，这是伯胺的 一种新的活化方式，但还需要更多的实验证据给予支持。z h o n g 等人也应用这一 体系催化合成了手性多官能团环戊烷衍生物2 7 h 。 2 0 0 9 年南开大学王永梅小组报道了有机伯胺催化溴代硝基甲烷与a ，p 不饱 和酮的共轭加成反应，合成了手性硝基环丙烷( 图1 - 2 8 ) 2 8 。 e a t 2 0 m o l a d d i t i v e + b r u n 0 2 垫塑竖 p h c h 3 c h 2 c 1 2 = 7 ：3 n m m , r t ，1 2 h o h ”n 0 2 r 肛o 一心飞。心0 2 + 憋丫0 2 r 肛署电、。j 、“2 、n h c o r l c o r ! 忒广( 1 2 e q u i v ) 1 7 本章小结 图1 2 8 图 有机伯胺催化剂在不对称反应的应用已经成为有机合成化学研究中的一个 热点。越来越多的手性伯胺催化剂被设计和合成，并应用到众多不对称催化反应 中，不仅取得了很好的反应结果，也符合绿色化学的要求，发展高活性、高选择 性和可循环利用的手性有机伯胺催化剂以及发展新的伯胺催化的不对称反应是 今后的研究目标。 1 6 。b 第章手性伯胺催化剂的研究进展 参考文献 1 ( a ) p e n g ，f ；s h a o ，z a d v a n c e s i na s y m m e t r i co r g a n o c a t a l y t i cr e a c t i o n s c a t a l y z e db yc h i r a lp r i m a r ya m i n e s ；zm 0 1 c a t a l 么：c h e m ，2 0 0 8 ，2 8 5 ，l 一13 ；( b ) b a r t o l i ，g ；m e l c h i o r r e ，p an o v e lo r g a n o c a t a l y t i ct o o lf o rt h ei m i n i u m a c t i v a t i o no fa ，p u n s a t u r a t e dk e t o n e s ；s y n l e t t ，2 0 0 8 ，17 5 9 17 7 2 ；( c ) c h e n ，y c t h ed e v e l o p m e n to fa s y m m e t r i cp r i m a r ya m i n ec a t a l y s t sb a s e do nc i n c h o n a a l k a l o i d s ；s y n l e t t ，2 0 0 8 ，1 9 1 9 - 1 9 3 0 ；( d ) x i l l w ；l u ，y x p r i m a r ya m i n o a c i d s ：p r i v i l e g e dc a t a l y s t si ne n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y s i s ；o r g b i o m 0 1 c h e m ，2 0 0 8 ，6 ，2 0 4 7 2 0 5 3 2 l i ，d p ；g u o ，y c ；d i n g ，y ；x i a o ，w ，j o r g a n o c a t a l y t i cc 3 - s e l e c t i v e f r i e d e l - c r a f t sa l k y l a t i o n so fi n d o l e sw i t h 仅，d u n s a t u r a t e dk e t o n e s ；c h e m c o m m u n ，2 0 0 6 ，7 9 9 - 8 0 1 3 c h e n , w ；d u ，w ；y u e ，l ；l i , r ；w u ，y ；d i n g ，l s ；c h e n , y c o r g a n o c a t a l y t i ce n a n t i o s e l e c t i v ei n d o l ea l k y l a t i o n so f0 c ，d u n s a t u r a t e dk e t o n e s ； o r g b i o m 0 1 c h e m ，2 0 0 7 ，5 ，8 16 8 21 4 b a n o h ，g ；b o s c o ，m ；c a r l o n e ，a ；p e s c i a i o l i ，f ；s a m b r i ，l ；m e l c h i o r r e ，p o r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cf r i e d e l - c r a f t sa l k y l a t i o no fi n d o l e sw i t hs i m p l e a l p h a , b e t a - u n s a t u r a t e dk e t o n e s ；o r g l e t t ，2 0 0 7 ，9 ，1 4 0 3 - 1 4 0 5 5 x i e