抗菌药物的临床应用培训.ppt

抗菌药物的作用机制,干扰细菌的细胞壁合成；损伤细胞膜，破坏其屏障作用；影响细菌蛋白质合成；抑制细菌核酸的合成；其他：（1）抑制细菌叶酸代谢；（2）抑制结核环脂酸的合成。,抗菌药物的作用机制干扰细菌的细胞壁合成,细菌具有细胞壁（哺乳动物细胞无细胞壁）：糖类、蛋白质、类脂质构成。链状交叉的粘肽构成细胞壁磷霉素抑制粘肽合成第一步（细胞质内）杆菌肽、万古霉素抑制粘肽合成第二步（细胞膜内）。-内酰胺类抑制粘肽合成第三步（细胞膜外），阻止粘肽链交联。,抗生素分类及其特点,-内酰胺类磺胺类氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类多肽类抗生素氯霉素类磷霉素类喹诺酮类抗真菌药,-内酰胺类,青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制,青霉素类,（1）青霉素G，青霉素V（2）耐酶青霉素，对MRSA无效甲氧西林（Methicillin）苯唑西林（Oxacillin）氯唑西林（Cloxacillin）双氯西林（Dicloxacillin）,呼吸道感染病原体,主要病原体:1.肺炎链球菌2.流感嗜血杆菌3.肺炎支(衣)原体4.卡他莫拉汉菌5.革兰氏阴性杆菌,细菌流行病学对治疗的启示覆盖？,MRSA,MethicillinRsistantStaphlococcusAureus耐甲氧西林（或苯唑西林）细菌表面青霉素结合蛋白发生改变，不能与内酰胺类药物结合。对所有的内酰胺类药物耐药敏感的药物：万古霉素100%利福平5060%阿米卡星2030%氟喹诺酮2030%,MRSA,在社区获得性感染中占5%在院内感染中占第34位铜绿假单孢不动杆菌MRSA在所有金葡菌中，MRSA已达50%以上,青霉素类,（3）广谱青霉素氨苄西林阿莫西林口服羧苄西林替卡西林（羧噻吩青霉素）阿洛西林美洛西林哌拉西林阿朴西林,青霉素类-广谱青霉素,以革兰氏阴性杆菌为主，对球菌有效，但不及青霉素对杆菌有效，以哌拉西林疗效最好除氨苄青霉素之外，多数对铜绿假单孢菌有效须特别注意阿莫西林的过敏反应,头孢菌素类,（1）第一代头孢菌素（1962-1970）头孢唑林（Cefazolin）头孢拉定（Cefradine）头孢硫咪（Cefathiamidine）（2）第二代头孢菌素头孢呋新头孢孟多,头孢菌素类,（3）第三代头孢菌素（1979-1988）头孢噻肟、头孢唑肟(ceftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松：具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8h头孢他定：第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种-内酰胺酶甚为稳定。头孢哌酮：对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄，对-内酰胺类很不稳定，现单独应用很小，主要是与组成复合剂型应用。头孢地嗪：具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长,头孢菌素类,（4）第四代头孢菌素头孢匹罗头孢吡肟头孢唑兰CefclindinCefoselis、CefquinoneCefluprenam,第四代头孢菌素特点,抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。对细菌所产生的AMPC酶稳定，但对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）不稳定。半衰期略长，约2小时，可用药Bid。,口服头孢菌素,第一代：头孢拉定（泛捷复）头孢氨苄头孢羟氨苄主要针对球菌对少数的杆菌科革兰氏阴性杆菌有效,口服头孢菌素,第二代：头孢克洛（希刻劳）头孢丙烯对一代头孢菌素敏感的革兰氏阴性、阳性球菌；对肠杆菌科细菌的作用很强，但对不动杆菌及铜绿假单孢无效.,口服头孢菌素,第三代：头孢地尼（全泽复）头孢特仑酯（美爱克）头孢布烯对球菌作用仍然保持，以头孢地尼最强；对革兰氏阴性杆菌作用明显较第一、二代头孢菌素增强；基本特点同头孢曲松，对非发酵菌无效。,头霉素类,头孢西丁：厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑：对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦：对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力,碳青霉烯类,亚胺培南伊米培南+西司他丁克倍宁帕尼培南+倍他米隆美洛培南:帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱.,单环-内酰胺类,氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。该类药物与青霉素交叉过敏最少。,-内酰胺酶抑制剂,本身几乎无抗菌活性与细菌所产生的-内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。产品有：克拉维酸舒巴坦他唑巴坦：作用最好,与-内酰胺酶抑制剂合剂,阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀）替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1特美汀）氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林）头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,氨基糖苷类,链霉素：第一个抗结核药物；卡那霉素：毒性大，已少用；阿米卡星：耐药性较少；庆大霉素：无抗结核妥布霉素：奈替米星：依提米星：肾耳毒性小，为数不多的国产一类西药。,氨基糖苷类,特点：抗菌谱以革兰氏阴性杆菌为主，但对金葡菌也有效；口服不吸收，须静脉或肌肉注射，但严禁静推；在碱性环境中作用很强；共同的耳肾毒性。,氨基糖苷类,肾耳毒性：发生率：阿米卡星11%，奈替米星3%两种发生机制过敏：发生早，不可逆中毒：逐渐发生儿童慎用,大环内酯类,14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15元环：阿齐霉素16元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素,大环内酯类,窄谱抗生素，主要为球菌；能透过细胞膜进入细胞内，对支原体、衣原体及军团菌有效；细菌耐药性很多，且有明显的交叉耐药性；可能有抗炎作用，治疗哮喘。,大环内酯类,新大环内酯类抗生素的特点（以阿齐霉素为例）口服易吸收，胃肠道不良反应少；抗菌作用增强，对球菌作用强，对个别革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌有效；半衰期长，可qd用药；对非结核分支杆菌有效。,林可霉素类,抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗革兰氏阳性球菌；特点：对厌氧菌效果较好；肺炎支原体不敏感；在骨组织中浓度较好；不良反应：腹泻1015%，与药物经胆汁、粪便排泄有关。,林可霉素类,包括林可霉素(洁霉素)和氯林可霉素(克林霉素).,多肽类抗生素,万古霉素、去甲万古霉素：对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。成人：1-2g，儿童20-40mg/kg，2-3次。不良反应：肾毒性：去甲万古霉素更大！耳毒性：红人综合征：静点本品过快引起，每克药物至少用200ml液体。替考拉宁(teicoplanin，壁霉素）：抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%13%）比万古霉素（25%）低。用法：612mg/kg/d，首剂加倍多粘菌素B、E：对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。,氯霉素类,透血脑屏障强，脂溶性强；抗厌氧菌（脆弱类）；广谱抑菌药，作用弱，耐药较多；不良反应大，现已少用。,磷霉素类,广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用；体内分布广，部分通过血脑屏障；毒性小，主要是胃肠反应。,喹诺酮类全化学合成药物,传统的分类方法：第一代为现临床已不应用的萘啶酸；第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸；第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。新的分类方法：第一代：原来一代、二代合称；第二代：早期开发的氟喹诺酮类药物总称；第三代：第二代基础上又增加了抗革兰阳性球菌的活性；第四代：第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性。,喹诺酮类,第一代：萘啶酸、吡哌酸，抗G-杆菌第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗G-杆菌为主第三代：左氧沙星、司帕沙星，抗G-杆菌、G+球菌第四代：曲伐沙星、莫西沙星、甲替沙星，抗G-杆菌、G+球菌、厌氧菌,新喹诺酮类抗菌作用特点：,抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似抗革兰阳性球菌作用明显增强对呼吸道致病菌有很强抗菌作用增强抗厌氧菌作用组织渗透性好，细胞内抗菌浓度增高,氟喹诺酮类抗生素的抗菌谱,社区获得性下呼吸道感染病原体的覆盖,喹诺酮类,共同的不良反应：1.过敏：必须询问过敏史；2.胃肠反应：恶心、呕吐、轻度肝功损害；3.神经系统：头晕、失眠；4.骨关节损害：18岁以下禁用；5.心脏毒性：Q-T间期延长，有生命危险。,喹诺酮类,超广谱抗菌药：革兰氏阴性杆菌为主；支原体、衣原体、军团菌；奴卡氏菌结核菌非结核分支杆菌,喹诺酮类,分布广泛；口服及静脉均可应用；因应用太多，耐药性已十分明显，有较明显的交叉耐药性；毒性相对较大，血药浓度低，适用于轻中度感染。,喹诺酮类,诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星：已少用氧氟沙星左旋氧氟沙星环丙沙星洛美沙星氟罗沙星帕珠沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星,抗真菌药,二性霉素B抗菌谱广，效力强，几乎对所有真菌均有效；不良反应严重，肾毒性大；价格昂贵；多用脂质体两性霉素B。吡咯类：第一代：克霉唑：局部用第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑：局部用第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌有效，曲菌、毛霉菌无效伊曲康唑念珠菌、隐球菌及曲菌有效。*5氟胞嘧啶：对念珠菌、隐球菌属有效，但作用较弱，多为联合用药。,细菌耐药,固有耐药（intrinsicresistance)细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。获得耐药（acquiredresistance)细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。,细菌耐药,耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。a改变外膜通透性。b增强外流（efflux），使进入菌体内抗生素迅速外流。,超广谱-内酰胺酶（ESBLs）,主要是肠杆菌科细菌产生：约1020%；对大多数头孢菌素、青霉素耐药；首选碳青霉烯类，不宜选用头孢菌素、青霉素类信号：细菌对头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定均耐药。,当前世界十大耐药问题,1.MRSA;MRSE;MRCNS.2.耐万古霉素的肠球菌(VRE)3.耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌.4.氨苄耐药的流感嗜血杆菌.5.青霉素耐药奈瑟氏菌.6.青霉素耐药肺炎球菌(PRP)：中国内地较低7h),但PAE很短。,抗菌药物的一种新分类,近年来，国外学者根据抗菌药物杀菌作用的特性，将抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性两大类,*血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对致病菌仍有一定的抑菌作用。*提高Cmax或AUC/MIC比值可获得较高的临床疗效和细菌清除率。属于该类药物的有氨基糖苷类、氟喹诺酮类及甲硝唑。这类抗菌药物的PK/PD参数主要应用AUC/MIC或Cmax/MIC。,时间依赖性抗菌药物的特点：在到达抗菌阀浓度后，继续增加药物浓度，其杀菌率及杀菌程度相对保持不变，而与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关；有一定的PAE或几乎无PAE；,sub-MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用。有的学者便将时间依赖性抗菌药物分为两个亚类，即几乎无PAE的时间依赖性抗菌药物和有一定PAE的时间依赖性药物，前者包括大多数的青霉素类、头孢菌素类、氨曲南及老一代大环内酯类，PK/PD参数主要应用TMIC。后者包括碳青霉烯类、万古霉素、林可霉素及新一代大环内酯类，PK/PD参数主要应用AUC/MIC。,PK/PD参数与抗菌效应的相关性,（一）、-内酰胺类（二）、氨基糖苷类（三）、氟喹诺酮类（四）、大环内酯类（五）、碳青霉烯类,（一）、-内酰胺类,对革兰阳性菌的PAE约有12h,而对革兰阴性菌无PAE，TMIC是预测体内-内酰胺类疗效的PK/PD主要参数。,有人观察，慢性支气管炎急性加重病人用药后有86.1%治愈，其中用-内酰胺类制剂治愈者，其TMIC均40%。青霉素及头孢曲松、头孢地嗪以外的头孢菌素类药物，其t1/2多数不到1h，常规剂量下24h给药3次时，其血药浓度大于MIC时间不到50%，因此宜采用持续静脉滴注或一天46次给药方案。增大TMIC对免疫抑制病人特别重要。,（三）、氟喹诺酮类,对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有浓度依赖性杀菌性和1.52.5h的PAE。Cmax/MIC和AUC/MIC是预测氟喹诺酮类疗效的参数，其中最主要的参数是AUC/MIC,AUC/MIC125是其要点。但并非说对所有细菌都要125，如对肺炎链球菌，AUC/MIC在2535就能有效地抗菌。Cmax/MIC10时，那么Cmax/MIC为、最有效的预测参数；但在Cmax/MIC较低时，AUC/MIC更重要。与氨基糖苷类相比，其副作用有明显浓度依赖性，除t1/2较长者外，目前不主张日剂量集中使用。,（二）、氨基糖苷类,氨基糖苷类是浓度依赖性杀菌药，有较长的PAE(体内约10h)。,Moore等观察革兰阴性杆菌肺炎患者用氨基糖苷类治疗，当Cmax/MIC值超过10时，可取得理想的临床效果。氨基糖苷类宜采用1日1次的给药方案。,浓度依赖性抗菌药物的特点：随着抗菌药物浓度的升高，杀菌率和杀菌程度增大，当Cmax大于致病菌MIC的810倍时，抑菌活性最强。有较长或有一定的PAE;,抗生素的选用原则,根据细菌培养+药敏：首要药代动力学患者体质经济状况,抗生素的选用原则细菌培养,细菌培养阳性率低（20%），耗时长，难以满足临床要求；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌难以在普通培养基上生长，阳性率低；杂菌的影响；最终：抗生素应用仍以经验用药为主。,抗菌药物应用中的几点建议,社区获得性感染：按照中华医学会规定的指导方案经验治疗院内获得性感染：根据细菌培养及药敏实验情况，选择敏感抗生素。长期应用第三代头孢菌素，要警惕产ESBL及AmpC酶细菌感染；长期应用碳青霉烯类，警惕嗜麦芽窄食单胞菌感染大肠杆菌感染，选择喹喏酮要警惕MRSA和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等长期应用广谱抗生素,警惕真菌