（有机化学专业论文）水相中氨基酸不对称催化直接aldol反应研究.pdf

摘要 反应介质的绿色化是绿色化学最基本的、最重要的内容之一，而水相反应又是 溶剂绿色化的最重要的组成部分。 本文详细研究了水相中氮基酸不对称催化直接a l d o l 反应，经筛选，组氨酸和 精氨酸作为小分子催化剂，第一次被用于催化直接a l d o l 反应。 由于眯唑基的协助作用，在胶束水溶液中和生理温度范围内，组氨酸高产率不 对称催化直接a l d o l 反应，相应的反应在有机溶剂中不能进行，其反应活性高于腑 氨酸催化，一些产物表现出了很强的旋光性质。与a l d o l a s e 酶催化一样，该反应是 按伯胺的胺碱催化反应机理进行的。阴离子表面活性剂及组氨酸可多次循环使用， 催化效果基本不变。 与组氨酸催化不同，精氨酸在纯水中f 不必添加表面活性剂) 就能在生理温度范 围内高产率催化酮与活化了的芳香醛的直接a l d o l 反应，其反应活性高于脯氨酸催 化，一些产物表现出了弱的旋光性质，这是第- - n 在纯水中氨基酸催化的不对称 a l d o l 反应。与组氨酸催化一样，该反应是按伯胺的胺碱催化反应机理进行的。催化 剂精氨酸可多次循环使用，催化效果基本不变。 总之，本文所有的研究都是在水( 不添加任何有机溶剂) 介质中进行的环境友好 的非金属催化反应，其结果对于进一步了解酶催化反应有重要意义。 关键词：绿色化学，水相，氨基酸，不对称，羟醛缩合，胶柬，非金属催化。 a b s t r a c t r e a c t i o nm e d i u mt h a ti se n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l yi so n eo ft h em o s tf u n d a m e n t a l c o n t e n t so fg r e e nc h e m i s t r y , a n dw a t e ri sa ni m p o r t a n tg r e e ns o l v e n t i nt h i sw o l k ，w e t h u sc o n d u c t e das e r i e so fa m i n o a c i d c a t a l y z e d d i r e c ta l d o l1 e a c t i o n s i nt h i s e n v i r o n m e n t a l l yb e n i g n s o l v e n t ， a m o n gt h e n a t u r a la m i n oa c i d ss c r e e n e d ，h i s t i d i n e a n d a r g i n i n e w e r e f i r s t l y e m p l o y e d a sas m a l lm o l e c u l e c a t a l y s tf o r t h ed i r e c ta l d o l t y p es y n t h e s i s w i t ht h ea s s i s t a n c eo ft h ei m i d a z o l eg r o u p ，h i s t i d i n ew a sf o u n dt oc a t a l y z et h e d k e c ta l d o lr e a c t i o no fk e t o n e sw i t ha c t i v a t e da r o m a t i ca l d e h y d e si n a n i o n i cm i c e l l e s a r o u n dt h ep h y s i o l o g i c a lt e m p e r a t u r e s t h eh i s t i d i n ec a t a l y s t w a sf o u n dt ob em o r e a c t i v et h a nt h ep r o l i n ec a t a l y s t ，a n ds o m eo ft h e s ea l d o lp r o d u c t sm a n i f e s tq u i t en o t a b l e o p t i c a lp o l a r i z a b i l i t y , t h i s h i s t i d i n e c a t a l y z e d r e a c t i o nw a sa s s u m e dt o o c c u ri na h y d r o p h o b i cd o m a i ni n v o l v i n gp r i m a r yi m i n ei n t e r m e d i a t em e c h a n i s m t h a ti st h es a m e a sh o wt h ea l d o l a s e ic a t a l y - z e s t h eh i s t i d i n ea n ds u r f a c t a n tc a nb er e c y c l e da b o v et e n t i m e sa n dt h ec a t a l y t i ce f f e c td i dn o tc h a n g e i nc o n t r a s tt oh i s t i d i n e ，a r g i n i n ew a sf o u n dt oc a t a l y z et h ea l d o lr e a c t i o no f k e t o n e s w i t ha c t i v a t e da r o m a t i ca l d e h y d e si np u r ew a t e r ( w i t h o u ta d d i n gs u r f a c t a n t ) a r o u n dt h e p h y s i o l o g i c a lt e m p e r a t u r e s t h ea r g i n i n ec a t a l y s t w a sf o u n dt ob em o r ea c t i v et h a nt h e p r o l i n ec a t a l y s t ，a n ds o m e o ft h e s ea l d o lp r o d u c t sg i v el o we ev a l u e so re v e nr a c e m a t e s t ot h eb e s to fo u rk n o w l e d g e ，t h i si st h ef i r s te x a m p l eo fa m i n oa c i dc a t a l y z e da l d o l r e a c t i o ni np u r e w a t e r t h ea r g i n i n ec a t a l y z e dr e a c t i o nm e c h a n i s m i ss i m i l a rt oh i s t i d i n e i n v o l v i n gt h ep r i m a r yi m i n ei n t e r m e d i a t ea st h ea l d o l a s e ii n m e c h a n i s m t h ea r g i n i n e c a nb e r e c y c l e da b o v e t e nt i m e sa n dt h ec a t a l y t i ce f f e c td i dn o tc h a n g e i nc o n c l u s i o n ，t h ea b o v er e a c t i o n sc a t a l y z e db yn o n m e t a lc a t a l y s t sc a nr e a d i l yb e c a r r i e do u ti nt h ee n v i r o n m e n tf r i e n d l ya q u e o u sm e d i a ，a n dt h ew o r k u pi sv e r ys i m p l e k e y w o r d s ：g r e e nc h e m i s t r y , w a t e r ，a m i n oa c i d ，a s y m m e t r i c ，a l d o l ，m i c e l l e ，n o n m e t a l c a t 山s i s 第一章南开太章硕士毕业论文 第一章研究背景与选题思路 1 1 绿色化学的产生和溶剂绿色化的研究进展 新的化学品的发明、生产、使用在给人类带来众多益处的同时，也给人类的生存 环境造成了不可忽视的污染和危害。如：上世纪六、七十年代有机氯农药大规模的使 用，造成了后来农药在环境中的长期残留；致冷剂氟里昂的使用，引起了臭氧层 的破坏和温室效应，它们是许多自然灾害的根源。 由于环境可持续发展的要求，今天的化学研究及化学工业面临着巨大挑战，于是， 在化学研究、开发和工业领域中绿色化学即应运而生。 1 1 1 绿色化学与溶剂绿色化概念 1 1 1 1 绿色化学的定义 pt a n a s t a s 在g r c c nc h e m i s t r y 中定义 m 】：绿色化学是在化学反应和相关过程 中( 包括化学设计、制备、生产及后处理) 尽量减少有毒、有害物质的使用，减少废物产 生，减少或消灭那些对人类健康、社区安全、生态环境有害的原料、催化剂、溶剂、 试剂、产物和副产物的- - 1 2 从源头上阻止污染的化学。 1 1 1 2 绿色化学的研究内容 绿色化学是围绕化学反应及其原料、溶剂和产品的绿色化而开展的化学研究，其内 容简要如下： a 原料的绿色化：指采用无毒、无害及可再生原料。 b 化学反应的绿色化：指开发“原子经济”反应，提高反应的选择性。 c 产品的绿色化：通过结构与性能的评价，筛选出无毒或低毒的产品。 d 反应介质的绿色化：指使用无毒无害可回收利用的反应介质。 近年来各国化学家都在这四方面不断努力，以达到环境友好化学为目的。 本论文着重于第四方面开展工作，即：反应介质的绿色化研究。重点研究以水为 介质的羟醛缩合反应。 第一章研究背蒂与选题思路 1 1 1 3 溶剂绿色化及研究内容 在传统的化学行为过程中普遍使用大量的有机溶剂。通常的溶剂包括：含卤原子 的溶剂，如：二氯甲烷、氯仿、全氯乙烯、四氯化碳，苯及其它芳香烃等，它们都被 疑为致癌剂。所有这些有机溶剂都是低沸点、易挥发的物质，在使用过程中大量挥发 到空气中，造成大气环境污染。如1 9 9 1 年，世界上2 5 种常见有机溶剂的用量为2 6 0 0 万吨，这些溶剂所排放到大气的废物达6 8 7 0 0 万磅，占当年t r i ( t o x i cr e l e a s ei n v e n t o r y ) 中化学总排放量的2 7 0 o t 3 1 。由此可见，反应介质绿色化研究是绿色化学的基本的重要 的组成部分。 作为溶剂绿色化研究目前主要涉及如下几方面： 1 无溶剂体系，包括：a 反应物本身为溶剂 4 ；b 原料在熔融状态下充分混合【5 】： c 固相支持的反应【6 1 ， 2 水为反应介质【7 】，包括：纯水为溶剂及水介入的反应。 3 超临界流体，主要有超临界c 0 2 流体 8 】，有机氟相流体吼 4 离子划1 0 1 。 5 混合体系，包括：水相有机相【7 】、氟相，有机相f l l 】、水相s c c 0 2 。 在这些绿色化溶剂中，无溶剂的使用受反应物的物性及反应条件制约，超临界流体 对反应设备要求高，离子液费用昂贵，而且最近被认为将是一大污染源，混合体系从 本质上离不开有机溶剂，因此我们认为以水为溶剂的绿色化学最重要，因为： a 水是生命的基础，大多数生物化学过程都是在水的存在下进行的； b 资源丰富，廉价； c 。无毒。 其次，与其它有机溶剂相比，水本身具有它独特的物理化学性质，对很多反应有 特殊的促进作用， 1 1 2 水作为反应介质的优点及困难 1 1 2 1 水为溶剂的特性与作用 在过去的十几年里，人们逐渐认识到与其它有机溶剂相比，水作为反应的介质显 示了许多优越性，不仅有环境友好方面的因素，更重要的是：水作为溶剂能够大大地 2 第一幸南开大学硕士毕业论文 促进某些反应的进行提高反应的选择性。与有机溶剂相比，水为反应介质的有机反 应主要表现出如下一些特性： a 疏水效应e “】 可离解的极性化合物能溶于水中，这类化合物为亲水性化合物。与亲水化合物相 反，烃类及其它的非极性化合物在水中的溶解度很小，当这类有机分子与水相混合时 在水分子的排斥作用下，非极性化合物的分子聚集起来，以减少与水分子的接触面。 这种现象就口u 做疏水效应。在生物体内，疏水效应起着非常关键的作用，它足决定蛋 白质、核酸折叠及生物膜自组装的方式。 在水中非极性分子间的聚集作用，在疏水腔内产生微环境效应微环境内反应物 浓度极大，疏水压很高，从而达到加速反应的效果。 b 氢键【1 3 】 以水为介质的反应，有些反应底物及中间过渡态能与水形成氢键，从而活化某些 键或对反应的区域选择性起控制作用。 1 1 2 2 水作为反应介质的缺陷 尽管水作为反应介质有如此多的优点，但纯水作为反应介质因存在下列缺陷而受 到限制： 1 许多试剂在水中分解，因此过去的有机反应一般避免用水作反应介质。 2 大多数有机化合物在水中的溶解性差，因此水不能成为有效的介质。 针对上述存在的问题，化学家围绕着以水为介质的绿色化学研究，主要做了以下 几方面工作： 1 寻找在水中稳定的试剂、催化剂。在这方面，近年来水中稳定路易斯酸三氟 甲基磺酸稀土盐催化剂的广泛应用就是一个典例； 2 一各传统的有机相中的反应转入水相，或在有机相的基础上添加水，发挥水的作用： 或以水为溶剂添加少量与水互溶的极性溶剂，如：乙醇、d m s o 、d m f 、t h f 和1 ，4 一二氧六环等，以达到增溶效果； 3 在水相反应中加入乳化剂( 或表面活性剂) 。一方面可以起到增溶作用；另方面 形成胶束或微乳，发挥它的琉水效应；此外，胶柬中的疏水作用对一些水敏感 的试剂可以起保护作用，这也是当前绿色化学中的一个研究热点。 第一章研究背景与选题思路 从绿色化学和保护环境的角度考虑，近些年来水作为反应介质的研究逐渐受到重 视。水相中不对称有机反应己成为当前绿色化学研究的重要领域。a i d 0 1 反应被公认 为是有机化学中最重要并且是最有效的碳碳键形成反应之一，一直是人们研究的热 点。考虑到这些因素，我们打算对水相中的不对称a l d o l t y p e 反应进行研究下面就这 领域里的研究进展作简单综述。 1 2 水相不对称a l d o l - t y p e 反应研究进展 两种含有a 氢的羰基化合物在酸催化作用下生成1 3 羟基羰基化合物的反应叫 a l d o l 反应 s c h e m e l 1e q 1 ) ，而在碱的催化作用下生成共轭烯酮的反应叫 c l a i s e n s c h m i d t 反应( e q 2 ) 。 r ，儿：飞大艮上r ，雌凡 r ，儿：飞儿lr ，麟艮 由于分子中有多个反应位点，有自身和交叉a l d o l 反应产物生成外，还有脱水产物 ( a l d o lc o n d e n s a t i o n ) 及其聚合副产物，该反应难以控制。七十年代m u k a i y a i 兀a ( 1 s j 对该反 应进行改进，将其中一分子羰基化合物预先制成更活泼的烯醇硅醚( 以下简称硅烯醚) ， 在l e w i s 酸催化剂作用下，它与另一分子羰基化合物进行定向交叉a l d o l 反应 ( s c h e m e l 2 ) 。 o s i m e 3 r 1 w 2 + o r 3 r 4 催化荆 r 00 h ，从人r 一 、r z l - r 3 s c h e m e1 1 对于水相中不对称a l d o l 反应的研究，k o b a y a s h i 的研究组在这个领域做出了突出 的贡献。他们首先用三氟甲磺酸铜和手性配体成功她在水相中实现不对称a l d o i 反应 ( s c h e m e1 3 1 。 第一章 南开大学硕士毕业论文 2 - n e p i c h o + 9 7 - n 6 s ”1 。8 0 2 0 8 1 e c 0 ”) s c h e m e1 3 ：c o p p e r - c a t a l y z e da s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o ni na q u e o u sm e d i a 后来又发现水相反应体系中不用添加有机溶剂来增加溶解度，加入表面活性剂也 能得到很好的反应效果( s c h e m e1 4 ) 。 ! ：竺! ! ! 些! ：竺翌 k u r i oa c i df 1 0 t 0 0 1 ) h 2 0 7 6 s y n n n t i f f i 7 4 1 2 6 6 9 c 。( s y n ) s c h e m e 1 4 ：c o p p e r - c a t a l y z e da s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n i nw a t e r 具有手性的冠醚也可以作为配体，和路易斯酸形成配合物，不对称催化水相中的 a l d o l 反应 1 8 ( s c h e m e1 5 1 。 - ” o s w 。 人+ 人，。 2 4 t o o ! p b ( o t 如( 2 0t 0 0 1 ) h 2 c , - 2 - p r o 川1 45 ) 9 9 s y n a n i j - 9 4 1 6 8 7 。c 0 们 s c h e m e1 5 ：l e a d - c a t a l y z e da s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o ni na q u e o u sm e d i a 尽管镧系金属的三氟甲磺酸盐是最先被用于催化水相中a l d o l 反应，但是它的不对 称催化效果却一直不好。2 0 0 1 年k o b a y a s h i 等应用双( 毗啶并) 1 8 - 冠- 6 作为手性配体， 和镧系金属形成配合物，得到了很好的反应结果【1 9 】，产物的非对映选择性和对映选择 性都, 很9 ： ( s c h e m e1 6 ) 。 第一章研究背最与选题思路 p r ( o t 岛( 2 0 t 0 0 1 ) 0 e t o h ( 1 一) 9 0 s y n a n l i - 9 0 1 0 7 9 。o 。e ( s 蛐) , s c h e m e1 6 ：l a n t h a n i d e - 缸f l a t e - c a t a l y z e da s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o ni na q u e o u sm e d i a 长久以来，化学家们一直在致力于催化不对称a l d o l 反应的研究和改进。但是，几 乎所有这些反应都必须要预先将反应物之一酮或酯制成更活泼的烯醇硅醚，烯醇 甲醚或者烯酮硅缩醛。从原子经济的角度来看，催化的不对称直接a l d o l 反应，即醛和 不经预先修饰的酮的反应，更符合绿色化学的要求。 在生物体中，a l d o l 反应是新陈代谢中一个重要的有机反应。生物体中，利用a l d o l a s e 酶在温和的反应条件下，催化醛和未经修饰的酮的直接a l d o l 反应。a l d o l a s e 酶分为两 类，第一类( a l d o l a s ei ) 是以肽为基础的，第二类( a l d o l a s ei i ) 是以锌配合物为基础的。 它们的特征吸引了化学家们去探索有效的、原子经济的人工合成的不对称直接a l d o l 反 应催化剂。 1 3 催化不对称直接a l d o l 反应的研究进展 19 9 7 年，s h i b a s a k i 首次成功地应用l a l i 3 t r i s ( b i n a p h t h o x i d e ) ( l l b ) 2 0 】，模拟a l d o l a s e i i 的性质，催化直接a l d o l 反应。从此以后，基于模拟两类a l d o l a s e 酶的性质，开发有 效的催化剂，催化各种直接a l d o l 反应的研究蓬勃的开展起来。下面对模拟第一类和第 二类酶的性质而开发出的催化剂，分别进行简单综述。 1 3 1 基于模拟a l d o l a s ei i 酶的反应 在a l d o l a s ei i 催化直接a l d o l 反应的过程中，二价的锌阳离子和一个碱性的官能团 作为酶的活性部位，进行共催化。碱性官能团从羰基化合物吸引质子，同时二价的锌 阳离子作为l e w i s 酸活化另一个含羰基的分子。从机理来看a l d o l a s ei i 酶同时具有 l e w i s 酸和b r o n s t e d 碱的性质，从而在温和的反应条件下有效地催化不对称a l d o l 反应。 姒：； 第一章南开大荦硕士毕业论文 由于杂双金属不对称催化剂同时具有l e w i s 酸和b r o n s t e d 碱的性质，1 9 9 7 年，s h i b a s a k 首次成功地应用l a l i 3 t r i s ( b i n a p h t h o x i d e ) ( l l b ) 催化直接a l d o l 反应( s c h e m e1 7 ，1 8 ) 。 r c h o + s c h e m e1 7 ：t h es t u c t a r eo f ( r ) 一l l b 2 0m o w 珏q - u b o ho 。，人八。： r l = 毋u ，p h c h 2 c e c h 3 bc y e l o h e x y l , i p r ，p h ( c 如) 2 r 2 = - p h , 1 - n a p h t h y l ，c h 3 e t s c h e m e1 8 ：( r ) 一l l bc a t a l y z e dd i r e c ta l d o lr e a c d o n 该反应在无水、2 0 的条件下，加入2 0 m o i 的催化剂，得到a l d o l 产物的高达9 4 的e e 值。后来这个反应被继续改进【2 ”，加入3 - 8 m o i 【( r ) l l b ，k o h 和h 2 0 】作为催 化剂，即可以催化一系列a l d o l 反应，得到很好的收率和e e 值( 3 0 9 3 1 。 2 0 0 1 年，s h i b a s a k i 将z n - z n 联b f n o l 作为催化剂竭，只需加入l m 0 1 ，即可得 到极好的产率( 9 5 ) 和对映体过量值( 9 9 ) ( s c h e m e1 9 ) 。 r c h o ( s ，s ) - z a z n q h l k c d - b i n o l s c h e m e1 9 ：d i r e c tc a t a l y t i ca s y n u n e t r i ca l d o lr e a c t i o nu s i n g ( s ，s ) - z n z n - l i n k e d - b i n o l c o m p l e x 而后s h i b a s a k i 在这个领域继续做了大量的工作，开发出一些很有效的催化剂，并 且将反应的底物范围进一步扩大【2 孔。其中最值得一提的是：2 0 0 3 年，s h i b a s a k i 将 e t 2 z w ( s ，s ) 一联b i n o l = 4 1 和3 a 分子筛的系统作为催化剂【2 4 l ，这是目前为止催化剂的 用量最少的直接催化a l d o l 反应( s c h e m e1 1 0 ) ，只需要0 1 m 0 1 的催化剂，就可以使反 八 第一章研究背景与选题思路 应很好地进行，产率和e e 值均高达9 7 。这个反应的催化剂用量可以和生物体中发生 a l d o l 反应时，a l d o l a a e 酶的用量相比。 嗥。：驭x 阳 ! ! ! ! ! ! ! ! ：旷“。、( ! ! ! ! ! ! ! ! ： 。“。、b 9 x 。o ：( s ，s ) - l i n k e d b i n o l( s ，s ) 。c a r b o n l i n k e d 。b i n o l x 。s ：( s s 如山f u r - l i n k e d - b i n o l n 。1 2 , 3 s c h e m e1 1 0 ：( s ，s ) - l i n k e d b i n o la n di t sd e r i v a t i v e s 不仅s h i b a s a k i 的研究组在这一领域做了突出的工作其他的研究组也做了大量的 工作 2 5 】。 例如，已知冠醚类化合物络合金属离子的能力很强，并且具有很强的分子识别性 质，很有可能作为不对称反应的催化剂，t r o s t 提出用手性的半冠醚化合物和锌的配合 物催化直接a l d o l 反应，得到很好的产率和e e 值( 高达9 9 ) 2 6 1 ( s c h e m e1 1 1 ，1 1 2 ) 。 o 。八。+ s c h e m e1 1 1 ：t h es t r u c t u r eo f l i g a n d s o 义。 st 0 0 1 i g a n d 1 0t 0 0 1 e t 2 z n 慧翟盟i s j i e ，v e 2 s k m o l e c u l a r4 a i n t h f 0 h0 j 么 s c h e m e1 1 2 ：d i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o nu s i n gb i m e t a l l i cz i n cc a t a l y s t s 1 3 2 基于模拟a l d o l a s ei 酶的反应 l i s t ，b 和b a r b a s i i i ，c f 等应用a l d o l a s ei 酶反应的烯胺机理做了大量的关于 a l d o l a s e 催化抗体商对映体选择性地催化反应的研究。在研究中，他们发现，其中的一 个a l d o l a s e 催化抗体( 3 8 c 2 ) ，可以有效地催化2 ，6 庚二酮的a l d o l 环脱水反应【2 7 1 。这 个分子内的不对称直接a l d o l 反应也可以由脯氨酸催化，反应经过烯胺机理。为了模拟 疆 。人y吼 夏 第一章 南开大学硕士毕业论文 a l d o l a s e 酶的亚胺反应机理，l i s t ，b 和b a r b a s i i i ，c f 用手性氨基酸- - n 氨酸作为“最 小的酶【2 8 】”催化不对称直接a l d o l 反应获得成功，从而使得脯氨酸等手性有g g , b 分子催 化剂催化有机反应成为当前的研究热点。下面就氨基酸及多肽直接催化有机反应的研 究进展作简单综述。 1 4 有机小分子催化剂氨基酸及多肽直接催化有机反 应研究进展 1 4 i 脯氨酸直接催化有机反应的研究 不对称催化剂通常分为金属配合物和有机小分子两类。有机小分子作为一种不对 称催化剂，相对于金属配合物，有很多的优点。例如： 氨基酸直接不对称催化，与含金属的手性催化剂相比，更加： a )容易获得，可以从自然界直接获取，不需要衍生化； b ) 价格便宜，且两种光学纯的对映体价格相差不大； c ) 分子量小； d ) 反应后，易于从反应体系分离回收而不消旋化，可以重复使用， e )没有金属杂质影响。 由于上述优点，近三年来，基于氨基酸和多肽等有机小分子催化剂直接催化不对 称合成研究已成为当前化学及生物化学研究的一个热点【2 9 】。 在所有的氨基酸中，由于脯氨酸结构的特殊性：具有环状的毗咯结构氨基与羧 基因环状刚性结构的固定构型作用，氨基和羧基可以作为双齿配体对嗣一受体进彳亍配 位而达到立体专一性反应，因而它作为有机小分子催化剂研究报道最多，具体如下： 1 4 1 1 催化分子内r o b i n s o n 环化反应 六十年代末由于合成甾类药物3 的需求，在商业上需要大量的具有光学活性的环 酮2 。七十年代h a j o s - p a n i s h 3 0 1 年b d e r - s a u e r w i e c h e r t 同时报道了脯氨酸高产率( 化 学产率及高e e 值) 催化单环三酮1 分子内环化( s c h e m e1 1 3 ) 合成双环二酮2 l 十年代， a g a m i l 3 2 1 发现脯氨酸催化2 , 5 一庚二酮( 4 ) 分子内不对称环化成环己烯酮( 5 ) ( s c h e m e 第一章研究背景与选题思路 1 1 4 ) 。 冀里。媸 o 23 n = l ( s ) 9 3 e e 1 0 0 ”e i dn = 1 ( s ) 9 5 e e 9 9 y i e l d n = 2 ( s ) 7 3 e e 5 2 y i d dn = 2 ( s ) 7 1 e e 8 3 y i e l d s c h e m e1 1 3p r o l i n cc a t a l y z e dt h er o b i n s o na n n u a d o n 0r0 j lj 、且 ( s ) - p r o l i n e ( 10t 0 0 1 ) d m f r t 5 d 45 r = p h ( 4 6 e e ) ；m e ( 4 2 e e ) ：r 卜c 5 h 1 1 ( 2 0 e e ) 1 - p r ( 8 e e ) ；t - b u ( 0 e e ) s c h e m e1 1 4p r o l i n ec a t a l y z e di n t r a m a l e c u l a rc y c l o r e a c t i o n 1 4 1 。2 脯氨酸及其类似物催化直接a l d o l 反应的研究 l i s t 。b 和b a r b a s l i i ，c f 等在2 0 0 0 年的j a c s 中首次报道了脯氨酸i 及其类似 物i i 、u i 、在d m s o 中催化丙酮与对硝基苯甲醮的不对称分子间a l d o l 反应( s c h e m e 1 ，1 5 ) ，之后他们对脯氨酸不对称催化a l d o l 反应做了详细的研究口“。实验发现： 1 ) 在d m s o a c e t o n e ( 4 ：l 体积比) 中反应，使用i 一为催化剂，对于芳香醛a l d o 产率为：5 4 9 4 ( ? o e e ) 。 2 ) n 位带有支链的脂肪醛有更高的化学产率和对映体选择性( y i e l d s ：8 5 9 7 ， 8 4 9 9 e e ) ，而位不带支链的脂肪醛相对产率t k 乇( y i e l d s2 2 3 5 ，3 6 7 3 e e ) - 3 ) 对不同的氨基酸筛选发现：五元环状吡咯和a 位的羧酸对催化反应起关键作用。 i i 、与脯氨酸类似，高产率得到不对称a l d o l 产物，其中化合物催化效 果最好；而其它氨基酸( 包括其它天然氨基酸。合成的结构上类似脯氨酸的四元 环、六元环状氨基酸) 和脯氮酸酯都无催化效果。 鼻；一章南开大学硕士毕业论文 火+ 0 2 心人+ 扩洲o 2 7 e q 1 e q 命n 命“洲、q w i c o 。n h h n h 止上、，、 l 上 p r o t l n c ：6 8 ( 7 6 c c ) 义 7 一c o o h n h s c h e m e1 1 5i ) r o l i n ea n da m i n oa c i dd e r i v a t i v e sc a t a l y z e di n t c r m o l e c u l a ra l d o lr e a c t i o n s 其他的研究组在这方面也做了大量的工作。2 0 0 1 年c o z z i ，f t ”1 等报道了在有机相 之间的不对称直接a l d o l 反应【3 6 l ( s c h e m ei 。1 6 ) 。这个反应可以在很多种有机溶刘中得到 h 儿o ”h 儿or 。兰岩里h v o o h k a r la n k e rj o r g e n s e n 等报道了第一个手性的胺催化的醛和活化的羰基化合物之间 的不对称a l d o l 反应p 羽，产物的e e 值为7 5 9 3 。( s c h e m e1 1 7 ) h 。+ r k 昔h 毕罐l h 弋+ r a c 嘴笔筹ih 弋飞。z e l y u l i nl i 等将脯氨酸催化的反应体系扩大到醛和保护的羟基丙酮之间的反应【拈 ，产 l - p r o k n e3 0m 0 1 d m s o oo hro hoo h 彬。+ 。+ 。 三il o t b d m s o t b d m so t b d m s s c h e m e1 1 8 o k h三呈 + 邮。八。 第一章研究背景与选题思路 还有很多研究开发出了其他有效的有机小分子催化剂。l i u 。z h ug o n g 等提出一系 列有机小分子催 i ) 6 斋l j ( s c h s m c1 ，1 9 ) ，在纯臼句丙酮相中催化芳香酶或脂肪醛和丙酮的直 接a l d o l 反应【3 9 】，产物的e e 值高达9 9 。 铲。咿。弋“a s c h e m e1 1 9 最近y a m a r n o t o 等将由脯氮酸衍生的四唑作为催化剂，催化不对称直接a l d o l 反应 4 0 ( s c h e m e1 2 0 ) 。这种催化剂地催化活性很高并且水的存在可以大大提高反应的对 映体选择性。 丈。， c h c 7 、o h c h c 7 m c c n s c h e m e1 2 0 ：d i r e c ta l d o lr e a c t i o no f c y c l i ck e t o n e sc a t a l y z e db yp r o l i n e d e r i v e dt e t r a z o l e 1 4 1 3 脯氨酸催化分子间直接a l d o l 反应的应用扩展 接着他们将该催花体系扩展到m a n n i c h 反应p ”，m i c h e a l 反应【4 2 3 及其类似反应4 3 ： ( s c h e m e1 2 1 ) 。此外，脯氨酸不对称催化d - a 反应【4 4 】、b a y l i s h i l l m a n 反应1 4 5 】、氧化、 还原和氢化等反应f 4 6 1 也有报道( s c h e m e1 , 2 2 ) 。 第一章 南开大学硕士毕业论文 m a n n l c hr e a c t i o n 。v h 2f h o s ，气：+ 峻。+ q p m p 、n 少。o ：斟 ( s ) - p r a l i n e 3 5 t 0 0 1 d m s o5 0 r j a c s ( 2 0 0 0 ) 9 3 3 6 j a c s ( 2 0 0 2 ) 8 2 7 0 旷忡j a c s ( 2 0 0 2 ) 1 8 4 2； 1 、c 0 ，e t 。o + 刚i 又。一。u o n h ；p m 。p 。j a c s ( 2 0 0 2 ) , 1 8 6 6 “、，+ h 久c 啡t 一一火f 副 m i c h e a lr e a c t i o n r r ( $ ) - p r o l i n e 1 5 t 0 0 1 t h er e a c t i o no fa l d e h y d e sw i t ha z o d i c a r b o x y l a t e s 一，气0 ：+ 艮n 0 l lh n ，r j a c s ( 2 0 0 2 ) , 5 6 5 6a n d6 2 5 4 。 、。 s c h e m e1 2 1p r o l i n ea n da m i n oa c i dd e r i v a t i v e sc a t a l y z e da l d o l - t y p er e a c t i o n s 2 r a v c h o o r 儿h + o ( s ) - p r a l i n e 婴! 竺! 型。 e t o h ，r t ( s ) - p r o l i r t e 竺竺! 翌o z h 2 ，p d c r c h o r 划 o ho r o - - - 1 = - n s c h e m e1 2 2 p r o l i n cc a t a l y z e do i h 盯r c a c t i o l e 1 3 凡 氓 b h r 电 。= 5 0 s c h e m e1 7 , 8k n e f i cr e s o l u t i o no f a l c o h o l sw i 山p c p d d e - b a s e dc a t a l y s t s 叭 。 洲酽。 第一章研究背景与选题思路 构象的多肽，从而使反应达到立体选择性 6 5 , 6 6 i 。后来的研究转移到选择合适的底物使 之能与催化剂形成氢键。如；五肽对底物6 的乙酰化反应显示很高的选择性( k 。l = 4 6 ， s c h e m e1 2 8 ) 【6 7 1 。八肽x 对醇7 酰化的选择性为：k e r 5 0 “1 。 另外，多肽对于催化其它反应类型，如：硫醇、叠氮对烯酮的区域选择共轭加成 6 9 , 7 0 1 ；醇的磷酯化反应等都有报道f 7 ”，由于篇幅有服，在此不详叙。 1 4 3 水相中催化不对称直接a l d o l 反应的研究 以上脯氨酸及其类似物催化的直接a l d o l 反应都是在无水条件下d m s o 、d m f 或 四氢呋哺等有机溶剂中进行的，而a l d o l a s e 酶或催化抗体催化的直接a l d o l 反应是在水 相中进行的，并且可以给出很好的对映体过量值。因此水相中的不对称直接a l d o l 反应 的研究更能够模拟a l d o l a s e 酶或催化抗体的作用，相比于有机相中的反应具有更重要的 意义。由于它的重要性，下面就将