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文档简介
第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析Benzeneethylamines,本章要求,掌握:苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质;主要苯乙胺类拟肾上腺素药物的鉴别、杂质检查和含量测定的原理与特点熟悉:杂质的结构、危害、检查方法与限度了解:影响药物稳定性因素、体内药分,拟肾上腺素药adrenergicdrug,凡能引起类似肾上腺素能神经兴奋的效果的药,也包括直接或间接激动肾上腺素受体的药物,称为拟肾上腺素药,又称拟交感胺。,*,Benzeneethylamines代表药物,(1)弱碱性:具有脂烃胺侧链,其氮为仲胺氮(2)酚羟基特性:具有邻苯二酚或苯酚结构,酚易氧化,多元酚更易氧化显色。(3)光学活性:本类药物大多具手性碳原子,具有旋光性。(4)紫外吸收特性:苯环(254nm)其他基团:芳伯氨基特性(盐酸克仑特罗),(二)化学性质(properities),第二节鉴别试验Identification,1.与FeCl3显色:(酚羟基)紫色,加碱紫红色,红色.2.与HCHO-H2SO4显色:(酚羟基)醌式结构3.氧化反应:(酚羟基)肾上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d血红色.,4.双缩脲反应:氨基醇结构盐酸麻黄碱10mgH2O1ml溶,加CuSO42d,20%NaOH1ml蓝紫色.加Et2O1ml,上层紫红,下层蓝.5.RiminiTest脂肪伯胺.重酒石酸间羟胺5mgH2O0.5ml溶,Na3Fe(NO)(CN)62d,CH3COCH32d,NaHCO30.2g,601min红紫色.6.吸收光谱:UV.IR,表7-3,第三节特殊杂质与检查,一酮体:肾上腺素加HCl(92000)2mg/ml,310nm测A,不得过0.05.(E=453),二光学纯度(OpticalPurity),重酒石酸去甲肾上腺素加水50mg/ml,比旋度-10.0-12.0enantioseparationee%,三、有关物质,除克伦特罗外,ChP2010对所有其他该类药物都检查有关物质盐酸去氧肾上腺素:TLC(高低浓度对比法)盐酸苯乙双胍:PC(下行法)其他:HPLC(主成份自身对照法),例盐酸去氧肾上腺素加甲醇20mg/ml(C1),取适量加甲醇0.1mg/ml(C2),各点样10l,C1如显杂质斑点,不得比C2主斑点更深.L=0.1/20100%=0.5%.,第四节含量测定ASSAY,一、非水溶液滴定法(nonaqueoustitration)非水滴定法:在非水溶液中进行的滴定分析法非水酸碱滴定法:在非水溶液中进行的酸碱滴定法,两种酸碱滴定法对比1.以水为溶剂的酸碱滴定法的特点:优点:易得,易纯化,价廉,安全缺点:当酸碱太弱,无法准确滴定有机酸、碱溶解度小,无法滴定强度接近的多元或混合酸碱无法分步或分别滴定2.非水酸碱滴定法的特点非水溶剂为滴定介质增大有机物溶解度改变物质酸碱性扩大酸碱滴定范围,非水溶剂的分类:,A.质子性溶剂:具有较强的授受质子能力的溶剂1)酸性溶剂:具有给出质子能力(醋酸)2)碱性溶剂:具有接受质子能力(乙二胺)3)两性溶剂:既易给出质子、又易接受质子的溶剂(甲醇)B.非质子性溶剂:溶剂分子中无转移性质子的溶剂1)偶极亲质子性溶剂:吡啶2)惰性溶剂:氯仿,溶剂的选择,滴定酸时选择碱性溶剂或偶极亲质子性溶剂滴定碱时选择酸性溶剂或惰性溶剂,(一)基本原理,当HA酸性较强时,反应不能定量完成,必须除去或降低HA的酸性,使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此,要根据不同情况采用相应测定条件。,游离碱与高氯酸直接反应有机弱碱盐类:置换滴定,(二)一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,(三)问题讨论1.适用范围主要用于KbCb10-8的弱碱的含量测定。一般:Kb为10-810-10时,宜选冰醋酸作为溶剂;Kb为10-1010-12时,宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液;Kb10-12时,应用醋酐作为溶剂。,2.酸根的影响:无机酸类,在醋酸介质中的酸性以下列顺序排序:高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸消除HX干扰的方法:加3-5mlHg(Ac)2,量不足终点不明显,结果偏低。ChP2010有部分测定不加!2BHX+Hg(Ac)22BHAc+HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,3.滴定剂的稳定性非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸,具有挥发性,膨胀系数较大,温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致,温差未超过10时,应将高氯酸滴定液的浓度加以校正:N1=N0/1+0.0011(t1-t0)4.终点指示方法:指示剂法(结晶紫);电位法:玻璃甘汞电极系统5.其他干扰,I22Na2S2O32NaINa2S4O6,剩余Br22KI2KBrI2,(二)溴量法,盐酸去氧肾上腺素0.1g,加H2O20ml溶解,精加溴液(0.05mol.L-1)50ml,加HCl5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀粉指示.1ml溴液相当于3.395mgC9H12NO2.HCl(0.05202.51/3)硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO40.4g,精称,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d结晶紫,用HClO4(0.1mol.L-1)滴定至蓝绿色,空白校正.T:0.1576.7=57.67mg/ml,三、亚硝酸钠法,盐酸克伦特罗(芳伯氨基),酸性溶液中与亚硝酸钠发生重氮化反应,生成重氮盐,永停法指示终点。,四、UV和比色法,1、UV盐酸甲氧明注射液(吸收系数法)2、比色法盐酸克仑特罗栓(重氮化反应),盐酸异丙肾上腺素气雾剂(和亚铁离子配位显色)例:盐酸克仑特罗栓20粒,精称,取适量,氯仿溶解后盐酸提取定溶到50mlA液.取对照品加盐酸7.2g/mlB液.精取A,B液各15ml,显色后分别定溶到25ml,500nm测定A.Cx=AxCs/As,标示量%=CxDW100/W标示量,重酒石酸去甲肾上腺素注射液:外标法以峰面积计算.血浆中儿茶酚胺类HPLC-ECD测定:内标二羟苯胺.血2ml,制血浆,加内标,0.3mol/LHAc洗脱,离心,过滤,干燥,0.3ml流动相溶解,进样.取对照品加2ml代血浆,同上处理,测定以H对/H内对C作标准曲
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