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抗生素临床应用及危重病人抗感染治疗,山东大学齐鲁医院ICU吴大玮,主要内容,ICU院内获得性感染常见病原菌及其耐药性临床常用各类抗菌药物的特点抗菌药物临床应用的PK/PD基础知识重症感染抗菌药物应用策略初始治疗的药物选择；尽早给药的意义；PK/PD知识的应用,耐药G+致病菌所致感染比例日益增加,2019,摘自CDC.Availableat:/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；,2019-2019年，ICU中发生MRSA感染患者占ICU患者比例,“BadBugs,NoDrugs:NoESKAPE!”,Enterococcusfaecium,肠球菌Staphylococcusaureus，金黄色葡萄球菌Klebsiellapneumoniae，肺炎克雷伯菌Acinetobacterbaumanii，鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa，绿脓杆菌Enterobacterspecies）,肠杆菌属这些细菌目前造成医院感染大多数。并且能有效地“逃脱”抗菌药物的作用。,Rice.JInfectDis2019;197:107981,MDR-AB感染对患者的影响,增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机，可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,CritCareMed2019;38:S345S351,最常出现的前5位G-杆菌排名表,97年98990001绿脓杆菌大肠杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌大肠杆菌绿脓杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌不动杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌阴沟杆菌不动杆菌克雷伯杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌阴沟杆菌肠杆菌属,山东省ICU临床分离细菌构成(2009.92019.9),临床分离7418株细菌其中：G-菌5739株，占78%G+菌984株，占13%真菌695株，占9%,G+菌共检出1393株，前四位的是：金黄色葡萄球菌968株（70%）、屎肠球菌134株（13%）、表皮葡萄球菌85株（8%）、溶血葡萄球菌54株（5%）。,山东省ICU细菌耐药监测-G+菌(2009.9-2019.9),G-菌中前五位的是铜绿假单胞菌（32%）、鲍曼不动杆菌（29%）、肺炎克雷伯菌（16%）、大肠埃希菌（8%）、嗜麦芽窄食单胞菌（5%）-非发酵菌占65%,山东省ICU细菌耐药监测G-菌(2009.92019.9),院内感染常见非发酵菌,铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食假单胞菌,2319株铜绿假单胞菌耐药率,耐药率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,1727株鲍曼氏不动杆菌耐药率,耐药率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,近年来，多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）已成为ICU感染的重要原因。MDR-AB感染相关的粗死亡率高达26至68。死亡率风险升高二至六倍，住院时间增加5-13天（16-18），机械通气时间增加5天,Sunenshine.EmergInfectDis2019;；13:971031ChimH,.Burns33(8),2019；1008-10142019,MDR:针对主要革兰阴性菌(非发酵菌),对以下2类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类泛耐药(Pandrug-resistance)：对以上抗生素均耐药，不包括多黏菌素B、多黏菌素E、替加环素,各类抗生素特点,-内酰胺酶抑制剂,本身几乎无抗菌活性与细菌所产生的-内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。产品有：克拉维酸舒巴坦他唑巴坦：作用最好,与-内酰胺酶抑制剂合剂,阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀）替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1特美汀）氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林）头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,头孢菌素类,第一代头孢菌素基本特点,对G+菌包括青霉素敏感及耐药的金葡菌，抗菌作用强于二、三代头孢菌素。对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代头孢菌素。对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定。对绿脓杆菌和厌氧菌无效。肾毒性。,第三代头孢菌素基本特点,对G-杆菌产生的质粒介导的标准酶和染色体介导的广谱-内酰胺酶等均高度稳定，其稳定性依次为：头孢他啶头孢曲松头孢噻肟其它三代头孢头孢哌酮。强大的抗G-杆菌作用。抗菌谱广，对绿脓杆菌有不同程度抗菌作用。体内分布广，组织通透性好。对G+球菌抗菌作用不如一、二代头孢菌素。肾毒性低.,第四代头孢菌素基本特点,对G-杆菌外膜穿透力增强，对G-杆菌作用与第三代头孢菌素相似或稍强。对1类内酰胺酶亲和力低，对产1类酶的阴性杆菌作用增强。抗绿脓杆菌作用与头孢他啶相似。对G+球菌作用优于第三代头孢菌素。对MRSA抗菌活性优于其它头孢菌素。肾毒性及胃肠道功能障碍发生率降低。,头孢菌素基本特点,抗金葡菌作用：一代二代三代头孢菌素。抗G杆菌作用：三代二代一代头孢菌素。抗绿脓杆菌作用：一代、二代均无，头孢他啶头孢匹罗、头孢磺啶头孢哌酮头孢匹胺其它三代头孢.,齐鲁医院,喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类抗菌药特点,抑制DNA螺旋酶(DNAgyrase)，阻断细菌DNA复制，快速杀菌。抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性强。新喹诺酮增加了对革兰阳性菌的抗菌活性。部分品种对支原体、衣原体有效。体内分布广，在组织体液中浓度高。多是口服制剂，使用方便，生物利用度高。半衰期较长。国内应用过于广泛，近年耐药性增加。,第一三阶段喹诺酮类抗菌药,第一阶段,第二阶段,第三阶段,第四阶段新喹诺酮类抗菌药,新喹诺酮类抗菌作用特点：,抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似抗革兰阳性球菌作用明显增强对呼吸道致病菌有很强抗菌作用增强抗厌氧菌作用组织渗透性好，细胞内抗菌浓度增高对支原体,衣原体,军团菌有效,碳青酶烯类抗生素,齐鲁医院,碳青霉烯类抗生素分类,ShahPMandIsaacsRD.JAntimicrobChemother2019;52:538-42,广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药菌及产-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快稳定：对绝大多数-内酰胺酶高度稳定,碳青霉烯类抗生素的共同特点,碳青霉烯类,1、亚胺培南（Imipenem)，又名泰能，要和cilastatin以1：1组成，减少对肾的毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用。2、美罗培南（Meropenem)，又名美平，作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不需加西司他丁，对G()抗菌活性更强，中枢和肾脏不良反应更少。3,帕尼培南(Panipenem),又名克倍宁,作用基本同泰能,和倍他米隆组成,减少对肾的毒性.4，厄他培南(Ertapenem)，又名怡万之，对非发酵菌(例如铜绿假单胞菌和不动杆菌属)无效;主要针对社区获得性感染。,碳青霉烯抗生素的临床应用,适用于应用三代头孢菌素治疗无效的重度革兰氏阴性菌感染适用于各种产酶（包括大多数产超广谱酶）的细菌引起的感染在中度以上感染的“降阶梯治疗”中，作为经验性治疗的一线选择较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物,当前碳青霉烯类存在的问题,对铜绿假单胞菌的耐药性增高对MRSA无抗菌活性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药半衰期短,抗菌素临床药理学,抗生素药代动力学(pharmacokinetics,PK),抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,抗生素药效学(Pharmacodynamics,PD),体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.抗生素后效应体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度,药代动力学与药效学关系图,抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUICAUC0-24/MIC90Cmax/MIC90,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数AUC/MIC,妥布霉素环丙沙星羧噻吩青霉素,菌落形成计数/ml的对数值,小时,TobromycinCiprofloxacinTicarciltin,98765432,-,对照组1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC,0246024602468,ATCC-27853绿脓杆菌接触浓度从1/4MIC至64倍MIC的妥布霉素、环丙沙星、羧噻吩青霉素的时间-杀菌曲线,时间依赖性：,抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加-内酰胺抗生素,时间依赖性抗生素,对G+杆菌：随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，菌落数持续降低，但当药物浓度MIC时间占24小时约60%时，再延长药物浓度MIC的时间，并不相应增加杀菌率。对大肠杆菌和其他G杆菌：要求血药浓度在给药间期持续MIC。,高于MIC时间(占用药间歇的%),头孢菌素,青霉素,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,Craig.DiagnMicrobiolInfectDis2019;25:213217,肺炎链球菌感染动物的模型,Mortalityafter4daysoftherapy(%),药效学及药代动力学重要参数TMIC40%与动物死亡率-时间依赖型的抗生素,药效学及药代动力学重要参数TMIC40%与细菌清除率-时间依赖型的抗生素,TMIC时间（%),Craig15:255259,肺炎链球菌感染动物的模型,BacteriologicCure(%),4克q12h=8克/天,“假说”，药代动力学与给药方法：静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均MIC,024681012141618202224,40020010050251.60,|,|,1克q8h=3克/天,“假说”，药代动力学与给药方法：静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均MIC,024681012141618202224,40020010050251.60,|,|,0.5克q6h=2克/天,“假说”，药代动力学与给药方法：静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均MIC,024681012141618202224（小时）,40020010050251.60,|,|,256克qd=256克/天,“假说”，药代动力学与给药方法静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均MIC,024681012141618202224,2560064001600400100256.251.6,|,|,假设:MIC=2mg/L,静注qd,欲保持24h时血药浓度MIC所需要的药量,以头胞曲松(1gIV，峰浓度200mg/L，t1/2=8小时，蛋白结合率=90%）为例,所需剂量峰浓度1t1/22t1/23t1/2(g)(mg/L)(mg/L)(mg/L)(mg/L)12001005025（非结合药物浓度：250.1=2.25mg/L）,抗生素药代动力学与临床给药关系,假设:MIC=2mg/L,静注qd,欲保持24h时浓度仍MIC所需药量,以头孢噻肟(1gIV，峰浓度120mg/Lt1/2=1小时，蛋白结合率=50%)为例,药量峰浓度mg/L1t1/22t1/23t1/2559.2kg67108864335544321677721683886084t1/25t1/26t1/27t1/28t1/29t1/241973042097152104857652428826214413107210t1/211t1/212t1/213t1/214t1/215t1/216t1/265536327691638481924096048102417t1/218t1/219t1/220t1/221t1/222t1/223t1/224t1/251225612864321684(非结合药物：4x50%=2mg/L),抗生素药代动力学与临床给药的关系,超过用药间歇40%为敏感限,抗菌素血清浓度,用药间歇(hours),PD敏感限(mg/L),Acar.JChemother2019;11:4450,MIC,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125对G+球菌分为30,SchentagJJ.JChemother2019Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother2019Jan;43(1):79-86,CraigWA.ClinicalInfectiousDisease.2019;26:1-12,环丙沙星24hAUC/MIC与微生物学和临床疗效的关系(64patients),环丙沙星不同AUC/MIC对临床疗效的影响,分次给药试验,生存率（）,DrusanoGL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993;37;483-90,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,氨基糖苷类抗菌药物对236例革兰阴性杆菌感染的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系，结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高。,MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除1可能有助于耐药细菌的产生2,1.CraigWAetal,PediatrInfectJ.2019;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:S12-19;discussionS26-272019,环丙沙星AUC/MIC与细菌耐药性的产生,PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,(一)氨基糖苷类日剂量单次给药,提高抗菌活性降低耐药性发生降低肾毒性：肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性。降低耳毒性：短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。日剂量单次给药与多次给药相比，可减少进入内耳的药物而降低耳毒性。,MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98,MarcE.DeBroe.etal.JAntimicrobialchemotherapy.1991.27(suppl.):41-47,Garnacho-MonteroJ,Garcia-GarmendiaJL,Barrero-AlmodovarA,Jimenez-JimenezFJ,Perez-ParedesC,Ortiz-LeybaC.Impactofadequateantibiotictherapyontheoutcomeofpatientsadmittedtotheintensivecareunitwithsepsis.CritCareMed2019;31:2742-2751.KollefMH,ShermanG,WardS,FraserVJ.Inadequateantimicrobialtreatmentofinfections:ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients.Chest2019;115:462-474.RelloJ,GallegoM,MariscalD,SonoraR,VallesJ.Thevalueofroutinemicrobialinvestigationinventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed2019;156:196-200.IreguiM,WardS,ShermanG,FraserVJ,KollefMH.Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriateantibiotictreatmentforventilator-associatedpneumonia.Chest2019;122:262-268.LunaCM,VujacichP,NiedermanMS,VayC,GherardiC,MateraJ,JollyEC.ImpactofBALdataonthetherapyandoutcomeofventilator-associatedpneumonia.Chest2019;111:676-685.LeiboviciL,DruckerM,KonigsbergerHetal.Septicshockinbacteremicpatients:riskfactors,featuresandprognosis.ScandJInfectDis2019;29:71-75.VallesJ,RelloJ,OchagaviaA,GarnachoJ,AlcalaMA.Community-acquiredbloodstreaminfectionincriticallyilladultpatients:impactofshockandinappropriateantibiotictherapyonsurvival.Chest2019;123:1615-1624.IbrahimEH,ShermanG,WardS,FraserVJ,KollefMH.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118:146-155.Alvarez-LermaF.Modificationofempiricantibiotictreatmentinpatientswithpneumoniaacquiredintheintensivecareunit.ICU-AcquiredPneumoniaStudyGroup.IntensiveCareMed2019;22:387-394.MacArthurRD,MillerM,AlbertsonTetal.Adequacyofearlyempiricantibiotictreatmentandsurvivalinseveresepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrial.ClinInfectDis2019;38:284-288.HarbarthS,GarbinoJ,PuginJetal.Inappropriateinitialantimicrobialtherapyanditseffectonsurvivalinaclinicaltrialofimmunomodulatingtherapyforseveresepsis.AmJMed2019;115:529-535.MacArthurRD,MillerM,AlbertsonTetal.Adequacyofearlyempiricantibiotictreatmentandsurvivalinseveresepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrial.ClinInfectDis2019;38:284-288.,初始治疗正确,对于严重感染患者：正确的抗菌素治疗策略的内容包括：选择有效药物、足够剂量、及时应用、按照PK/PD理论给药。,脓毒症休克死亡危险度随有效抗生素的初始治疗延迟而增加，相比出现低血压1小时给药，在