有效期及复验期解释的有关规定.doc

一、新版GMP中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定在新版GMP中，与物料和成品“有效期和复验期”有关的条款多达7条。在化学原料药和制剂生产企业仓储区物料的状态标识中，必须标注“有效期或复验期”见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第112条（4）；物料要按照“有效期或复验期”贮存，贮存期内发现对质量有不良影响的特殊情况出现时应当及时复验见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第114条；只有经质量部批准放行并在“有效期或复验期”内的原辅料方可用于生产见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第113条。另外，经批准回收，在回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期见第六章 物料与产品 第七节 其他 第113条。在新版GMP“第八章文件管理”中明确规定物料质量标准的内容要包括 “有效期或复验期”第165条（五）；成品（包括化学原料药和制剂）质量标准的内容要包括“有效期” 第167条（七）。在国际上，制药行业一般是将原料药和成品药的GMP要求分开制定的，原料药执行Q7；而我国GMP中包括了原料药和成品药（大家一定要注意其中的差别）。 二、国内、外对化学原料药使用期限相关规定上的差别在我国，对化学原料药和制剂的使用期限（或称之为保证质量的期限），均只有有效期一种提法。而在国际上，化学原料药的使用期限有：有效期（失效期）和复验期三种定义。在ICH Q7中，对于原料药引用了失效期、有效期和复验期三个概念。ICH对其明确做出了定义：“失效期：原料药包装容器/标签上注明的日期，表示原料药在规定条件下贮存时预计可保存的时间，超过这一期限原料药不应当被使用”。“有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用”。“复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。 通过对以上比较分析可以看出，失效期和有效期二者概念的内涵是相同的。通常有效期（或失效期）和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期（依据见Q7a 11.61）。国际上，在原料药中，到底是使用有效期（或失效期）还是复验期？关键在于原料药是否稳定：对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部分抗生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期（或失效期）依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)。对于规定了有效期（或失效期）的原料药，超过有效期（或失效期）后就不得再使用；对于规定了复验期的，只要复验合格，就一直可以使用下去（依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。通过Q7与我国新版GMP见第十四章附则第312条（十一）对“复验期”定义的比较，我们可以发现，国内外对“复验期”作出的定义的内涵并不完全相同。三、关于复验期我国新版GMP给出的复验期定义是：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”见第十四章 附则第312条（十一）。我国新版GMP中，所说的“复验期”是指化学原料药和制剂生产中所用到的“原辅料、包装材料”。而大家在ICH或FDA相关文件中看到的“复验期”适用于化学原料药。对于有明确有效期（经国家主管部门备案批准，生产厂家明确标识在其说明书或包装标签上的有效期）的物料和成品药就不存在复验期。在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部份化学品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的，制药企业就必须自己制定物料的贮存期限，即复验期。 可见，新版GMP中的复验期主要针对的是“生产方未规定，使用方（药企）自定贮存期限的物料”，其目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量。因此，它属于企业的质量监控措施，根据各品种不同，由企业自行确定期限。四、物料、成品药和回收产品有效期或复验期的确定 有效期首先是和质量标准相关联的，同时，还与其使用用途相关联。对于这两个与有效期相关联的指标，完全可以从关键质量属性（CQA）的角度来讨论（此处不再展开谈了）。有效期是根据稳定性实验或历史数据而确定的，正常情况下，到有效期之后，产品会不符合质量标准。而企业对原辅料、包装材料复验期的首次确定，多基于经验判断，有必要进行相应的稳定性研究，或积累检验数据，以实现持续改进。（一）对于物料、成品药（包括化学原料药和制剂）有效期的确定明确标识在其说明书或标签上的物料、化学原料药和制剂的有效期，均应该是根据稳定性实验或历史数据而确定下来的。回收产品经过处理后，其关键质量属性（CQA）有了全面改进和提高，能够确保符合质量标准，保证它能够被安全的使用。此时我们认为可以对回收产品应该重新计算生产日期和有效期。有效期的确定方法严格按照“第六章物料与产品 第七节 其他 第113条”执行（即处理后的产品按处理中最早批次产品的生产日期确定有效期）。有明确有效期的物料和成品药（包括回收产品），在达到有效期后即作报废处理，即使复验合格也不得再使用。（二）对于没有明确有效期物料复验期的确定。在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的。这就需要药企自已对其作出规定，由企业根据具体情况及所掌握的科学知识和经验上的判断，制定出复验期。复验期一般不超过3年（这只是习惯做法）。目前对于复验期是从物料到货日期还是从入库日期开始计算？本人没有见到法规或指南上的要求和建议，但从物料的进厂首次检验日期（即出具检验报告的日期）开始计算，应该是最科学的。因为检验数据所显示的产品质量是检验时刻的产品质量。贮存期满后应复验，复验合格可继续使用。虽然在新版GMP中没有明确要求对中间体/中间产品（包括中药提取物）制定贮存期限，但中间体/中间产品（包括中药提取物）也是物料的组成部分，对其储存期限也应该有明确规定。至少我们要明确该中间体/中间产品（包括中药提取物）在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方式来确定储存的时间；或尽量的积累历史数据，以此证明、确定中间体/中间产品（包括中药提取物）的贮存期限；也可以通过使用前再测试的方式来确保其能够用于生产。总之。对于明确